专利名称：噻托溴铵无水物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化工领域，更具体地说，涉及一种噻托溴铵无水物及其制备方法。
背景技术：
噻托溴铵(Tiotropium Bromide)于2001年11月在荷兰获准上市，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，其基本专利是EP418716，它是由德国BoehringerIngelheim公司于1990年9月12日提出的，其发明名称为“Thienylcarboxylicacid ester of aminoalcohols，their quaternary products，their preparationand use of the compounds”，该专利要求保护的是噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途等。
噻托溴铵无水物制备方法发明专利(专利号ZL2006100548666)公开了一种以氢溴酸东莨菪碱为起始原料制备经水解反应制备东莨菪醇(中间体I)；溴代噻吩与镁发生格氏反应生成格氏试剂再与草酸二甲酯经加成反应制备双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中间体II)；中间体I与中间体I I经酯交换缩合反应制备双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(中间体III)；中间体III经甲基化溴化反应制备噻托溴铵粗品(中间体IV)；中间体IV再经结晶和重结晶过程制备噻托溴铵无水物的工艺路线和制备方法。该发明专利公开的以氢溴酸东莨菪碱为起始原料制备经水解反应制备东莨菪醇(中间体I)的反应是一个由酯基到羟基水解过程，如果反应条件控制不好，易使莨菪碱水解生成异东莨菪副产物；该发明专利公开的溴代噻吩在乙醚中制成的格氏试剂与草酸二甲酯在乙醚中经加成反应，该反应如果使酮酯在格氏反应条件下一旦分离出来便能立即与另一分子格氏试剂加成，则生成的醇酯质量高，反应温度、溶剂等反应条件是影响反应质量的关键因素，如果反应条件控制不好，将影响中间体II的质量和收率；中间体I和中间体II的质量直接影响终产物噻托溴铵无水物的质量。
发明内容
发明人通过对噻托溴铵无水物合成工艺的优化研究，令人惊奇地发现了一种反应产物质量好、收率高、反应过程可控的噻托溴铵无水物制备方法，成功的克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种反应产物质量好、收率高、反应过程可控的噻托溴铵无水物制备方法。
具体地说，本发明提供了在控制无水无氧条件下，用特制的釜底阀和多功能反应釜为反应器，用特制的过滤器为精制设备，以氢溴酸东莨菪碱为起始原料在无水无氧条件下、无水乙醇介质中通氨气使反应液碱化，用硼氢化钠、氯化氢进行酯还原、氢化反应制备东莨菪醇(中间体I)；溴代噻吩在无水无氧条件下以四氢呋喃为介质用碘催化制备的格氏试剂与草酸二甲酯在四氢呋喃中低温条件下经加成反应，用无水乙醇重结晶制备双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中间体II)；用中间体I与中间体I I在钠作用下发生酯交换缩合反应，用酸提取碱中和、二氯甲烷萃取、活性炭脱色制备双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(中间体III)；用中间体III经甲基化溴化反应，采用真空梯度升温干燥方式制备噻托溴铵粗品(中间体IV)；中间体IV用水溶液活性炭脱色重结晶，乙腈甲醇异丙醚溶液活性炭脱色重结晶，梯度升温真空干燥的方法精制成终产物噻托溴铵无水物。
本发明制备的噻托溴铵无水物的英文名称为Tiotropium Bromide，化学名称为6β，7β-环氧-3α-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-8，8-二甲基-1αH，5αH-托烷基溴化物，结构式为
分子式为C19H22BrNO4S2，分子量为472.42。
用于本发明特制的釜底阀包括阀体1、阀与釜底的连接口2、阀腔3、柱塞4、螺纹轴5、定位槽6、中心定位板7、定位螺母8、手轮9、背紧螺母10和11、出料口12、密封圈13和快接卡箍14，柱塞4安装在阀腔3中并与螺纹轴5接连，定位槽6开在螺纹轴5上，螺纹轴5通过中心定位板10、定位螺母8、背紧螺母10和11固定在阀腔3中，手轮9按装在阀体1的底部、通过定位螺母8和背紧螺母10与阀体1底部及螺纹轴5连接，出料口12开在阀体的一侧、其出口位于中心定位板7与阀与釜底的连接口之间、与阀腔3相连并相通，柱塞4用密封圈13与阀腔3密合，用快接卡箍14使阀腔3便于拆装和清洗，也可以用气动、电动或液动等方式代替手轮9移动柱塞4。
用于本发明特制的多功能反应釜包括反应釜1、支架2和电热磁力搅拌器3，反应釜1为圆柱状桶形、上下部各设有半球面形的顶盖7和底盖21，顶盖7和底盖21分别通过2个安装在釜体两侧的吊环螺栓9与釜体连接，在顶盖7与釜体之间安装圆盘状环槽滤板8，环槽滤板8的直径小于或等于顶盖7的最大直径，环槽滤板8与顶盖7和釜体之间安装密封圈10，反应釜1的釜体设有保温夹层11，保温夹层11与顶盖保温夹层24和底盖保温夹层25相通，冷却液进13安装在釜体下部靠近底盖21的釜体的一侧、与保温夹层11相通相连，冷却液出口12安装在釜体上部靠近顶盖7的釜体的另一侧、与保温夹层相通相连，加料口14和蒸馏器接口15安装在釜体上部靠近环槽滤板8处、与釜体相通，测温17、充气口18、取样口19与釜体相通安装在釜体下部靠近底盖21处，在釜体下部充气口18之上安装视窗16，磁力搅拌子20放在釜体内，支架2包括转轴22、底板26和万向脚轮23，转轴22安装在支架2的顶部，反应釜1通过转轴22安装在支架2上、并可以通过转轴22进行任意角度旋转，电热磁力搅拌器3安装在支架2的底板26上，万向脚轮23安装在支架2的底板26之下，支架2可以通过万向脚轮23进行任意方向移动。
用于本发明特制的过滤器包括滤器顶盖1、环槽滤板2和3、滤桶4及滤器底盖5，进料管6、惰性气体进气管7、惰性气体出气管8、冷却液出口9、冷却液回流管10、测温表11分别安装在滤器顶盖1上，滤器顶盖1设保温层12和夹层13，滤桶4呈圆柱形桶状、位于滤器顶盖1的下部、设有保温层27、夹层28、外层金属板15、中层金属板16和内层金属板17，滤器底盖5位于滤桶4的下部、设有出料管18和冷却液进口19、保温层20和夹层21，滤器顶盖1呈半球面状、通过螺栓22和23安装在滤桶4的上部，环槽滤板2呈圆盘状安装在滤器顶盖1和滤桶4的上部之间，滤桶4的下部通过螺栓24和25与呈倒半球面状的滤器底盖5连接，进料管6贯穿滤器顶盖1密封安装在滤器顶盖1中央，在贯穿滤器顶盖1内球面的进料管6的端口安装料液喷头14，在滤器顶盖1外球面的进料管6上安装惰性气体出气管8，料液喷头14与环槽滤板2和滤器顶盖1的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管6为中心冷却液出口9和测温表11安装在滤器顶盖1的一侧、惰性气体进气管7安装在滤器顶盖1的另一侧，惰性气体进气管7贯穿滤器顶盖1、其贯穿滤器顶盖1部分的端口与环槽滤板2和滤器顶盖1内球面之间保持一定距离，冷却液回流管10位于冷却液出口9的另一侧、安装在滤器顶盖1及滤桶4的上部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，滤器底盖5通过螺栓24和25安装在滤桶4的下部，环槽滤板3呈圆盘状安装在滤器底盖5和滤桶4的下部之间，出料管18贯穿滤器底盖5密封安装在滤器底盖5中央，贯穿滤器底盖5的出料管18的端口与滤器底盖5的内球面平齐，冷却液进19位于冷却液回流管10的同一侧、安装在滤器底盖5上、与滤器底盖保温层20相连相通，冷却液回流管26位于冷却液进19的另一侧、安装在滤器底盖5及滤桶4的下部之间、与滤器顶盖保温层12、滤桶保温层27、滤器底盖保温层20相通，冷却液回流管10和26分别用快装接头29、30和31、32装卸；滤器顶盖1和底盖5的半球面内外直径及盖沿33、34的宽度与滤桶4的内外直径及桶沿35的宽度相同或略大，进料管6和出料管18在同一垂直中轴线上，进料管6的内径大于或等出料管18的内径，冷却液进19的内径大于或等于冷却液出口9的内径，惰性气体进气管7的内径大于或等于惰性气体出气管8的内径，环槽滤板2和3的直径相同且均略大于滤器顶盖1及底盖5的最大内径和滤桶4的内径，冷却液回流管10和26的内径相同。
本发明有益的效果 1、本发明提供了一种反应产物质量好、收率高、反应过程可控的噻托溴铵无水物及其制备方法。
2、与现有技术比较，本发明噻托溴铵无水物制备方法反应终产物纯度达到99.9％，收率提高25％。
3、与现有技术比较，本发明噻托溴铵无水物制备方法可以有效控制无水、无氧反应条件，防止副反应发生，提高反应质量。
4、与现有技术比较，本发明噻托溴铵无水物制备方法可以使反应完全，有效减少反应的杂质。
5、与现有技术比较，本发明噻托溴铵无水物制备方法可以有效避免有害化合物对生产操作人员的危害，安全生产和环境保护效益好。
6、结构确证试验结果表明，本发明制备的噻托溴铵无水物结构式为
，分子式为C19H22BrNO4S2，分子量为472.42。
(1)样品的高分辨质谱测得分子式和元素分析测定值与该化合物分子式一致。
(2)结构中
(片段1)的特征表现IR谱显示羟基，双键的吸收峰。1HNMR和13CNMR(DEPT)谱低场区域显示三组共六个质子和六个碳；13CNMR谱低场还显示两个季碳重叠的峰；说明了两个噻吩环对称。1HNMR谱低场有一个活泼氢；13CNMR谱中场有一邻氧季碳。这些信息均支持该片段的存在。
(3)结构中
(片段2)的特征表现IR谱中显示酯羰基，三元环醚，甲基的吸收峰。1HNMR和13CNMR谱高场区域显示两个氮甲基；高、中场区域显示了亚甲基、次甲基的对称或重叠，13CNMR谱最低场的羰基峰。这些信息均支持该片段的存在。
(4)片段1和片段2的相连由核磁共振远程相关谱显示片段2中的羰基碳与片段1中的羟基质子相关而予以确认。
(5)NMR谱显示的质子数、碳原子数、碳的类型均符合该化学结构的要求。
(6)ESI-MS谱显示的基峰m/z392[M]+与该化合物不含溴分子式C19H22NO4S2的分子量相符，元素分析测得Br的含量与该化合物分子式C19H22BrNO4S2中Br的理论量基本一致。
(7)综上所述，样品的化学结构可以确证为噻托溴铵无水物。
图1所示的图是噻托溴铵无水物合成路线，其中1是东莨菪醇(中间体I)合成路线，2是双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中间体II)合成路线，3是双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(中间体III)合成路线，4是噻托溴铵粗品(中间体IV)合成路线。
图2所示的图是釜底阀正面剖视图，其中1是阀体，2是阀与釜底的连接口，3是阀腔，4是柱塞，5是螺纹轴，6是定位槽，7是中心定位板，8是定位螺母，9是手轮，10和11是背紧螺母，12是出料口，13是密封圈，14是快接卡箍。
图3所示的图是多功能反应釜装置正视剖面图，其中1是反应釜，2是支架，3是电热磁力搅拌器，4是压力表，5是出料口，6是阀，7是顶盖，8是环槽滤板，9是吊环螺栓，10是密封圈，11是釜体保温夹层，12是冷却液出口，13是冷却液进口，14是加料口，15是蒸馏器接口，16是视窗，17是测温口，18是充气口，19是取样口，20是磁力搅拌子，21是底盖，22是转轴，23是万向脚轮，24是顶盖保温夹层，25是底盖保温夹层，26是支架底板。
图4所示的图是过滤器正视剖面图，其中1是滤器顶盖，2和3是环槽滤板，4是滤桶，5是滤器底盖，6是进料管，7是惰性气体进气管，8是惰性气体出气管，9是冷却液出口，10是滤器顶盖冷却液回流管，11是测温表，12是滤器顶盖保温层，13是滤器顶盖夹层，14是料液喷头，15是滤桶外层金属板，16是滤桶中层金属板，17是滤桶内层金属板，18是出料管，19是冷却液进口，20是滤器底盖保温层，21是滤器底盖夹层，22、23、24、25是螺栓，26是滤器底盖冷却液回流管，27是滤桶保温层，28是滤桶夹层，29、30、31、32是快装接头，33是滤器顶盖盖沿，34是滤器底盖盖沿，35是滤桶桶沿。
具体实施例方式 1、东莨菪醇(中间体I)的制备 在控制无水无氧条件下，用特制的釜底阀和多功能反应釜为反应器，用特制的过滤器为精制设备，取氢溴酸东莨菪碱5.7g(0.013mol)，加入无水乙醇60～80ml，氨气碱化至pH8～9。分次加硼氢化钠约5.1g(0.1353mol)，10～20℃搅拌反应，薄层跟踪反应，反应时间约10～12h。氯化氢酸化至pH1～2，加入70～130ml无水乙醚稀释，过滤。滤饼加入50～70ml二氯甲烷，氨气碱化至pH7～8。抽滤，用30～50ml二氯甲烷分3次洗涤。合并滤液，25℃以下减压蒸干，得中间体I白色固体，收率约83％。
2、双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(中间体I I)的制备 在控制无水无氧条件下，用特制的釜底阀和多功能反应釜为反应器，用特制的过滤器为精制设备，取41.8g(0.2487mol)溴代噻吩溶于40～60ml无水四氢呋喃(钠干燥)中，滴加到有6.78g镁屑(0.2790mol)和2粒碘粒的90～110ml无水四氢呋喃(钠干燥)溶液中，滴毕，搅拌4～5h，回流0.5h，冷却备用。
取13.34g(0.1130mol)草酸二甲酯溶于40～60ml无水四氢呋喃(钠干燥)中，冷却至10±5℃，滴加入上述格氏溶液，滴毕，搅拌反应4～5h，减压蒸出四氢呋喃溶剂至粘稠状，滴加4～8％稀硫酸至pH1～2，用二氯甲烷萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，20～40ml无水乙醇重结晶，干燥，得中间体I I，收率约62％。
3、双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(中间体I I I)的制备 在控制无水无氧条件下，用特制的釜底阀和多功能反应釜为反应器，用特制的过滤器为精制设备，取中间体I I 12.64g(0.0497mol)和中间体I 7.0g(0.0451mol)，加入甲苯30～50ml，钠0.50～0.78g，加热至70～80℃搅拌反应，同时减压抽真空，平衡滴加甲苯使反应产生的甲醇抽走，反应5～7h后加入甲苯80～100ml，冷却，滴加5％盐酸液至pH1～3，用甲苯50～70ml洗涤3次，加8％碳酸钠液至pH 9～10，二氯甲烷60～80ml萃取3次，水100～120ml洗涤3次至pH 7～7.5。用无水硫酸钠干燥，过滤，用二氯甲烷50～70ml分2次洗涤，减压蒸干。乙腈溶解，活性炭脱色，过滤，重结晶。真空烘干，得中间体III，收率约76％。
4、噻托溴铵粗品(中间体IV)的制备 在控制无水无氧条件下，用特制的釜底阀和多功能反应釜为反应器，用特制的过滤器为精制设备，取10g(0.0265mol)中间体III溶于140～160ml乙腈-二氯甲烷(1∶1.1)溶液，冷至≤3℃。再取冷至≤-10℃的溴甲烷约14.5g(0.1527mol)，加入到盛有前面溶液的反应器中，密封紧固，室温反应30～48h，过滤，洗涤，采用梯度升温真空干燥法，先在40℃真空干燥2h，再升温至80℃真空干燥≥8h，即得噻托嗅铵粗品(中间体IV)，收率约96％。
5、噻托溴铵无水物的制备 用特制的釜底阀和多功能反应釜为反应器，用特制的过滤器为精制设备，取噻托溴铵粗品(中间体IV)10g，加水20～40ml，加热溶解，加0.03gEDTA-2Na和活性炭1～2g脱色，过滤洗涤，滤液冷却析晶，过滤洗涤，结晶湿品用150～250ml乙腈-甲醇溶液(9∶1)加热溶解，加活性炭1～2g脱色，过滤洗涤，冷至室温，加500～700ml异丙醚析晶，过滤洗涤。梯度升温真空干燥法烘干，得成品噻托溴铵无水物，收率约88％。
权利要求
1.一种噻托溴铵无水物制备方法，其特征在于它是在控制无水无氧条件下，用特制的釜底阀和多功能反应釜为反应器，用特制的过滤器为精制设备，以氢溴酸东莨菪碱为起始原料在无水乙醇介质中通氨气使反应液碱化，用硼氢化钠、氯化氢进行酯还原、氢化反应，用氯化氢酸化pH1～2，加入无水乙醚稀释，过滤，滤饼加入二氯甲烷，氨气碱化pH7～8，抽滤，用二氯甲烷分3次洗涤，合并滤液，25℃以下减压蒸干，得东莨菪醇，即中间体I；溴代噻吩在以四氢呋喃为介质用碘催化制备的格氏试剂与草酸二甲酯在四氢呋喃中低温条件下经加成反应，滴加稀硫酸pH1～2，用二氯甲烷萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，无水乙醇重结晶，干燥，得双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯，即中间体II；用中间体I与中间体II在钠作用下发生酯交换缩合反应，同时减压抽真空，平衡滴加甲苯使反应产生的甲醇抽走，冷却，滴加稀盐酸液至pH1～3，用甲苯洗涤3次，加8％碳酸钠液至pH9～10，二氯甲烷萃取3次，水洗涤3次至pH7～7.5，用无水硫酸钠干燥，过滤，用二氯甲烷洗涤，减压蒸干，乙腈溶解，活性炭脱色，过滤，重结晶，真空烘干，双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，即中间体III；用中间体III经甲基化溴化反应，采用真空梯度升温干燥方式制备噻托溴铵粗品，即中间体IV；中间体IV用水溶液活性炭脱色重结晶，乙腈甲醇异丙醚溶液活性炭脱色重结晶，梯度升温真空干燥的方法精制而成；所述的噻托溴铵无水物的英文名称为Tiotropium Bromide，化学名称为6β，7β-环氧-3α-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-8，8-二甲基-1αH，5αH-托烷基溴化物，结构式为
分子式为C19H22BrNO4S2，分子量为472.42；所述的中间体I、中间体II、中间体III的结构式分别为
中间体I中间体II 中间体III
所述的特制釜底阀包括阀体(1)、阀与釜底的连接口(2)、阀腔(3)、柱塞(4)、螺纹轴(5)、定位槽(6)、中心定位板(7)、定位螺母(8)、手轮(9)、背紧螺母(10)和(11)、出料口(12)、密封圈(13)和快接卡箍(14)，柱塞(4)安装在阀腔(3)中并与螺纹轴(5)连接，定位槽(6)开在螺纹轴(5)上，螺纹轴(5)通过中心定位板(7)、定位螺母(8)、背紧螺母(10)和(11)固定在阀腔(3)中，手轮(9)安装在阀体(1)的底部、通过定位螺母(8)和背紧螺母(10)与阀体(1)底部及螺纹轴(5)连接，出料口(12)开在阀体(1)的一侧、其出口位于中心定位板(7)与阀与釜底的连接口(2)之间、与阀腔(3)相连并相通，柱塞(4)用密封圈(13)与阀腔(3)密合，它使用快接卡箍(14)使阀腔(3)便于拆装和清洗，它的手轮(9)可以用气动、电动或液动装置代替；所述的特制多功能反应釜包括反应釜(1)、支架(2)和电热磁力搅拌器(3)，反应釜(1)为圆柱状桶形、上下部各设有半球面形的顶盖(7)和底盖(21)，顶盖(7)和底盖(21)分别通过2个安装在釜体两侧的吊环螺栓(9)与釜体连接，在顶盖(7)与釜体之间安装圆盘状环槽滤板(8)，环槽滤板(8)与顶盖(7)和釜体之间安装密封圈(10)，反应釜(1)的釜体分别设有与顶盖保温夹层(24)和底盖保温夹层(25)相通的保温夹层(11)，冷却液进口(13)安装在釜体下部靠近底盖(21)的釜体的一侧、与保温夹层(11)相连相通，冷却液出口(12)安装在釜体上部靠近顶盖(7)的釜体的另一侧、与保温夹层(11)相连相通，加料口(14)和蒸馏器接口(15)安装在釜体上部靠近环槽滤板(8)处、与釜体相通，测温口(17)、充气口(18)和取样口(19)与釜体相通、安装在釜体下部靠近底盖(21)处，在釜体下部充气口(18)之上安装视窗(16)，磁力搅拌子(20)放在釜体内，支架(2)包括转轴(22)、底板(26)和万向脚轮(23)，转轴(22)安装在支架(2)的顶部，反应釜(1)通过转轴(22)安装在支架(2)上，电热磁力搅拌器(3)安装在支架(2)的底板(26)上，万向脚轮(23)安装在支架(2)的底板(26)之下，反应釜(1)可以通过转轴(22)进行任意角度旋转，环槽滤板(8)的直接小于或等于顶盖(7)的最大直径；所述的特制过滤器包括滤器顶盖(1)、环槽滤板(2)和(3)、滤桶(4)及滤器底盖(5)，进料管(6)、惰性气体进气管(7)、惰性气体出气管(8)、冷却液出口(9)、冷却液回流管(10)、测温表(11)分别安装在滤器顶盖(1)上，滤器顶盖(1)设保温层(12)和夹层(13)，滤桶(4)位于滤器顶盖(1)的下部、设有保温层(27)、夹层(28)、外层金属板(15)、中层金属板(16)和内层金属板(17)，滤器底盖(5)在滤桶(4)的下部、设有出料管(18)、冷却液进口(19)、保温层(20)和夹层(21)，滤器顶盖(1)呈半球面状、通过螺栓(22)和(23)安装在滤桶(4)的上部，环槽滤板(2)呈圆盘状安装在滤器顶盖(1)和滤桶(4)的上部之间，滤桶(4)呈圆柱桶状、其下部通过螺栓(24)和(25)与滤器底盖(5)连接，滤器底盖(5)呈倒半球面状，进料管(6)贯穿滤器顶盖(1)密封安装在滤器顶盖(1)的中央，在贯穿滤器顶盖(1)内球面的进料管(6)的端口安装料液喷头(14)，料液喷头(14)与环槽滤板(2)和滤器顶盖(1)的内球顶面之间保持合适的距离，以进料管(6)为中心冷却液出口(9)和测温表(11)安装在滤器顶盖(1)的一侧，惰性气体进气管(7)安装在滤器顶盖(1)的另一侧，惰性气体进气管(7)贯穿滤器顶盖(1)内球面的端口与环槽滤板(2)和滤器顶盖(1)的内球面之间保持合适的距离，冷却液回流管(10)位于冷却液出口(9)的另一侧、安装在滤器顶盖(1)及滤桶(4)的上部之间、与滤器顶盖保温层(12)、滤桶保温层(27)、滤器底盖保温层(20)相通，滤器底盖(5)通过螺栓(24)和(25)安装在滤桶(4)的下部，环槽滤板(3)呈圆盘状安装在滤器底盖(5)和滤桶(4)的下部之间，出料管(18)贯穿滤器底盖(5)密封安装在滤器底盖(5)的中央，贯穿滤器底盖(5)内球面的出料管(18)端口与滤器底盖(5)的内球面平齐，冷却液进口(19)位于冷却液回流管(10)的同一侧、安装在滤器底盖(5)上、与滤器底盖保温层(20)相连相通，冷却液回流管(26)位于冷却液进口(19)的另一侧、安装在滤器底盖(5)及滤桶(4)的下部之间、与滤器底盖保温层(20)、滤桶保温层(27)、滤器顶盖保温层(12)相通，冷却液回流管(10)和(26)分别用快装接头(29)、(30)和(31)、(32)装卸，滤器顶盖(1)和底盖(5)的半球面内外直径及盖沿(33)、(34)的宽度与滤桶(4)的内外直径及桶沿(35)的宽度相同或略大，进料管(6)和出料管(18)在同一垂直中轴线上，进料管(6)的内径大于或等于出料管(18)的内径，环槽滤板(2)和(3)的直径相同且略大于滤器顶盖(1)及滤器顶盖(5)的最大内径和滤桶(4)的内径，惰性气体进气管(7)的内径大于或等于惰性气体出气管(8)的内径，冷却液回流管(10)和(26)的内径相同。
全文摘要
本发明公开了在控制无水无氧条件下，用特制的釜底阀和多功能反应釜为反应器，用特制的过滤器为精制设备，以氢溴酸东莨菪碱为起始原料经还原氢化反应制备中间体I；溴代噻吩以四氢呋喃为介质用碘催化制备的格氏试剂与草酸二甲酯在四氢呋喃中经加成反应制备中间体II；用中间体I与中间体II在钠作用下发生酯交换缩合反应制备中间体III；用中间体III经甲基化溴化反应制备中间体IV；中间体IV用水溶液活性炭脱色重结晶，乙腈甲醇异丙醚溶液活性炭脱色重结晶制备噻托溴铵无水物的方法。与现有技术比较，本发明反应产物质量好、收率高、反应过程可控，安全生产和环境保护效果好。
文档编号B01D35/02GK101768158SQ20101004580
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月4日 优先权日2010年1月4日
发明者穆正义, 廖新华, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司