专利名称：：噻托铵盐在治疗严重持续性哮喘中的用途的制作方法噻托铵盐在治疗严重持续性译喘中的用途本发明涉及噻托铵盐(TIOTROPIUM)在制备用于治疗罹患严重持续性哮喘(severepersistentasthma)的患者的药物中的用途。发明背景哮喘为全球最普遍的慢性疾病之一。其为气道的慢性炎性病症。哮喘引起喘息、胸口紧迫、气促及咳嗽的重复发作。哮喘发作(或恶化)为间歇性的，但气道炎症长期出现。已知哮喘以不同严重程度发生。哮喘严重程度可为间歇性的，或其可为持续轻度、中度或严重。严重程度在个体之间不同，其并不必与症状的频率或持续性相关，且可随时间而在个体中变化。基于严重程度来确定治疗决策，且反之亦然，严重程度分类等级是基于药物疗法。根据GINA(全球哮喘创议(Globalinitiativeforasthma))的全球接受准则，可将哮喘严重程度分为所谓的GINA等级1至4。哮喘的严重程度决定所需的治疗(关于A匕,；青参看GINA-Pocketguideforasthmamanagementandprevention-2004年更新)。对于许多患者而言，必须每天进行药物治疗以控制症状，改良肺功能及预防发作。任选地还需要药物治疗来减轻急性症状，例如喘息、胸口紧迫及咳^:。GINA等级1嗜喘还称作间歇性哮喘。症状每周通常发生少于一次。GINA等级1哮喘通常不需要每日药物治疗。在轻度持续性哮喘(GINA等级2)中，所推荐的药物治疗为用低剂量吸入性皮质类固醇进行的治疗。对于中度持续性啤喘(GINA等级3)而言，推荐给药低至中等剂量的皮质类固醇以及长效吸入性(3-2激动剂。最后，严重持续性哞喘(GINA等级4)通常经高剂量吸入性皮质类固醇以及长效吸入性|3-2激动剂任选以及(若需要)以下物质中之一或多者进行治疗持续释放茶碱、白三烯改性剂、长效口服p-2激动剂及口服皮质类固醇。本发明目的在于提供罹患严重持续性哞喘的患者的替代性治疗。本发明的另一目的在于提供适用于治疗患者的药物组合物。
发明内容本发明涉及噻托铵盐]_在制备用于治疗罹患严重持续性哮喘患者的药物中的用途。噻托溴铵化合物根据欧洲专利申请EP418716A1为已知的，并具有以下的化学结构其中I代表溴。在本发明的范畴内，术语噻托铵应视为游离阳离子i:。可用于本发明范畴内的噻托铵盐L意谓除噻托铵ll之外，还含有带有单一负电荷的阴离子I作为反离子的的化合物，其中I优选地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及对甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、曱磺酸根或对曱苯磺酸根为优选的反离子。在所有盐中，氯、溴、碘及曱磺酸盐为尤其优选的。根据本发明噻托溴铵相当重要，优选为公开于WO02/30928中的结晶噻托溴铵单水合物的形式。在另一优选的实施方案中，在本发明的范畴内使用公开于WO03/000265或WO05/042527中的无水p塞托溴铵。在两个无水形式中，尤其关注公开于WO05/042527中的。在本发明的范畴内，术语严重持续性哮喘应理解为具有严重程度GINA等级4的哮喘。严重程度GINA等级4的哞喘(asthmaintheseverityGINAstep4)的特征在于患者的连续症状、频繁恶化、频繁夜间症状、受限的身体活动，尽管有控制药物(例如，吸入性皮质类固醇及长效P-2-激动剂)或PEF及PEV,-值《60。/。，其中PEF可变性〉30。/。。#>据GINA准则，仅存在严重程度的特征之一的即足以将患者归于该类中。可用本领域中已知的峰值流量计来量测PEF(最高呼气流速)值。将本领域中已知的肺活量计用于量测所谓的1秒钟内强迫呼气体积(FEV，)。本领域中4艮好建立的用于确定PEF及FEV!的方法。本发明还涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗罹患严重程度GINA等级4的哮喘的患者的药物中的用途。本发明还涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗罹患持续性症状的患者的哮喘的药物中的用途。本发明还涉及噻托铵盐i在制备用于治疗罹患频繁恶化的患者的哮喘的药物中的用途。本发明还涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗罹患频繁夜间症状的患者的哮喘的药物中的用途。本发明还涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗罹患受限的身体活动的患者的哮喘的药物中的用途。本发明还涉及噻托铵盐^在制备用于治疗PEF-值<60%的患者的哮喘的药物中的用途。本发明还涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗PEV,-值《60。/。的患者的孝喘的药物中的用途。本发明还涉及噻托铵盐]_在制备用于治疗PEF可变性>30°/。的患者的嗜喘的药物中的用途。此外，本发明涉及用于治疗罹患严重持续性哮喘的患者的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐i。本发明还涉及用于治疗罹患严重程度GINA等级4的哞喘的患者的方法，该方法包含给药治疗有效量的遂托铵盐j_。本发明还涉及用于治疗罹患具有持续性症状的哮喘的患者的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐！_。本发明还涉及用于治疗罹患具有频繁恶化的哮喘的患者的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐i。本发明还涉及用于治疗罹患具有频繁夜间症状的哮喘的患者的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐j[。本发明还涉及用于治疗具有受限的身体活动的患者的哮喘的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐]_。本发明还涉及用于治疗PEF-值《60。/。的患者的哮喘的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐JL。本发明还涉及用于治疗FEVr值《60。/。的患者的哮喘的方法，该方法包含给药治疗有效量的p塞托铵盐1。本发明还涉及用于治疗PEF可变性>30%的患者的哮喘的方法，该方法包含给药治疗有效量的噻托铵盐i。术语"治疗有效量"应意谓可消除研究人员或临床医师所探寻的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的药物或治疗剂的量。对于严重及持续性哞喘而言，推荐用皮质类固醇进行的药物治疗。然而，尽管用吸入性皮质类固醇进行治疗，但罹患严重持续性哮喘的患者通常的确显示持续性症状。因此，在本发明的另一实施方案中，本发明涉及蓬托铵盐1_在制备用于治疗尽管用吸入性皮质类固醇治疗但仍然显示持续性症状的患者的严重持续性哮喘的药物中的用途。对于严重及持续性哞喘而言，还推荐用(3-2-激动剂、尤其吸入性长效卩-2-激动剂进行的药物治疗。然而，尽管用吸入性P-2-激动剂进行治疗，但罹患严重持续性译喘的患者通常的确显示持续性症状。因此，在本发明的另一实施方案中，本发明涉及噻托铵盐L在制备用于治疗尽管用吸入性卩-2-激动剂治疗但仍然显示持续性症状的患者的严重持续性哮喘的药物中的用途。对于严重及持续性译喘而言，推荐经皮质类固醇以及长效(3-2-激动剂进行的药物治疗为主要控制疗法。然而，尽管用吸入性皮质类固醇以及长效f3-2-激动剂进行治疗，但罹患严重持续性哞喘的患者通常的确显示持续性哮喘症状。因此，在本发明的另一实施方案中，本发明涉及p塞托铵盐^在制备用于治疗尽管接受吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂的组合治疗但仍然显示持续性症状的患者的严重持续性哞喘的药物中的用途。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者的严重持续性译喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者并未由吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂的维持控制治疗充分地控制。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重程度GINA等级4的哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者并未由吸入性皮质类固醇与长效P-2-激动剂的维持控制治疗充分地控制。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐JL在制备用于治疗严重持续性哞喘的三线维持控制疗法(third-linemaintenancecontroller)的药物中的用途。在本发明的另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重持续性哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂进行的维持控制治疗。在本发明的另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重程度GINA等级4的哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂进行的维持控制治疗。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重持续性哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂进行的维持控制治疗，其中吸入性皮质类固醇选自泼尼松龙、泼尼松、布替可特丙酸酯(butixocortpropionate)、RPR-106541、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-氟曱基6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-lip-羟基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17(3-硫代羰酸酯(carbothionate)、(S)-(2_氧代-四氢-呋喃_3S-基)601，901-二氟-11卩-羟基-1601-曱基-3-氧代-1701-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17卩-硫代羰酸酯及埃替普诺(etiprednol)-二氯乙酸酯(BNP-166),其任选地为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重持续性哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂进行的维持控制治疗，其中吸入性皮质类固醇选自氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、ST-126、地塞米松、.(S)-氟曱基6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll(3-羟基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羰酸酯、(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)6a,9a-二氟-ll卩-羟基-1601-曱基-3-氧代-1701-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17(3-硫代羰酸酯及埃替普诺-二氯乙酸酯，其任选地为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重持续性哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途>其中患者已接收用吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂进行的维持控制治疗，其中吸入性皮质类固醇选自布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、(S)-氟曱基6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11卩-羟基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17(3-硫代羰酸酯及埃替普诺-二氯乙酸酯，其任选地为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。类固醇的任何引用包括可存在的其任何盐或衍生物、水合物或溶剂合物的引用。类固醇的可能的盐及衍生物的实例可为碱金属盐，例如钠盐或钾盐；磺苯曱酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氬盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重持续性哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂进行的维持控制治疗，其中长效f3-2-激动剂是选自沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟喘息定(metaproterenol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、TD3327、利托君、沙美特罗、沙曱胺醇、索特瑞醇、萨丰特罗(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、托鲁布特罗(tolubuterol)、CHF-4226(=TA2005或卡莫特罗)、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基胺基]-己氧基卜丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基胺基)-]-羟基-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、l-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羟基笨基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并^。秦—8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基胺基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2^5-羟基-3-氧代-4&1,4-苯并嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗜。秦-8-基]_2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1,2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基胺基}乙醇、5-羟基-8-(l-羟基-2-异丙基胺基丁基)-2H-l，4-苯并p恶嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基胺基)乙醇、l-(4-乙氧基羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基胺基)乙醇及N-[2-羟基-5-(l-羟基-2-(2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基卜乙基)-苯基]-曱酰胺，其任选地为外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地为其药理学上可接受的酸加成盐及水合物。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重持续性哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂进行的维持控制治疗，其中长效p-2-激动剂选自班布特罗、比托特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、TD3327、沙美特罗、萨丰特罗、特布他林、托鲁布特罗、CHF-4226(=TA2005或卡莫特罗)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基胺基)-l-羟基-乙基]-8-羟基-111-喹啉-2-@同、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、l-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(l-笨并咪唑基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并^溱-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗜嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并嘈、嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-曱基-2陽丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l，4-苯并嗜。秦-8-基]-2-(4-[3-(4-曱氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基胺基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基胺基丁基)-2H-l,4-苯并嚅嗪-3-(4H)-酮、l-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基胺基)乙醇、l-(4-乙氧基羰基胺基-3-氰基-5-氟笨基)-2-(叔丁基胺基)乙醇及1\42-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基卜乙基)-苯基]-曱酰胺，其任选地为外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地为其药理学上可接受的酸加成盐及水合物。在另一优选的实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于患者中严重持续性哮喘的维持治疗及预防支气管阻塞性症状的药物中的用途，其中患者已接收用吸入性皮质类固醇与长效(3-2-激动剂进行的维持控制治疗，其中长效卩-2-激动剂选自非诺特罗、福莫特罗、沙美特罗、CHF-4226(=TA2005或卡莫特罗)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基胺基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、1-[3-(4-曱氧基千基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)_2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、1-[211-5-羟基-3-氧代-411-1,4-苯并哺。秦-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基胺基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、1-[211-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并!恶嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并嗜嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并P恶。秦-8-基]-2-(4-[3-(4-曱氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基胺基}乙醇及N-[2-羟基-5-(l-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基卜乙基)-笨基]-曱酰胺，其任选地为外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地为其药理学上可接受的酸加成盐及水合物。在上文所提及的(3模拟剂中，化合物福莫特罗、沙美特罗、CHF-4226(=TA2005或卡莫特罗)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基胺基]-己氧基)-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基胺基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-lH-p奎啉-2-S同及N-[2-羟基-5-(l-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-笨基]-曱酰胺为尤其优选的，其任选地为外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地为其药理学上可接受的酸加成盐及水合物。根据本发明的(3-2-激动剂的药理学上可接受的酸加成盐的实例选自与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、l-羟基-2-萘羧酸、4-苯基肉桂酸、5-(2,4-二氟苯基)水杨酸或马来酸形成的医药学上可接受的盐。若须要，则上述酸的混合物还可在制备盐。根据本发明，选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、曱磺酸盐、4-苯基肉桂酸盐、5-(2,4-二氟苯基)水杨酸盐、马来酸盐及羟萘羧酸盐的(3-2-激动剂的盐优选。在沙美特罗的情形下，尤其优选地选自盐酸盐、硫酸盐、4-苯基肉桂酸盐、5-(2,4-二氟苯基)水杨酸盐及羟萘羧酸盐的盐，其中4-苯基肉桂酸盐、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐且尤其羟萘羧酸盐为尤其重要的。在福莫特罗的情形下，尤其优选地选自盐酸盐、硫酸盐、半富马酸盐及富马酸盐的盐，其中盐酸盐、半富马酸盐及富马酸盐尤其优选。根据本发明尤为重要的为福莫特罗富马酸盐二水合物或福莫特罗半富马酸盐水合物。术语(3-2-激动剂的任何引用还包括其相关对映异构体或混合物的引用。在本发明的另一实施方案中，本发明涉及噻托铵盐1_在制备用于治疗严重持续性哮喘的药物中的用途，其中患者为儿童，优选为小于14岁的儿童，更优选为小于10岁的儿童，甚至更优选为小于8岁的儿童，优选为小于6岁的儿童。在尤其优选的实施方案中，儿童小于5岁。在另一方面中，本发明涉及噻托铵盐1_的上述用途，其中每个单一剂量优选为l-20|ig、更优选为2-15吗的噻托铵￡。在另一方面中，本发明涉及p塞托铵盐L的上述用途，其中每个单一剂量为5-10吗的噻托铵￡。在另一方面中，本发明涉及上述用途，其中每日给药噻托铵盐1_一次或两次，优选为每日一次。在另一方面中，本发明涉及上述用途，其中在早晨或在夜间给药噻托铵盐i。根据本发明的噻托铵盐i的用途包括因此形成的溶剂合物及水合物(优选为水合物，最优选为单水合物)的用途。以上文所指定的每单一剂量所给药的活性物质噻托铵i:的量计，本领域的普通技术人员可轻易地计算(例如)噻托溴铵及/或噻托溴铵单水合物的冲目应J:。根据本发明，优选通过吸入来给药噻托铵盐i。为此目的，必须以可吸入形式制备噻托铵盐i。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的计量喷雾剂或无推进剂的可吸入溶液。根据本发明含有噻托铵盐1_的可吸入粉末任选地与生理学上可接受的赋形剂混合。在本发明的范畴内，术语无推进剂的可吸入溶液还包括即用的浓缩物或无菌可吸入溶液。在说明书的以下部分将更为详尽地描述可用于本发明范畴内的制剂。根据本发明，优选含有0.01至2%噻托铵的可吸入粉末。用于本发明的尤其优选可吸入粉末含有约0.03至1%、优选为0.05至0.6%、尤其优选为0.06至0.3%的量的噻托铵。最后，根据本发明，尤其重要的为含有约0.08至0.22。/。p塞托铵的可吸入粉末。上文所指定的噻托铵的量是以所含噻托铵阳离子的量计。使用本领域中当前已知的方法，通过合适研磨及/或筛选来制备用于实现本发明目的的赋形剂。根据本发明所使用的赋形剂还可为通过混合不同平均粒径的赋形剂部分所获的赋形剂的混合物。可接受的赋形剂的实例包括单糖(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、双糖<如乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖)、寡糖及多糖(例如萄聚糖、糊精、麦芽糊精、淀粉、纤维素)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、环糊精(例如a-环糊精、(3-环糊精、5C-环糊精、曱基-(3-环糊精、羟丙基-(3-环糊精)、氨基酸(例如精氨酸盐酸盐)或盐(例如氯化钠、碳酸4弓)或其混合物。优选使用单糖或双糖，而使用乳糖或葡萄糖为优选，尤其(而并非独占式地)为其水合物形式。为达成本发明的目的，乳糖为尤其优选的赋形剂。在根据本发明的可吸入粉末的范畴内，赋形剂具有至多250(im、优选介于10与150pm之间、最优选介于15与80pm之间的最大平均粒径。有时可适当地向上述赋形剂中加入具有1至9)im平均粒径的较精细赋形剂部分。还自上文所列的可能的赋形剂中选择较精细赋形剂。可使用本领域中已知方法(参看，例如WO02/30389,第A及C段)来测定平均粒径。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉末，向赋形剂混合物中加入经微粉化的结晶噻托溴铵无水物，其特征优选在于0.5至10pm、尤其优选为1至5pm的平均粒径(参考例如WO02/30389，B段)。用于研磨及微粉化活性物质的方法在现有技术中是已知的。若将未特别制备的赋形剂混合物用作赋形剂，则尤其优选使用具有10-50iam平均粒径及10%的0.5至6pm的细粉含量的赋形剂。此处，平均粒径意谓使用干分散方法用激光衍射计所量测的体积分布的50%对应的粒径值。可使用本领域中已知的方法(参看，例如WO02/30389,第A及C段)确定平均粒径。相似地，在此情形中，10%细粉含量指用激光衍射仪所量测的体积分布的10%值。换言之，为达成本发明的目的，10°/。细粉含量代表一定粒径，低于此粒径时可发现10%的量的粒子(以体积分布计)。除非相反特定说明，否则在本发明的范畴内所给出的百分比总为重量百分比。在尤其优选的可吸入粉末中，赋形剂的特征在于12至35pm、尤其优选为13至30pm的平均粒径。还尤其优选的为其中10%细粉含量为约1至4pm、优选为约1.5至3|im的可吸入粉末。根据本发明要解决的问题，根据本发明的可吸入粉末的特征在于从单一剂量的精确性意义上而言具有高度均质性。在<8%、优选<6%、最优选<4%200680028850.6说明书第ll/22页的范围内。在称出起始物质的重量后，使用本领域中已知的方法从赋形剂及活性物质制备可吸入粉末。举例而言，可参考WO02/30390的公开内容。因此，方法中，以可吸入粉末的上述组合物中所述的重量比例来使用组份。首先，将赋形剂及活性物质置于合适混合容器中。所用活性物质具有0.5至10pm、优选为1至6pm、最优选为2至5pm的平均粒径。优选使用具有0.1至2mm、优选为0.3至lmm、最优选为0.3至0.6mm筛孔尺寸的筛或粒化筛加入赋形剂及活性物质。优选地，首先加入赋形剂，且随后向混合容器中加入活性物质。在此混合过程期间，优选分批加入两种组份。尤其优选以交替层的方式筛分两种组份。可在加入赋形剂及活性物质的同时，对两种组份进行混合。然而，优选逐层筛分两种组份再进行混合。严重持续性嗜喘的药物组合物中的用途。举例而言，可使用吸入器给药根据本发明的可吸入粉末，该吸入器借助量测室(例如，根据US4570630A)或借助其他方法(例如，才艮据DE3625685A)自贮器计量单一剂量。然而，根据本发明的可吸入粉末优选封装于胶囊中(以制备所谓的吸入剂)，胶嚢用于例如WO94/28958中所述的吸入器中。最优选地，使用(例如)WO03/084502Al的图1所示的吸入器给药含有根据本发明的可吸入粉末的胶嚢，该申请以引用的方式并入本文中。此吸入器的特征在于含有两个窗口2的外壳1、其中具有进气口并具有由筛外壳4所保护的筛5的平台3、连接于平台3的吸入室6(其上存在按钮9,按钮9具有两个尖钉7且与弹簧8反向可移动)及吹口12(该吹口经由轴10与外壳1、平台3及盖11相连接以使得其能够轻触打开或关闭)及用于调节流动阻力的通气孔13。对于使用经粉末填充的胶嚢来给药含有根据本发明的结晶噻托淡铵形式的可吸入粉末而言，尤其优选地使用材料选自合成塑料、最优选地选自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚对苯二曱酸乙二酯的胶嚢。尤其优选的合成塑料材料为聚乙烯、聚碳酸酯或聚对苯二曱酸乙二酯。若将聚乙烯用作根据本发明尤其优选的胶嚢材料之一，则优选使用具有介于900与1000kg/m3之间、优选为940-980kg/m3、更优选为约960-970kg/m3密度的聚乙烯(高密度聚乙烯)。可以多种方式使用本领域中已知的制备方法来加工根据本发明的合成塑料。根据本发明，塑料的注塑优选。不使用模释放剂的注塑为尤其优选的。此制备方法经充分定义，且其特征为尤其具有可重复性。在另一方面中，本发明涉及含有根据本发明的上述可吸入粉末的上述胶嚢。胶嚢可含有约1至20mg、优选为约3至15mg、最优选为约4至12mg的可吸入粉末。根据本发明的优选制剂含有4至6mg的可吸入粉末。根据本发明，同等重要的为含有8至12mg的量的根据本发明的制剂的用于吸入的胶嚢。本发明还涉及特征为含有一定量的根据本发明的可吸入粉末的上述胶嚢在制备用于治疗上文所指定的严重持续性哮喘的药物组合物中的用途。通过本领域中已知的方法，通过用根据本发明的可吸入粉末填充空胶嚢来制备含有根据本发明的可吸入粉末的填充胶嚢。可吸入粉末的实施例以下实施例是用于更为详尽地说明本发明，而不将本发明的范畴限于随后的例示性实施方案。所提及的实施例指示粉末混合物中的活性成分的量为5.5mg。基于下文例示的制剂中所给的浓度，本领域的普通技术人员能够制备较大量的粉末。除了活性成分之外，该混合物仅含有所指示的赋形剂。所提及的实施例可填充至胶嚢中以用于适当吸入器的吸入。或者，所提及的实施例可与多剂量干粉吸入器(MDPI)—起使用。MDPI含有呈预定剂量或未预定剂量的贮器形式的粉末。适当的设备为本领域中已知。制剂例1:噻托溴铵单水合物0.0225mg乳糖单水合物加至5.5mg制剂例2:口塞托溴4耍0.0226mg乳糖单水合物:力口至5.5mg制剂例3:噻托溴铵无水物:乳糖单水合物0.0225mg力口至5.5mg制剂例4:噻托溴铵无水物:乳糖单水合物O.Olllmg力口至5.5mg制剂例5:遙托溴铵无水物0.0226mg乳糖单水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5。/。特别添加的细粉含量的微粉化乳糖单水合物，其具有约4pm平均粒径。制剂例6:噻托溴铵单水合物(X0225mg乳糖单水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5。/。特别添加的细粉含量的微粉化乳糖单水合物，其具有约4pm平均粒径。制剂例7:噻托渙4妄无水物0.0112mg乳糖单水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5%特别添加的细粉含量的微粉化乳糖单水合物，其具有约4(xm平均粒径。含推进剂的喷雾剂悬浮液嗥托铵盐任选地还可以含推进剂的可吸入喷雾剂形式给药。喷雾剂悬浮液尤其适于此目的。因此，本发明还涉及根据本发明的结晶噻托溴铵形式在推进剂气体HFA227及/或HFA134a中的悬浮液，其任选地组合一或多种其他推进剂气体，推进剂气体优选地选自丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷。根据本发明，含有仅HFA227、HFA227及HFA134a的混合物或仅HFA134a作为推进剂气体的悬浮液为优选。若将推进剂气体HFA227及HFA134a的混合物用于根据本发明的悬浮液制剂中，则所用的两种推进剂气体组份的重量比自由可变。若除了推进剂气体HFA227及/或HFA134a之外，根据本发明的悬浮液制剂中还使用选自丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、异丁烷、异戊烷及新戊烷的一或多种其他推进剂气体，则此其他推进剂气体组份的量优选小于50%,优选小于40%,尤其优选小于30%。根据本发明的悬浮液优选含有一定量的噻托溴铵形式，以致根据本发明噻托铵阳离子的量介于0.001与0.8%之间，优选介于0.08与0.5%之间，且尤其优选介于0.2与0.4%之间。除非相反说明，否则在本发明的范畴内所给出的百分比总为重量百分比。在一些情况中，在本发明的范畴内使用术语悬浮液制剂来替代术语悬浮液。两个术语在本发明的范畴内^L为等效。根据本发明的含推进剂的可吸入喷雾剂或悬浮液制剂还可含有其他成分，例如表面活性剂(表面活性剂)、佐剂、抗氧化剂或调味剂。任选地存在于根据本发明的悬浮液中的表面活性剂(表面活性剂)优选地选自Polysorbate20、Polysorbate80、Myvacet9-45、Myvacet9-08、十四烷酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯、十六醇、十八醇、西吡氯铵、嵌段聚合物、天然油、乙醇及异丙醇。在上述悬浮液佐剂中，优选使用Polysorbate20、Polysorbate80、Myvacet9-45、Myvacet9-08或十四》克酸异丙酯。最优选4吏用Myvacet9-45或十四烷酸异丙酯。若根据本发明的悬浮液含有表面活性剂，则其用量优选为0.0005-1%,尤其优选为0.005-0.5%。任选地含于根据本发明的悬浮液中的佐剂优选地选自丙氨酸、白蛋白、抗坏血酸、阿司帕坦、甜菜碱、半胱氨酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸及柠檬酸。优选使用抗坏血酸、磷酸、盐酸或梓檬酸，而最优选使用盐酸或柠檬酸。若根据本发明的悬浮液中存在佐剂，则其用量优选为0.0001-1.0%，优选为0.0005-0.1%,尤其优选为0.0001-0.01%,而才艮据本发明0.001-0.005%的量尤其重要。任选地含于根据本发明的悬浮液中的抗氧化剂优选地选自抗坏血酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸、生育朌、丁羟基甲苯、丁鞋基茴香醚及抗坏血基棕榈酸酯，而优选使用生育酚、丁羟基曱苯、丁羟基茴香醚或抗坏血基棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)。任选地含于根据本发明的悬浮液中的调味剂优选地选自薄荷、糖精、Dentomint、阿司帕坦(aspartame)及香精油(例如，肉桂、茴香子、薄荷醇、樟脑)，其中薄荷油或Dentomint为尤其优选。以通过吸入而投药为目的，有必要提供细粉状形式的活性物质。为此目的，使用先前技术已知的方法获得细粉状形式的根据本发明的结晶噻托溴铵形式。微粉化活性物质的方法为本领域中已知。在微粉化之后，活性物质优选具有0.5至l(Him、优选为1至6(im、尤其优选为1.5至5(im的平均粒径。优选至少50%、优选至少60%、尤其优选至少70%的活性物质粒子具有在上述尺寸范围内的粒径。尤其优选至少80%、最优选至少90%的活性物质粒子具有在上述尺寸范围内的粒径。在另一方面中，本发明涉及仅含有根据本发明的两种活性物质中的一者而无任何其他添加剂的悬浮液。可使用本领域中已知的方法制备根据本发明的悬浮液。为此，将制剂的成分与一或多种推进剂气体混合(任选地在低温时)，并填充至合适容器中。根据本发明的上述含推进剂的悬浮液可使用本领域已知的吸入器(pMDI二压力计量吸入器)给药。因此，在另一方面中，本发明涉及呈如上文所述的悬浮液形式的药物组合物，其结合一或多个适于给药悬浮液的吸入器。此外，本发明涉及吸入器，其特征在于其含有上文所述的根据本发明含推进剂的悬浮液。本发明含推进剂的悬浮液之一的容器(滤筒，cartridges)。合适容器(滤筒)及用根据本发明含推进剂的悬浮液填充滤筒的方法为本领域中已知。鉴于噻托铵的药学活性，本发明还涉及根据本发明的悬浮液在制备用于吸入或经鼻给药的药物组合物、优选在制备用于吸入性或经鼻治疗其中抗胆碱能药可发挥治疗益处的疾病的药物组合物中的用途。本发明尤其优选还涉及根据本发明的悬浮液在制备用于吸入性治疗上文所指定的严重持续性哮喘的药物组合物中的用途。其后的实施例借助实施例更为详细地说明本发明，而不将其限制于其内容中。喷雾剂悬浮液制剂的实施例除活性物质及推进剂气体之外，悬浮液还含有其他成分。制剂例8:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制剂例9:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制剂例10:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制剂例11:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制剂例12:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制剂例13:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制剂例14:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制剂例15:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制剂例21:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>无推进剂的喷雾剂制剂尤其优选使用根据本发明的噻托铵盐1_来制备无推进剂的可吸入溶液及悬浮液。所用溶剂可为水溶液或醇溶液，优选为含乙醇溶液。溶剂可为水自身或水与乙醇的混合物。乙醇与水的相对比例无限制，但至多70体积%,更具体地至多60体积％,且最优选至多30体积％。体积的剩余部分由水组成。使用合适酸将含有]_的溶液或悬浮液调节至pH2-7，优选为2-5。制剂的pH值更优选地介于2,8与3.05之间，优选地介于2.85与3.0之间，且最优选为2.9。可使用选自无机酸或有机酸的酸调节pH值。尤其合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其合适的有机酸的实例包括抗坏血酸、杵檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、曱酸及/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸及硫酸。还可能使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选。尤其在除酸化品质外还具有其他特性(例如作为调味剂、抗氧化剂或螯合剂)的酸(例如柠檬酸或抗坏血酸)的情形下，必要时可使用上述酸的混合物。根据本发明，使用盐酸调节pH值尤其优选。根据本发明，加入作为稳定剂或螯合剂的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐中的一种(乙二胺四乙酸钠)并非本发明调配所必需。其他实施方案可含有这种化合物或这些化合物。在优选的实施例中，以乙二胺四乙酸钠计的含量低于lOOmg/lOOml,优选低于50mg/100ml，更优选低于20mg/100m。通常，优选乙二胺四乙酸钠含量为0至10mg/100ml的可吸入溶液。他赋形剂。优选共溶剂为那些含有羟基或其他极性基团的溶剂，例如醇(尤其异丙醇)、二醇(尤其丙二醇)、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中，术语赋形剂及添加剂代表任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可在药理学合适溶剂中与一或多种活性物质调配以改良活性物质制剂的定性特性。物质优选不具有药理学作用，或者相对于期望的疗法不会产生显著或至少无不良药理学作用。举例而言，赋形剂及添加剂包括表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸、去水山梨糖醇酯(例如聚山梨酯)、聚乙烯吡咯烷酮；保证或延长成品药用制剂的存放期的其他稳定剂、螯合剂、抗氧化剂及/或防腐剂；调味剂、维生素及/或本领域中已知的其他添加剂。添加剂还包括药理学上可接受的盐，例如作为等渗剂的氯化钠。优选赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸(例如，条件在于其并未用于调节pH值)、维生素A、维生素E、生育酚及相似维生素及人体内存在的维生素原。可使用防腐剂来保护制剂免于病原体污染。合适防腐剂为本领域中已知者，尤其西吡氯铵、苯扎氯铵或苯曱酸或苯甲酸盐，例如苯曱酸钠。尤其重要的为以至多50mg/100ml、优选介于5与20mg/100ml之间、甚至更优选为8-15mg/100ml的浓度存在于制剂中的苯扎氯铵。除溶剂水及噻托铵盐L之外，优选制剂仅含有苯扎氯铵及乙二胺四乙酸钠。在另一优选的实施例中，不存在乙二胺四乙酸钠。具体地，使用能够在几秒钟内喷雾少量治疗剂量的液体制剂以产生适于治疗吸入的喷雾剂的种类的吸入器来给药可用于本发明范畴内的无推进剂的可吸入溶液。在本发明的范畴内，优选吸入器为其中优选在一次喷雾作用中可喷雾少于100pL、优选少于50pL、更优选介于10与30pL之间的活性物质溶液的吸入器，以形成具有小于20(im、优选小于10pm的平均粒径的喷雾剂，此方式使得喷雾剂的可吸入部分符合治疗有效量。举例而言，此类用于无推进剂传递用以吸入的定量液体药物组合物的装置描述于国际专利申请W091/14468还及WO97/12687中(尤其参看图6a及6b)。本文所述喷雾器(设备)还已知为名称Respimat。以成品药用制剂中的p塞托铵比例计，噻托铵盐的浓度取决于期望的治疗作用。对于对噻托铵作出反应的大部分疾患而言，噻托铵的浓度介于0.01g/100ml制剂与0.06g/100ml制剂之间。0.015g/10.0ml至0.055g/100ml的量为优选，0.02g/100ml至0.05g/100ml的量更优选。在本发明中，最优选的量为0.023土0.001g/100ml制剂至至多0.045±0.001g/100ml制剂。无推进剂的喷雾剂制剂的实施例100ml药用制剂含有:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*所指定的量是指作为噻托溴铵的活性实体的噻托铵阳离子；1mg噻托铵对应于1.2494mg噻托溴铵单水合物制剂23-28的剩余部分为在15。C至31°C的温度下具有1.00g/cm3密度的纯水或注射用水。若用Respimat设备传递上文所述的制剂，则设备的2次致动传递22.1pl制剂。因此，设备的两次致动传递5(ig噻托铵剂量(以阳离子计)的根据实施例23、25及27的制剂。设备的两次致动传递10叱p塞托铵剂量(以阳离子计)的根据实施例24、26及28的制剂。取决于患者的病情，例如还可给药3或4次致动。其他实施例33至42:与实施例23至32相似，但具有8mg乙二胺四乙酸钠。其他实施例43至52:与实施例23至32相似，但具有12mg乙二胺四乙酸钠。其他实施例53至62:与实施例23至32相似，但具有8mg苯扎氯铵。其他实施例63至72:与实施例23至32相似，但具有12mg苯扎氯铵。在实施例23至32中，制剂23至28尤其令人感兴趣，其中制剂例23_24极为重要。权利要求1.下式的噻托铵盐1，任选地为其水合物及/或溶剂合物的形式在制备用于治疗严重持续性哮喘的药物中的用途，其中X-表示带有单一负电荷的阴离子，优选地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根的阴离子。2.如权利要求1所述的用途，其用于治疗罹患严重程度GINA等级4的哮喘的患者。3.如权利要求1或2所述的用途，其在制备用于治疗患者的严重持续性哮喘的药物，其中患者尽管已用吸入性皮质类固醇进行治疗但仍显示持续性症状。4.如权利要求1或2所述的用途，其在制备用于治疗患者的严重持续性哮喘的药物，其中患者尽管已用吸入性(3-2-激动剂进行治疗但仍显示持续性症状。5.如权利要求1或2所述的用途，其在制备用于治疗患者的严重持续性哮喘的药物，其中患者尽管已用吸入性皮质类固醇以及长效(3-2-激动剂进行组合治疗但仍显示持续性症状。6.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其在制备用于治疗严重持续性哮喘的药物，其中患者为儿童。7.如权利要求1至6中任一项所述的用途，其在制备用于维持治疗患者的严重持续性哮喘及预防支气管阻塞性症状的药物，其中患者并未通过吸入性皮质类固醇及长效p-2激动剂的维持控制治疗而受到充分控制。8.如权利要求1至6中任一项所述的用途，其在制备用于维持治疗患者的严重程度GINA等级4的哞喘及预防支气管阻塞性症状的药物，其中患者并未通过吸入性皮质类固醇及长效卩-2激动剂的维持控制治疗而受到充分控制。9.如权利要求1.至6中任一项所述的用途，其在制备用于治疗严重持续性哮喘的三线维持控制疗法的药物。10.如权利要求1至9中任一项所述的用途，其中对于每个单一剂量而言，优选给药l-20(ig噻托铵ll的剂量。全文摘要本发明涉及噻托铵盐在制备用于治疗罹患严重持续性哮喘患者的药物中的用途。文档编号A61P11/06GK101237872SQ200680028850公开日2008年8月6日申请日期2006年8月2日优先权日2005年8月6日发明者斯蒂芬·海因里赫斯,迈克尔·恩格尔申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司