专利名称：用于定量吸入器的隔热筒罐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于定量输送系统如吸入器的隔热筒罐(insulated canister)。特别地，本发明的特征在于一种具有双层壁的筒罐。
背景技术：
用于治疗呼吸疾病、鼻科疾病和皮肤病的治疗化合物经常被配制成气 雾剂配方以经由口部、鼻部或身体局部的施用/给药路径进行输送。治疗化 合物以悬浮液或溶液的形式提供，即治疗化合物例如在压力下或不受压力 地(例如鼻用水液吸入器)以悬浮或溶解在赋形剂(vehicle)中的细小固 体粒子的形式存在于容器中。对于加压系统，这种系统可以是已知为推进 剂的液化气体。容器在被密封时能够承受使气体保持液化所需的压力。在 每次使用时，通过计量阀施用悬浮液或溶液，计量阀释放固定和恒定量的 药物。 一旦通过计量阀被推出，推进剂迅速气化，同时释放出将被吸入或 沉淀在皮肤上的治疗化合物。治疗化合物的输送通过配接件被引导到使用 者的嘴和/或鼻部通道中或皮肤上。这种输送装置在用于释放被吸入的治疗 化合物时已知为"定量吸入器"(MDIs)，或者在施用局部使用的治疗化 合物时已知为"局部喷雾器/气雾剂"。随着研究中的高通量(药物)筛选(high throughput screening)的出 现，新的治疗化合物经常要确定其生物活性和药理活性。然而，在研发过 程和商品化过程中治疗化合物的活性并不能确保成功。这种可发展性 (developability)的缺失的通常原因在于治疗化合物的物理特性。例如， 治疗化合物的低水溶性会使化合物在施用时不具有生物可利用性。另 一个 会影响治疗化合物的存活能力的可能特性是在变化的温度下的化学稳定性。当暴露在室温或高于室温的温度下时，治疗化合物可能发生化学降解 或物理降解。这种容易受热影响的治疗化合物不能用常规的在室温下储存和使用的MDIs来输送。因此，需要一种带有隔热筒罐的MDI，该MDI 能将隔热筒罐及其容纳物保持在使热降解最小化的温度。另外，还需要一 种带有隔热筒罐且能使温度对筒罐内的容纳物的影响最小化的MDI。本发 明可满足这些需求。发明内容本发明涉及一种适用于定量输送系统如定量吸入器的双层壁筒罐。该 筒罐具有外容器和内容器，所述外容器和内容器均成形为使得内容器配合 在外容器内。在外容器和内容器的壁之间限定有间隙，该间隙可填充以真 空或低热导率的材料。本发明的另 一个实施例是一种药物输送系统，例如以隔热双层壁筒罐 中的药用合成物/药用混合物为特征的定量输送系统。该双层壁筒罐具有内 容器，该内容器布置在外容器内，使得内容器和外容器之间的空间限定一 间隙。药用合成物可例如包含治疗化合物，尤其是容易受热影响并适于吸 入或局部施用的治疗化合物。特别适合的治疗化合物是那些用于呼吸和皮 肤病症和疾病的4t合物。通过参考以下说明、权利要求和附图，本领域技术人员可进一步理解 和i^识到本发明的这些和其它特征、优点和目的。
结合在本说明书中并构成本说明书 一部分的附图例示了本发明的示例 性实施例。图1示出根据本发明的示例性实施例的隔热筒罐吸收器皿在其"使用" 位置下的剖视图。
具体实施方式
本发明的特征在于适合用作药用合成物一包括容易受热影响的治疗化合物一的储存容器的隔热筒罐。该隔热筒罐例如可用作MDI、局部喷雾器 筒罐或鼻用水液吸入器的组成部分。隔热筒罐包括双层壁结构，该结构具 有外容器，外容器包围具有与外容器不同的锥度的内容器以在外容器和内 容器之间形成隔热间隙。内容器限定保持由输送系统施用的药用合成物(在 下文中限定)的腔32。在隔热间隙中设置有如下文限定的隔热材料。此夕卜， 内容器的内表面能可选地覆盖有涂层基底材料。图1示出根据本发明的用于加压药用合成物的隔热筒罐10的示例性实 施例的剖视图。隔热筒罐IO由外容器20和内容器30组成。容器20和30 相互插入，从而在其间形成间隙40。容器20和30的每一个都具有侧壁和 底壁。所述壁可各自具有大约0.1mm到大约2mm的厚度，例如0.4mm。 如本文所用，术语"大约"包括所公开的值及其在制造公差内的变动。容器20和30可由从现有技术已知的在制药行业中适合用作筒罐材料 的材料制成，例如纯金属和金属合金。这种金属或金属合金能可选地进行 预处理或加工，例如电镀、退火和/或镀覆(plate)。金属的例子包括但不 限于铝、钢、铜、黄铜、锡和铬。沿着内容器30的内表面可选地覆盖有表面涂层34。表面涂层34可由 现有技术中已知的与容纳在MDIs和局部喷雾器中的药用合成物相容的材 料制成。适当的表面涂层34的例子包括但不限于碳氟聚合物如聚四氟乙 烯、乙烯-四氟乙烯、聚偏l，l-二氟乙烯、全氟烷氧基链烷、聚氟乙烯、聚 氯三氟乙烯和氟化乙烯-丙烯的涂层；环氧-苯酚树脂的涂层；和玻璃涂层。 特别适于用作涂层34的是那些具有较高的氟碳比率的碳氟聚合物，例如全 氟碳聚合物，如聚四氟乙烯、全氟烷氧基链烷和氟化乙烯-丙烯。这些材料 的使用可防止治疗化合物大量沉积在内容器30的内表面上。还可避免内容 器和药用合成物之间的腐蚀和电解效应。可使用多种方法在内容器30的内表面上制造表面涂层34。例如，所 用的涂覆方法可以是等离子涂覆、浸渍/喷射工艺、用PTFE夹杂物/内含 物进行的硬阳极氧化处理、化学气相沉积、物理气相沉积和为此目的的其它常规方法。特别适用的是等离子涂覆。涂层厚度例如可以在大约0.1微 米到大约l亳米的范围内，例如1到100微米，例如1到25微米。容器20和30之间的间隙40是封闭的，因而减少了筒罐10的容纳物 和周围环境之间的热传递。在本发明的示例性实施例中，间隙40被填充以 气体，例如空气或氮气。该气体也可以是低导热性气体，例如氯气、氪气 和氩气。在可选的示例性实施例中，所述间隙中包括负压，即真空。如本文所 用，术语"负压"是指小于大气压力直至完全真空的任何压力。例如，负 压可以在大约400 mbar到大约800 mbar的范围内，例如从大约500 mbar 到大约700 mbar。或者，间隙40可用低热导率的材料填充。如本文所用，术语"热导率" 是指材料通过传导来传递热量的能力。适当材料的热导率例如可以在大约 0.0001到0.5 W'm"'IC1的范围内。低热导率材料的例子除了上面提到的之 外还包括但不限于例如由赛璐珞、尼龙、聚苯乙烯-聚对苯二曱酸乙二醇酯 和聚氨酯制成的泡沫材料；气凝胶、毛织物例如矿棉和钢；耐火材料，例 如氧化锆、氧化铝和橡胶。在筒罐10上安装有计量阀50。计量呵50例如包括阀杆52,阀杆52 在阀套54中被引导，并且可抵抗阀套54中的弹簧F的力而移位。在阀套 54的壁内设置有单独的槽56，该槽使得内容器30的腔32与阀套54的内 部58连通。计量阀50还包括计量腔室60,如下所述，计量腔室60借助 于阀杆52通过阀套54的壁中的槽56净皮填充。阀套54的内部58通过计量 垫圏62相对于计量腔室60密封；计量腔室60又通过阀杆垫圏64相对于 外界密封。最后，内容器30的整个腔32还通过设置在计量阀50中的密封 垫圏74密封。计量阀50的阀杆52具有两个通道，第一通道66和和第二通道68。 第一通道66在其"内"端具有第一横向孔70,在阀杆52的所示的第一位 置，该第一横向孔敞开通向阀套54的内部58,并从而使阀套54的内部58 以及由此筒罐10的腔32与计量腔室60连通。计量腔室60的容积决定药用合成物的期望的施用量。计量容积例如在25微升到100微升的范围内。 下面将更详细地说明计量腔室60是如何填充的。在任何情况下，在阀杆 52的所述第一位置，没有药用合成物能从计量腔室60泄露到外面，因为 阀杆垫圏64使计量腔室60与外界密封。在阀杆52的第二位置，弹簧F被压缩并且阀杆52 ,皮推进阀套54的 内部58以使得不能经由第 一通道66与阀套54的内部58和筒罐10的腔连 通。在阀杆52的所述第二位置，计量腔室60通过位于第二通道68的"内" 端的第二横向孔72与使用者连通。配置在计量腔室60中的药用合成物的 量可扩展通过所述第二横向孔72和第二通道68，并由此直接地或者通过 配接件即口部管嘴(未示出)向使用者施用。当给药后阀杆52再次被释放时，第二横向孔72进入阀杆垫圏64的区 域，计量腔室60再次相对于外界密封。此时阀杆52尚未回到其第一极限 位置，但横向孔70已经与筒罐10的腔32连通，并且由于(筒罐腔中的过 量的压力与被排放的计量腔室之间的)压差，药用合成物立即从筒罐10 的腔32流动填充到计量腔室60中。因而当阀杆52净皮释^:或回复时计量腔 室60立即被再次填充，因此可立即进行下一次给药。用于制造计量腔室60和/或阀杆52的材料是现有技术中已知的，也是 本领域普通技术人员已知的。适合用于垫圏和密封件的材料的例子包括但 不限于热塑性塑料、人造橡胶(例如氯丁橡胶，异丁烯、异戊二烯、丁基 橡胶，丁腈橡胶)；乙烯、丙烯和二烯(例如丁二烯)的三元共聚物；和 氟化聚合物。计量腔室60的其它元件可由耐蚀金属(和/或其合金)和/或 塑料制成。如本文所用，术语"药用合成物"是指包括液体推进剂、液体推进剂 和溶剂的混合物或水性赋形剂中的向哺乳动物例如人施用的治疗化合物 (例如固体或液体粒子的形式)的溶液或悬浮液。药用合成物是"药学上 可接受的"，这指的是在可靠的医学判断范围内适于与哺乳动物尤其是人 的组织接触而不会引起过度的毒性、炎症、过敏反应和其它疑难并发症且 与合理的效益/风险比率相称的那些化合物、材料、合成物和/或剂量形式。如本文所用，术语"治疗化合物"是指具有治疗或药理作用并且适于 向哺乳动物例如人施用的任何化合物、物质、药物、药剂或活性成分。这 些治疗化合物应当以"治疗有效量"施用。如本文所用，术语"治疗有效量"是指在减少、消除、治疗、阻止或 控制影响哺乳动物的疾病或疾患的症状方面有效的量或浓度。术语"控制" 是指减緩、中止、阻止或停止影响哺乳动物的疾病和疾患的发展的过程。 但是，"控制"并不一定表示所有疾病和疾患症状的完全消失，而意在包 括预防治疗。治疗化合物以治疗有效量或浓度存在于本发明的药用合成物中。本领 域的普通技术人员已知这种治疗有效量或浓度随着所使用的治疗化合物和 要处理的病症而变化。例如，根据本发明，药用合成物中的最终治疗化合物、浓度例如为合成物重量的0.005%到10%;例如为合成物重量的0.01% 到1%。浓度例如设定成使得致动一次或两次计量阀即可输送治疗有效量 的药剂。特别适用于本发明的治疗化合物是例如在室温或高于室温下容易受热 影响的治疗化合物。如本文所用，术语"容易受热影响"是指在储存期间 易于发生物理、化学、生物或微生物变化的化合物。术语"容易受热影响 的化合物"还包括可能影响其它治疗化合物的质量、安全性和/或效力的化 合物，例如富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、羟萘酸沙美特罗 (salmeterol xinafoate)、 丙酸氟替卡*> ( fluticason propionate)或蛋白 质。治疗化合物例如是具有群体平均直径的颗粒形式以便允许吸入到通常 小于100微米(例如从大约1微米到大约10微米；从大约1微米到大约5 微米)的支气管导气管中。治疗化合物的治疗类别的例子包括但不限于止痛剂、麻醉剂、灭疥癣 药、杀虱剂、抗肿瘤药、止汗药、止痒剂、治牛皮癣药剂、抗皮脂溢药、 抗高血压药、抗焦虑药、抗凝血剂、抗痉挛药、降血糖剂、减充血剂、抗 组胺剂、止咳药、抗肿瘤药、p-阻断剂、消炎药、遮光剂、创伤愈合剂、安定药、认知增强剂、抗动脉粥样硬化剂、降低胆固醇药、减肥药、自体免疫紊乱药、抗阳痿药、抗菌和抗真菌药、安眠药、灼烧剂(cauterizing agent)、清洗剂、除臭剂、褪色剂、感光剂、生发剂、角质层分离剂、痤 疮剂、抗生素、抗抑郁剂、抗帕金森症药、抗阿尔茨海默病药、抗病毒剂 以及上述药剂的组合。特别适用于本发明的治疗化合物是那些能够被配制成用于向呼吸系统 (包括鼻子)和皮肤施用的另一种配方的物质。例如，可这样施用根据本 发明的治疗化合物，使得其通过肺被吸入血液中。此外，治疗化合物可以 是在直接和/或局部地治疗某些肺部疾病或呼吸系统疾病方面有效的粉末 状药物。这些治疗化合物的例子包括但不限于皮质激素类物质，例如糠酸 莫米松(mometasone furoate)、环索奈德(ciclesonide)、丙酸倍氯米+〉 (beclomethasone dipropionate )、 布地奈德(budesonide )、 氟替卡松 (fluticasone)、地塞米松(dexamethasone)、 氟尼缩松(flunisolide)、 去炎松(triamcinolone) 、 (22R)國6a，9a-二氟-llp，21画二羟基-16a，17a-丙基 亚甲基二氧-4-孕烯-3,20-二酮、替利坦松(tipredane)等；P-兴奋剂(即pl 和/或卩2-兴奋剂)，例如沙丁胺醇(salbutamol)、舒喘宁(albuterol)、 特布他林(terbutaline)、比托特罗(bitolterol)、福莫特罗(formoterol)、 班布特罗(bambuterol)、非诺特罗(fenoterol)、克仑特罗(clenbuterol)、 丙卡特罗(procaterol)和溴沙特罗(broxaterol);抗胆碱能药，例如异 丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide )、 咳乐钠(sodium cromoglycate)、奈多罗米钠(nedocromil sodium ); 白 三烯受体拮抗剂，例如扎鲁司特(zafirlukast)、普鲁司特(pranlukast)。可吸入的蛋白质或肽也适用于本发明，例如胰岛素、干扰素、降血钩 素、甲状旁腺(激)素、粒细胞集落刺激因子等。药用合成物中的最终治疗化合物浓度例如为合成物重量的0.00S%到 10%;例如为合成物重量的0.01%到1%。浓度例如i殳定成4吏得致动一次 或两次计量阀即可输送治疗有效量的药剂。如本文所用，术语"推进剂"是指沸点在大约室温到大约-25。C的范围内、在室温下单独地或联合地施加高汽压的药理惰性液体。推进剂的例子 包括但不限于氢氟碳化合物(例如四氟乙烷或七氟丙烷)、碳氢化合物(例如丁烷、丙垸)和压缩气体。除了治疗化合物和推进剂之外，药用合成物还能可选地包括药学上可接受的赋形剂。赋形剂的例子包括但不限于表面活性剂、稳定剂、防腐剂和分散剂；香料、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂。本发明的隔热筒罐可使用现有技术中已知的技术来填充以药用合成 物；例如，两步压力填充、 一步冷填充和一步压力填充。应当理解，尽管已结合对本发明的详细说明对其进行了描述，但上述说明意在例述而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范 围来限定。其它方面、优点和变型都在权利要求的范围内。
权利要求
1.一种适于用在定量输送系统中的筒罐，包括外容器、内容器和安装在所述筒罐上的计量阀，所述内容器成形为可容纳在所述外容器中以在所述内容器和所述外容器之间限定间隙，其中所述间隙是封闭的。
2. 根据权利要求l所述的筒罐，其特征在于，所述内容器限定适于 用药用合成物填充的腔室。
3. 根据权利要求2所述的筒罐，其特征在于，所述内容器的所述腔 室具有与药用合成物相容的表面涂层。
4. 根据权利要求1所述的筒罐，其特征在于，所述间隙被抽空并具 有负压。
5. 根据权利要求4所述的筒罐，其特征在于，所述负压为大约400 mbar至'J大约謂mbar。
6. 根据权利要求l所述的筒罐，其特征在于，所述间隙被具有低热 导率的材料填充。
7. 根据权利要求6所述的筒罐，其特征在于，所述低热导率在大约 0.0001到0.5 W'm"'IC1的范围内。
8. 根据权利要求1所述的筒罐，其特征在于，所述间隙被气体填充。
9. 根据权利要求8所述的筒罐，其特征在于，所述气体是空气。
10. —种定量输送系统，包括(a)筒罐，该筒罐包括外容器、内容器和安装在所述筒罐上的计量阀， 所述内容器成形为可容纳在所述外容器中以在所述内容器和所述外容器之 间限定间隙，其中所述间隙是封闭的；和(b )容纳在所述筒罐中的合成物，其中所述合成物包括治疗有效量的、;厶疗化合物以及推进剂
11. 根据权利要求10所述的定量输送系统，其特征在于，所述治疗 化合物是容易受热影响的治疗化合物。
12. 根据权利要求10所述的定量输送系统，其特征在于，所述治疗化合物是供吸入的治疗呼吸疾病的化合物。
13. 根据权利要求10所述的定量输送系统，其特征在于，所述间隙 被抽空并且具有负压。
14. 根据权利要求13所述的定量输送系统，其特征在于，所述负压 为大约400 mbar到大约800 mbar。
15. 根据权利要求10所述的定量输送系统，其特征在于，所述间隙 被具有低热导率的材料填充。
16. 根据权利要求15所述的定量输送系统，其特征在于，所述低热 导率在大约0.0001到0.5 W'hT^K-1的范围内。
17. 根据权利要求10所述的定量输送系统，其特征在于，所述间隙 被气体填充。
18. 根据权利要求17所述的定量输送系统，其特征在于，所述气体 是空气。
19. 根据权利要求10所述的定量输送系统，其特征在于，所述治疗 化合物是局部施用的治疗皮肤病的化合物。
全文摘要
一种用于加压或非加压系统的供定量系统如定量吸入器或局部喷雾器使用的隔热筒罐，其特征在于包括内容器，该内容器被外容器包围，且内容器和外容器的壁之间的空间限定一间隙。该间隙可填充以真空、空气或低热导率的材料。
文档编号A61M15/00GK101238047SQ200680028785
公开日2008年8月6日 申请日期2006年8月4日 优先权日2005年8月8日
发明者D·辛格, G·普罗沃 申请人:诺瓦提斯公司