一种罗氟司特吸入粉雾剂及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及罗氟司特的配方、剂型及其制备方法，特别是涉及罗氟司特吸入粉雾 剂及其制备方法，属于生化医药领域。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronicobstructivepulmonarydisseases，C0PD)是一种进 慢性和威胁生命的呼吸系统疾病，为人类健康"杀手"之一，它使患者呼吸困难，丧失活动能 力，降低生活质量。coro患者在急性发作期过后。临床症状岁有所缓解，但其肺功能仍在 继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复 发作，而逐渐产生各种心肺疾病，病通常包括慢性支气管炎和肺气肿。据估计，全世界约有 2. 1亿人患有这种疾病，由于现在环境污染严重，PM2. 5在全国各地肆虐，coro病人持续增 多，预计到2020年，coro将成为全球第三大死亡因素。
[0003] 历史上肺部给药一直以控制呼吸道局部疾病为目标，目前上市的用于治疗哮喘、 慢性阻塞性肺病（COPD)和支气管炎的吸入产品大都是这样的。现在以肺、特别肺深部的肺 泡表面，作为无法口服的药物的全身用药部位，引起了高度的重视。因为肺部给药是非侵害 性的，具有替代注射给药的潜力，其治疗目标实质上已被拓宽，将足够小的颗粒或小液滴输 送到肺周边或肺深部的新肺部给药系统正在得到迅速发展，以满足这些新的治疗目标。
[0004] 肺部给药为下面三种给药方法之一：雾化剂（nebulizer)、定量吸入剂（MDI)或干 粉吸入剂（DPI)，药物的性质及其治疗目标可能显示哪一种肺部给药的剂型更合适。
[0005] 干粉吸入剂（drypowderinhalations,DPI),又称吸入粉雾剂，系指微粉化药物 与载体(或无）构成的吸入用干粉以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特殊的干粉吸入装 置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。一般认为评价干粉吸入剂质量的重要参数包括：含量 均匀度、装量差异、排空率、有效部位沉积量(即肺沉积量）等。
[0006] DPI装置将药物以干粉形式由患者经口吸入到达肺组织。其给药系统应有助于生 成非常细小的药物颗粒，以避开撞击屏障。该屏障是为防止有害颗粒的可能侵入，肺的正常 功能中设置的撞击屏障，包括口腔咽喉及为肺深部给药必须通过的导气的支气管和细支气 管。研究已显示要避免口腔咽喉部的碰撞，颗粒的空气动力学直径小于5pm是必要的。只 有空气动力学直径小于3ym的颗粒才会到达束梢支气管和肺泡。因此，给药系统所要产生 的颗粒直径，在很大程度上取决于目标肺组织。
[0007] 理想的DPI体系的特性包括下面大多数或全部的特性：
[0008] 简单及使用舒适；
[0009] 结构紧凑且生产成本低。
[0010] 生成细颗粒的剂量重现性好；
[0011] 输出剂量重现性好；
[0012] 干粉的物理及化学性质稳定；
[0013] 肺外剂量损失最小化，口腔咽喉部沉降量、装置滞留量和呼出量小。
[0014] 属多剂量给药系统.
[0015] 干粉能避免外环境的影响，能在各种气候中使用，并能盛免呼出湿气的不良作用。
[0016] 不会产生剂量过量。
[0017] 数字显示已用剂量和(或）剩余剂量。
[0018] 对于某些活性极高的药物面言，由于微粉化后具有较高的表面自由能，易聚集成 团，流动性差，不能够从胶囊或泡囊中完全排出，影响药物有效吸入，且药物含量很低。因 此，一般在吸入用干粉中加入载体物质。理想的载体是在制剂制备、充填以及在吸入装置中 保存时，吸入用干粉中微粉化的药物微粒和载体间具有一定的内聚力，混合物不分离，而经 吸入器吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于吸入气流中，到达治疗的有效部 位。一般加入粒径较大（30~200ilm)的载体物质，但较大粒径载体的加入引发了一些问 题，主要是含药微粉与载体表面的吸附太强，以致药物吸入时不能脱离载体，一起沉积于口 咽部，导致进入呼吸道的有效量降低，有时甚至会进入消化道引起全身不良反应。为解决上 述问题，本文采用了喷雾干燥技术，直接获得1-5 的粒子。
[0019] 罗氟司特（RofIumilast)是1993年由德国安达（Altana)公司首次研发成功罗氟 司特（目前已是瑞士奈科明制药公司（NycomedPharmaGmbH)旗下的产品）。2009年，完成了 罗氟司特的III期临床试验。2010年7月6日欧盟批准罗氟司特（roflumilast，Daxas)上 市，2011年3月1日美国食品药品管理局（FDA)批准上市。
[0020] 罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂，属苯甲酰胺类化合物。通过 选择性抑制roE4,阻断炎症反应信号传递，进而抑制如coro和哮喘等呼吸道疾病对肺组织 造成的损伤。已被证明能够以一种新型作用模式抑制coro相关性炎症。
[0021]目前罗氟司特临床使用的剂型为片剂，是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。 其独特的性质，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：当与支气管扩张剂联合用药治疗 最重度慢性阻塞性肺病患者时，罗氟司特能够提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益 处，由此成为靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在与长期咳嗽和多痰相关的严重气流受限 且具反复疾病恶化史患者的第一个药物。
[0022] 罗氟司特化合物的专利文献有IN2004MU00478、W02005026095、W02004033430、 US6822114。罗氟司特在中国有化合物专利"氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应 用"（W009501338、CN94192659)，该专利于保护了该化合物、制备方法以及在治疗气道疾病 或皮肤病的应用。
[0023] 美国专利US2005159492公开了一种含有罗氟司特为活性成分，含有PVP为粘合剂 的普通片剂及其制备方法。
[0024] 做为COPD类药物，最理想的剂型为吸入剂。采用吸入粉雾剂的制剂形式具有显而 易见的好处。作用部位准确，够有效的增加生物利用度、减少药物入血时间提高功效，还能 根据患者的病情自行调节用量，从而减少总体用量，减轻副作用。
【发明内容】
[0025] 本发明的目的是提供一种含有罗氟司特作为活性成分的吸入粉雾剂处方及其制 备方法，该组合物可以解决现有技术存在的问题，并达到吸入制剂要求的苛刻条件。
[0026] 具体地说，本发明的吸入用干粉组合物由活性成分罗氟司特，稀释剂、表面活性 齐IJ、助流剂这几个部分组成。
[0027] 其中罗氟司特占组合物总重量的0. 01%_1%，优选0. 1%_0. 5%，更优选0. 2%;
[0028] 其中稀释剂包括：乳糖、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、氨基酸类，占90-100%;
[0029] 其中表面活性剂包括：卵磷脂、伯洛沙姆、聚乙二醇4000、6000、吐温80,占 0. 1-5% ；
[0030] 其中助流剂包括：胶体硅、硬脂酸镁，占0-5%。
[0031] 本发明所述的粒径均是用干分散法以激光衍射仪测得的值，其中该固体罗氟司特 粒子具有下列粒径分布特性 ：
[0032] 1) 10%的粒子具有小于Iiim的粒径；
[0033] 2) 50%的粒子具有小于3iim的