用于制备反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂并[4,5-C]吡...的制作方法

专利名称：用于制备反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂并[4,5-C]吡 ...的制作方法
专利说明用于制备反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，3:6，7]-氧杂并[4，5-C]吡咯的中间体化合物 本发明涉及新型的氨基酸衍生物，涉及制备它们的方法，还涉及所述氨基酸衍生物在制备反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，36，7]-氧杂并[4，5-c]吡咯中的应用。
一般被称为阿森平(asenapine)的反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯是一种具有CNS-抑制剂活性且具有抗组胺和抗5-羟色胺活性的化合物(参见授予van den Burg的US专利No.4,145,434)。已经有人综述了阿森平的药理学分布、其动力学和新陈代谢、以及在人志愿者和精神分裂症患者研究中第一安全性和效能(参见De Boer等人，Drugs of theFuture，18(12)，1117-1123，1993)。已经证实，阿森平的马来酸盐(称作Org 5222)是一种光谱、高效能的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺拮抗剂。阿森平显示潜在的抗精神病活性而且可以用于治疗抑郁症(参见国际专利申请WO 99/32108)。已经描述过一种适用于阿森平马来酸盐的舌下或口腔给药的药物制剂(参见国际专利申请WO95/23600)。目前，阿森平马来酸盐是临床研究的题目，使该药物的大规模合成成为必要。
US专利No.4,145,434中描述了制备阿森平(A)的一般方法。该药物(Org 5222)的理化性质已有报道(Funke等人，Arzneim.-Forsch/Drug.Res.，40，536-539，1990)。还已描述了用于制备Org 5222及其放射标记衍生物的其它合成方法(Vader等人，J.Labelled Comp.Radiopharm.，34，845-869，1994)。
流程图I中显示了用于制备阿森平的一种已知方法中的最后几个步骤。在该方法中，通过在甲醇/甲苯中用镁处理将11-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(III)这种烯酰胺中的双键还原而产生了所需的反式异构体(即，反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV))与不希望的顺式-异构体(即，顺式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(V))比例为1∶4的混合物。

流程图I 如流程图II中所示，通过随后使用1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)将不希望的顺式-异构体(V)部分异构化为反式-异构体(IV)而改进了不利的产物比例，导致反式-异构体(IV)与顺式-异构体(V)的热力学平衡比例为1∶2。通过在硅胶上的色谱法进行反式-异构体(IV)和顺式-异构体(V)的分离。可以使用DBN将顺式-异构体(V)再次异构化，得到化合物(IV)和化合物(y)的1∶2混合物，通过色谱法再次从该混合物中分离反式-异构体(IV)。在kg规模下进一步重复该循环后，反式-异构体(IV)的三个合并部分的重结晶产生反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)，从烯酰胺(III)开始，总收率为大约38％。

流程图II 上述方法的缺陷在于，它极为复杂和费时，同时反式-化合物(IV)的收率只是中等的。因此，仍然需要一种制备反式-异构体(IV)的改进方法。
在本申请文件中，由具有粗体楔形键和虚线楔形键这一对键(如例如流程图I的化合物(IV)中所示)或具有一对粗体楔形键(如例如流程图I的化合物(V)中所示)的结构式所表示的化合物，分别是指“反式”或“顺式”非对映异构体。这些化合物中的每一个可以以单一对映体的形式或者以对映体的混合物(例如外消旋化合物)的形式存在，所述单一对映体具有由楔形键表示的绝对立体化学构型或者具有相反的绝对构型，所述对映体的混合物具有由楔形键表示的相对立体化学构型。
本发明提供了一种方法(流程图III)，其中在包含过量的强碱性碱的醇溶液中处理内酰胺的混合物，即反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)和顺式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)，从而产生反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)-甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸(I)和顺式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸(Ia)的混合物。所述开环反应是立体有择的，导致反式-异构体(I)与顺式-异构体(Ia)的10∶1比例。随后，将反式-氨基酸衍生物(I)分离并环化而得到保存了反式-立体化学的反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)。从烯酰胺衍生物(III)开始，反式-异构体(IV)的收率大约为62％。

流程图III 用于所述开环反应的原料可以是反式-异构体(IV)和顺式-异构体(V)的混合物。作为一种选择，所述原料也可以是纯的顺式-异构体(V)。异构体(IV)、(V)的混合物可以按照前文的流程图I得自化合物(III)，或者可以在一些合成步骤例如实施例8中所述的步骤中获得。
所述内酰胺(IV)、(V)的水解可以在化学计量过量的强碱性碱的存在下、在回流温度下、在醇溶液中进行。优选的碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾或氢氧化钠，基于异构体(IV)、(V)的量，这些碱以2至20倍或以10至20倍摩尔过量使用。有用的醇包括C1至C6醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇及其混合物。采用更高沸点的醇，例如正丙醇和正丁醇，似乎为所述开环反应提供更短的反应时间。
开环反应完成后，添加水和乙醇，可以随后进行提取操作以除去副产物。所述氨基酸衍生物(I)、(Ia)被萃取入水/醇相并用盐酸酸化至pH为1。醇溶剂的随后蒸发选择性地使所述氨基酸衍生物结晶，反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸(I)，为盐酸盐。
当将pH降低到6而不是1时，可以获得结晶两性离子即游离碱形式的反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸(I)。另外，可以这样从盐酸盐制备两性离子的反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸(I)在甲醇和水的混合物中溶解、用氨或氢氧化钠溶液中和至pH6并且蒸发甲醇，得到固体形式的游离碱(I)。
可以采用盐酸盐或两性离子形式进行氨基酸衍生物(I)生成反式内酰胺衍生物(IV)的闭环反应(环化)(参见流程图III)，方法是加热氨基酸(I)在包括芳族溶剂(例如甲苯或二甲苯)的溶剂中的悬浮液，可以采用或不采用用于提高该反应速率的添加剂。合适的添加剂是硅胶、氧化铝、氢氧化钠和乙酸钠。进行闭环的一种优选溶剂是甲苯；优选的添加剂是氢氧化钠和乙酸钠。乙酸钠是最优选的，因为它一般导致最短的反应时间。
在一种替代性的闭环方法中，将氨基酸衍生物(I)转化成活化酸形式，例如酰基氯，它在用碱中和后会自发地环化成所需的内酰胺(IV)。
本发明的另一方面涉及一种制备反式-2-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并-[b，f]氧杂e-10-羧酸(II)的方法(流程图IV)，所述(II)是流程图III中所示氨基酸衍生物(I)的区域异构体。该方法包括如下步骤(a)将5-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI)这种烯酰胺还原而得到内酰胺混合物，即反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)和顺式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并-[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VIII)；(b)通过用过量的强(碱性)碱在醇溶液中处理而使内酰胺(VII)、(VIII)水解，从而产生氨基酸衍生物(II)及其相应的异构体(顺式-2-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂e-10-羧酸(IIa))的混合物；和(c)从所述混合物中提纯氨基酸衍生物(II)。上文所述的氨基酸衍生物(II)环化为所需内酰胺(VII)[该(VII)是流程图I中所示内酰胺(IV)的区域异构体]，以及随后的内酰胺酰氨基的还原，得到阿森平(A)。

流程图IV 5-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI)这种烯酰胺，例如可以如实施例9中所述从4-氯苯酚和2-溴苯基乙酸甲酯开始通过一些合成步骤来制备。
本发明的另一方面提供了如流程图V中所示的用于制备阿森平(A)的一种替代方法。该方法是用任选与路易斯酸(例如氯化铝)组合的还原剂(例如硼烷或氢化铝锂)处理氨基酸衍生物(I)或(II)。这个单釜反应以70％的典型收率产生阿森平(A)。

流程图V 本发明的又一方面提供了如流程图III-V中所示的式(I)或(II)的反式-氨基酸衍生物，或者具有相反的绝对构型的各反式-氨基酸衍生物的对映体，或者各反式-氨基酸衍生物的外消旋混合物，或其盐。合适的盐包括碱金属盐，例如钠、钾或锂盐，或者从与有机碱例如三甲胺、三乙胺等的结合获得的盐。其它合适的盐包括酸加成盐，该酸加成盐可以通过用无机酸例如盐酸或氢溴酸或者用有机酸例如马来酸、乙酸、甲磺酸等处理游离化合物(I)或(II)而获得。
阿森平(A)的合适的酸加成盐可以通过用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸)，或用有机酸(例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和甲磺酸)处理来获得。阿森平的优选酸加成盐是马来酸盐，即Org 5222。
实施例 如下实施例是说明性的、非限制性的，代表本发明的具体实施方案。在如下实施例中的每个实施例中，化合物Org 5222，即阿森平(A)，以及所有的顺式-和反式-前体-例如化合物(I)、(II)、(IV)、(V)、(VII)和(VIII)-是外消旋体，在它们的结构式中所用的粗体楔形键对或者粗体楔形键和虚线楔形键表示相对立体化学构型。
一般方法 对于大多数实施例，NMR波谱被记录在Bruker DPX 400上。1H-NMR化学位移(δ)以百万分率(ppm)报道，并且采用如下缩写参照作为内标的TMSs(单峰)、d(双峰)、dd(双双峰)和m(多重峰)。质谱记录在PE SCIEX API 165上。GC色谱记录在带有Restek RTX-柱的HP6890N上。
实施例1.遵循流程图II制备反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)。
A.反式-(IV)和顺式-1H-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)的混合物 在N2气氛下，将碘(4.95g，18mmol)添加到镁(1.75 gram，71.87mmol)在甲苯(175mL)中的搅拌悬浮液中。历经20分钟的时间，添加11-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(III)(25 gram，84mmol；参见Vader等人，上文)在甲醇(175mL)中的溶液。搅拌反应混合物35分钟。然后，历经2小时的时间，添加3份镁(1g，41.06mmol)，随后添加更大的一份镁(2g，82.12mmol)。添加水(600mL)和36％盐酸(65mL)，保持温度低于40℃。添加甲苯(50mL)，分离各层，用甲苯(2×100mL)萃取水层。用水(200mL)洗涤合并的甲苯层，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。这给出反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]-吡咯-1-酮(IV)和顺式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)的混合物(25.5g，～100％)，1H-NMR和GC测定的比例(IV)∶(V)＝1∶4。
B.(IV)的色谱(二氧化硅)提纯 将5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN，1.6L)添加到含有顺式-异构体(V)和反式-异构体(IV)的混合物(共计10kg)的甲苯(400L)中，在20℃下搅拌反应混合物1小时。添加水(200L)，用乙酸(大约1.0L)将水层的pH调节至pH4。继续搅拌15分钟，而且如果有必要，添加乙酸调节pH至4.0(±0.2)。分离各层。用水(200L)洗涤甲苯层，浓缩至体积为25L，通过在二氧化硅(100kg)上采用甲苯(115L)和甲苯∶乙酸乙酯95∶5v/v(900L)的色谱法进行提纯。汇集各部分，合并单独含有化合物反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)的那些部分并浓缩至体积为50L。合并含有顺式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)或者反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)与顺式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)的混合物的那些部分。
C采用DBN的重复异构化 采用DBN在甲苯中将含有顺式-异构体(V)的那些合并的部分再次异构化，并且重复两次如上所述的后继色谱提纯。合并单独地含有反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)的那些部分，并在真空中蒸发而得到4.9kg(49％m/m)的粗的反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(I V)。从甲醇中重晶体得到反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(3.8kg，38％)；mp150.6℃；1H-NMR(400.13MHz，CDCl3相对于TMS)δ3.03(d，3H)，4.03(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.82(m，1H)，7.01-7.28(m，6H)，7.87(dd，1H)。
实施例2.制备反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸(I) 向顺式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)(2 gram，6.7mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加氢氧化钾(3.8g，67mmol)。将反应混合物加热至回流5小时。将反应混合物蒸发，并添加水(50mL)。用二乙醚(2×25mL)洗涤水相。用浓盐酸将水相酸化至pH在5和6之间，得到胶状的沉淀物。添加乙酸乙酯(25mL)，它缓慢地溶解所述胶状沉淀物并导致产物细晶体的形成。将晶体过滤并干燥，得到反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)-甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸(I)(1.1g，52％)；mp 154.4℃；1H-NMR(399.87MHz，在MeOD中，相对于TMS)δ2.09(s，3H)，2.45和2.66(2xm，2H)，3.23(s，1H)，3.50(m，1H)，3.92(d，1H)，6.96-7.20(m，6H)。
实施例3.制备反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸盐酸盐(I).HCl 将氢氧化钾(333.8g，6.30mole)添加到顺式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)与反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(105g，351mmol，反式/顺式比例1∶3)溶于乙醇(1050mL)的混合物中。将混合物加热至回流18小时。蒸发了部分乙醇(500mL)，添加水(1.5L)。用甲苯(2×750mL)萃取水相。随后向水相添加甲苯(500mL)和浓盐酸以调节pH至1。在添加盐酸的过程中，温度上升到75℃。分离水层，冷却后形成反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸盐酸盐的晶体。过滤收集晶体，干燥，得到(I).HCl(84g，68％)；mp 215℃(dec.)； 1H-NMR(399.87MHz，在MeOD中，相对于TMS)δ2.65(s，3H)，3.30(s，2H)，3.95(m，1H)，4.32(d，1H)，7.11-7.38(m，6H)。
实施例4.制备反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV) 方法A 将反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]-氧杂-10-羧酸盐酸盐(I).HCl(55.5g)和硅胶(55g)悬浮于二甲苯(550mL)。将悬浮液加热至回流1夜。将反应混合物冷却至65℃，添加乙酸乙酯(550mL)。过滤出硅胶，用乙酸乙酯(550mL)洗涤。将有机相蒸发。将粗产物溶于甲醇(750mL)。部分地蒸发甲醇，之后发生产物的结晶过程。冷却至5℃3小时之后，通过过滤得到产物。这得到反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(47.8g，86％)；mp 150.6℃；1H-NMR(400.13MHz，在CDCl3中，相对于TMS)δ3.03(d，3H)，4.03(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.82(m，1H)，7.01-7.28(m，6H)，7.87(dd，1H)。
方法B 将反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]-氧杂-10-羧酸盐酸盐(I).HCl(50g，142mmol)悬浮于二氯甲烷(1L)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。向该悬浮液中添加亚硫酰氯(50mL，84mmol)。30分钟之后形成清澈的溶液。将该溶液逐滴添加到甲醇(1L)与三乙胺(158，1150mmol)的冷混合物中。添加附加的三乙胺(35mL)以调节pH至8。用1N盐酸(1L)并用盐水(2×1L)洗涤有机相。随后用饱和碳酸氢钠溶液(1L)洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，蒸发。从甲醇(100mL)中结晶粗产物(40.7g)。这提供了反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并-[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(32g，75％)；1H-NMR(399.87MHz，在CDCl3中，相对于TMS)δ3.03(d，3H)，4.03(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.82(m，1H)，7.01-7.28(m，6H)，7.87(dd，1H)。
实施例5.制备阿森平，反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯(A) 在0℃下，向含有四氢呋喃(2.4mL)的第一反应容器添加氯化铝(167mg，1.26mmol)。向所得悬浮液缓慢添加氢化铝锂(3.77mmol)。向含有THF(4mL)的第二反应容器添加反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸盐酸盐(I).HCl(0.4g，1.26mmol)。在-10℃下，将第一反应容器的内含物添加到第二反应容器。30分钟之后，用水淬灭反应混合物，用甲苯萃取。用硫酸镁干燥甲苯，蒸发。这以几乎定量的收率提供粗的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧杂并[4，5-c]吡咯(A)，纯度为63％；1H-NMR(400.13MHz，在CDCl3中，相对于TMS)δ2.54(s，3H)，3.15(m，2H)，3.25和3.61(2×m，4H)，7.01-7.36(m，7H)。
实施例6.制备阿森平，反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯(A) 在0℃下将氯化铝(6.9kg)按份添加到四氢呋喃(100L)中。继续搅拌并添加氢化铝锂在四氢呋喃(35.0L)中的10％溶液，保持温度低于10℃。将该混合物冷却至0℃并搅拌15分钟。将反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(10.0kg)在四氢呋喃(100L)中的溶液添加到混合物中，同时保持温度低于15℃。添加四氢呋喃(5L)，在10℃下继续搅拌1小时，添加0.6N氢氧化钠溶液(100L)，保持温度低于10℃。在20℃下继续搅拌15分钟，添加甲苯(150L)和水(100L)。在20℃下继续搅拌15分钟，分离盐层。用甲苯(2×50L)萃取盐层。分离合并的滤液，用甲苯(50L)萃取水层。在70℃下在真空中蒸发合并的有机层，得到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯(A)(9.4kg，99％)；1H-NMR(400.13MHz，在CDCl3中，相对于TMS)δ2.54(s，3H)，3.15(m，2H)，3.25和3.61(2×M，4H)，7.01-7.36(m，7H)。
实施例7.制备阿森平马来酸盐(Org 5222) 在60℃下将游离碱反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯(A)(1.23kg)溶于乙醇(2L)。添加活性炭(74g)；在60℃下搅拌30分钟后，过滤活性炭并用乙醇(1.2L)洗涤。将滤液温热至65℃并保持在该温度下，同时在15分钟的期间内添加马来酸(554g)在乙醇(3.5L)中的温热(60℃)溶液。将该溶液冷却并在15℃下加晶种。在15℃下搅拌2小时后，将悬浮液冷却至-10℃，过滤晶体，用冷乙醇洗涤并干燥。1H-NMR(400.13MHz，在CDCl3中，相对于TMS)δ3.14(s，3H)，3.93(m，2H)，3.79和4.08(2×m，4H)，6.24(s，2H，马来酸的乙烯质子)，7.16-7.34(m，7H)；质谱m/z286.1，229，220，201，194，166和44。
实施例8.制备反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)和相应的顺式-异构体(V)的混合物 A.(E和Z)-2-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-3-羟基-丙烯酸甲酯 将(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酸甲酯(167g，605mmol)和甲酸甲酯(173mL，2.8mol)在叔丁基甲基醚(1L)中的溶液冷却至-10℃。向该溶液中逐份添加叔丁醇钾(115g，1.03mol)以使温度保持在0℃以下。30分钟后，通过添加4N含水盐酸(400mL)而使反应淬灭。分离有机层并用水(3×350mL)和饱和盐水(350mL)洗涤。将有机部分合并并浓缩至干，无需提纯就加以使用。如NMR所示，该产物是90％E。1HNMR(400MHz，CDCl3)3.6(s，3H，E甲基；Z甲基在3.7)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.0(t，1H)，7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，11.8(d，1H，E羟基质子；Z羟基质子在4.7)。
B.8-氯-二苯并[b，f]-10-羧酸甲酯 将2-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-3-羟基-丙烯酸甲酯(210g，691mmol)的浆液在焦磷酸(420g)中加热至60℃。两小时后，将反应冷却至20℃，添加己烷(250mL)、甲苯(500mL)和水(500mL)来淬灭反应。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和饱和盐水(500mL)洗涤。将有机部分浓缩，将所得的油从正丁醇中(500mL；20℃下一个小时，-10℃下两个小时)结晶，这产生灰白色晶体形式的标题化合物(172g，85％收率，对于步骤A和B)。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.9(s，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，7.4(t，1H)，7.6(d，1H)，8.0(s，1H)。
C.反式-8-氯-11-硝基甲基-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂e-10-羧酸甲酯 向5L 3-茎圆底烧瓶中添加8-氯-二苯并[b，f]-氧杂-10-羧酸甲酯(305g，1.06mol，1eq)，接着是THF(1.25L)和叔丁基-四甲基胍(27g，0.15mol，0.14eq)。向该溶液中添加在THF(0.5L)中的硝基甲烷(576g，9.45mol，8.9eq)，同时保持温度低于30℃。在室温下搅拌所得混合物，直至通过HPLC判断反应完全(过夜，＜3％原料)。一旦完全，就添加甲基叔丁基醚(1.25L)、水(0.6L)和1N HCl(0.6L)，分离各层，用MTBE(1L)第二次萃取水层。用1N HCl(2×0.6L)和饱和氯化钠(0.6L)洗涤合并的有机层。添加甲苯(2L)后，在真空下将有机部分浓缩至体积小于2L，添加甲苯(1L)，将混合物浓缩至最小体积。添加THF(0.5L)得到浅色溶液形式的标题化合物，无需进一步提纯就可使用(368g，1.06mol，理论)。HPLC面积％45％甲苯，48％反式-硝基酯，6％顺式-硝基酯，1％原料。HPLC条件柱-3.5μm Zorbax SB-苯基，3mm×150mm；溶剂-梯度从55％水(0.1％HOCl4)/45％甲醇(0.1％HOCl4)至100％甲醇(0.1％HOCl4)，在10分钟内，保持2分钟；流量0.5毫升/分钟；在210nm处检测。
D.11-氨基甲基-8-氯-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂e-10-羧酸甲酯和11-氯-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并-[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮 通过添加THF(40mL)、搅拌和倾析上清液而洗涤A7000海绵镍催化剂(111.74g/60mL，含有大约60.36g的催化剂，干基)的含水浆液。然后在THF(200mL)的帮助下将催化剂浆液送入一个1500-mLHastelloy-C搅拌高压釜。将容器密封，用氢气清洗，并用氢气加压至大约50psig。在室温下以1100rpm搅拌混合物，在大约4.5小时的过程中以大约3.1mL/minute的速率添加用THF稀释到850mL的反式-8-氯-11-硝基甲基-10，11-二氢-二苯并[b，f]氧杂e-10-羧酸甲酯(约369g，1.06mol在500mL THF中)溶液。反应混合物的温度由于放热而升高，但通过外部水冷却浴将温度保持在20和32℃之间。通过经由压力调节器从已知体积的高压储罐提供需要的氢气来将反应器内的总压力保持在50至60psig。在原料添加完全后，用进入反应器的THF(2×25mL)清洗所述添加系统。在大约60psig氢气下，在室温下将完全的反应混合物搅拌过夜。在排放氢气后，小心地将反应混合物真空过滤，用THF洗涤滤饼(注意需要小心，避免催化剂滤饼在空气中干燥)，得到标题化合物的混合物(1.06mol，理论)，为THF溶液形式。该物料无需进一步提纯就加以使用。HPLC面积％分析合并的滤液和洗液(1266g)不含原料，而且由预期的氨基酯和顺式-与反式-内酰胺的混合物组成。HPLC条件同上文步骤C。
E.反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)和相应的顺式-异构体(V) 向装有机械搅拌的5L 3-茎圆底烧瓶添加THF(1.0L)，随后添加来自步骤D的氢化产物(1.06moles，在大约0.8L THF中)。随后将容器的内容物冷却至0℃。然后，逐份添加固体叔丁醇钾(178g，1.59mol，1.5eq)，同时保持温度低于5℃。在低于5℃下搅拌所得到的深色悬浮液，直至氨基酯完全消耗(通过HPLC测定的)。随后，缓慢添加硫酸二甲酯(170mL，1.8mol，1.7eq)，同时保持温度低于5℃，得到橙色的悬浮液。在低于5℃下搅拌容器内含物，直至通过HPLC测定反应完全(＜5％des-甲基内酰胺)，此时添加在水(1.0L)中的氢氧化铵(0.5L)以分解残余的硫酸二甲酯。将混合物逐步温热至室温并且搅拌过夜。添加乙酸乙酯(0.5L)并分离各层。所得水层含有产物固体，在升高的温度(55℃)下将该产物固体萃取入乙酸乙酯(2.5L，0.5L)。在真空中将合并的有机层浓缩至体积小于1L；添加辛烷(0.25L)，将得到的悬浮液温热至50℃随后冷却至0℃。将悬浮液过滤，用辛烷洗涤，并在50℃、真空下干燥，主要得到顺式-异构体(V)(215.7g，68％收率，自氧杂e酯)。HPLC面积％1.6％未知物，98.4％顺式-异构体(V)和痕量反式-异构体(IV)。将来自上述分离过程的滤液在真空下浓缩，添加MTBE，并将混合物加热至回流。将所得悬浮液冷却至室温，过滤，并干燥，得到顺式-和反式-异构体(即分别是(V)和(IV))的混合物(28.9g，9％收率)。HPLC面积％7.9％顺式-异构体(V)，92.1％反式-异构体(IV)。在真空下浓缩来自第二个分离过程的滤液，添加MTBE(500mL)和辛烷(50mL)，并将混合物加热至回流。将所得悬浮液冷却至0℃，过滤并干燥，得到顺式-和反式-异构体(即，分别是(V)和(IV))的混合物(12.2g，4％收率)。HPLC面积％4.8％顺式-异构体(V)，2.4％未知物，92.7％反式-异构体(IV)。HPLC条件同上述步骤C。标题化合物总收率为256.8g，81％自反式-8-氯-11-硝基甲基-10，11-二氢-二苯并[b，f]-氧杂e-10-羧酸甲酯(步骤C)。
实施例9.经由内酰胺反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)制备阿森平。
A[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸(IX) 将2-溴苯基乙酸甲酯(47.0克216.3mmol)和4-氯-苯酚(27.8克，215.8mmol)溶于二氧杂环己烷(790ml)，同时温热至50℃。在惰性氮气氛中搅拌下，向所得溶液添加碳酸铯(141克，432.2mmol)和氯化铜(I)(18.56g，86.2mmol)。最后，将N，N-二甲基甘氨酸(4.46克，43.2mmol)添加到绿色悬浮液中。在搅拌的同时将反应混合物在110℃(回流温度)下加热4天。在用二氧杂环己烷(40ml)洗涤过的硅藻土填料上过滤反应混合物。在真空中脱除二氧杂环己烷，留下带褐色的油。将乙酸乙酯(100ml)添加到油中并通过添加1M HCl(300ml)将所得混合物的pH调节至1。用饱和盐水(300ml)洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，然后在真空下浓缩，得到57.2克(206mmol；95％)的2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯，为棕色油。将该油溶于甲醇(250ml)，随后添加KOH(16.2克；1.4eq)。在60℃下将所得溶液加热3小时。冷却反应混合物，在真空下脱除甲醇(200ml)。向残余物中添加水(100ml)，通过添加1M HCl(25ml)将pH调节至1。滤出所得晶体，在40℃下在真空中干燥，得到47.3克(180mmol；87％)的[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸(IX)。

B甲基-N-[2-(4-氯-2-苯氧基苯基)-1-乙氧基]-N-甲基甘氨酸酯(X) 在48℃下将[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸(IX)(47.3克；180mmol)悬浮于甲苯(140ml)。向该悬浮液中添加在甲苯(18ml)中的二甲基甲酰胺(4.0ml)和SOCl2(19.8ml；271mmol；1.5eq)。10分钟后，在真空下将反应混合物浓缩，并用甲苯汽提两次，得到[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酰氯的带褐色的油。将该油悬浮于甲苯(75ml)。在5℃下，向悬浮液添加肌氨酸甲酯(30.3克217mmol)和三乙胺(57ml)在二甲基甲酰胺(236ml)和甲苯(47ml)的混合物中的溶液。在室温下搅拌带褐色的悬浮液2小时。向反应混合物中添加水(750ml)，并用乙酸乙酯(500ml)萃取混合物两次。用饱和盐水(700ml)洗涤有机相，在硫酸镁上干燥。在真空中脱除溶剂，得到甲基-N-[2-(4-氯-2-苯氧基苯基)-1-乙氧基]-N-甲基甘氨酸酯(X)(61.3克，202mmol)，为带褐色的油。

C3-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-吡咯烷-2，4-二酮(XI) 在20℃、氮气下向tert.-BuOK(21.7克；193mmol)在甲苯(240ml)中的悬浮液添加化合物(X)(61.3克，在(B)部分中获得的)在甲苯(240ml)中的溶液。将所得悬浮液搅拌过夜。向带褐色的悬浮液添加水(750ml)。用乙酸乙酯(3×300ml)萃取溶液三次。合并的有机相用水(200ml)洗涤。用HCl将水-相的pH调节至1。在滤出之前，将获得的晶体搅拌3小时。在40℃、真空下将晶体干燥，得到40.2克(127mmol，72％)的3-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-吡咯烷-2，4-二酮(XI)。GC-纯度96％。

D5-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI) 将P2O5(90克)按份添加入H3PO4(90克)，同时保持温度低于140℃。在115℃下加热混合物1.5小时，其后添加3-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-吡咯烷-2，4-二酮(XI)(30克；95mmol)。在115℃至130℃下将所得混合物搅拌4天，采用外加的P2O5(总共添加5份，每份5克)。将混合物倾入水(200ml)中，将所得沉淀物搅拌过夜。用二氯甲烷(250ml)萃取混合物并用饱和NaHCO3(pH＝7)洗涤。在硫酸镁上干燥后，在真空下脱除溶剂。在70℃下将所得粗产物溶于甲醇(520ml)。蒸发脱除一部分甲醇后，产物结晶出来。在-12℃下将混合物搅拌过夜。将晶体过滤并干燥，得到5-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI)(16.4克，55mmol；58％)，根据GC纯度为92％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.2(s，3H)，4.3(s，1H)，3.8(m，1H)，7.2-7.4(m，6H)，8.2(dd，1H)。
E反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)和顺式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(6)(VIII) 在N2气氛中，将碘(3.0克，11mmol)添加到镁(1.22克，50mmol)在甲苯(82ml)中的搅拌悬浮液中。在20分钟时间内，添加5-氯-2，3-二氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI)(16.4 gram，55mmol)在甲醇(57ml)中的溶液。将反应混合物搅拌35分钟。然后，在2小时的时间内，添加3份的镁(2×500mg，41.06mmol)随后是更大的一份镁(4×500mg，82.12mmol)。添加水(600ml)和浓盐酸(65ml)，同时保持温度低于40℃。添加甲苯(50ml)，分离各层，用甲苯(100ml)萃取水层两次。用水(200ml)洗涤合并的甲苯层，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。这得到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)与顺式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(6)(VIII)(13.6克，82％)的混合物，比例(VII)∶(VIII)＝3∶7，通过1H-NMR和GC测定的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.9(s，3H，顺式)，3.0(s，sH，反式)，4.0(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.8(m，1H)，7.0(d，1H，反式)，7.15-7.28(m，6H)，7.4(dd，1H，顺式)，7.9(dd，1H，反式)。
F反式-2-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-11-羧酸盐酸盐(II) 将如“E”部分获得的内酰胺(VII)与(VIII)(13.6克，45mmol，反式/顺式比例1∶2.3)的混合物溶于乙醇(140ml)。向该溶液添加氢氧化钾(43克，811mmol)，随后将混合物加热至回流达18小时。部分乙醇(60ml)被蒸发，并添加水(200mL)。用甲苯(100ml)萃取水相。随后将甲苯(100ml)添加到水相，接着添加浓盐酸调节pH至1。在添加盐酸的过程中，温度上升至75℃。分离水层，冷却后产物结晶出。过滤收集晶体，干燥得到反式-2-氯-10，11-二氢-10-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-11-羧酸盐酸盐(II)(3.75克，10.6mmol，22％)。M.p203.1℃。1H-NMR(400MHz，MeOD)2.6(s，3H)，3.3(s，2H)，3.9(m，1H)，4.4(d，1H)，7.10-7.36(m，6H)。
G反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII) 向反式-2-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)-甲基]-二苯并[b，f]氧杂-11-羧酸盐酸盐(II)(2.00克，5.65mmol)在甲苯(15ml)中的悬浮液添加乙酸钠(0.55克，6.70mmole)。在回流加热该悬浮液2小时。将混合物过滤，在50℃、真空下将滤液浓缩，得到带褐色的油(1.49克，4.97mmol，89％)，通过1H-NMR和GC测定证明是反式(VII)和顺式(VIII)比例为(VII)∶(VIII)＝8∶2的混合物。从甲醇(20ml)中结晶，得到纯的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)，收率为0.80gr(2.67mmol，47％)。M.p148.4℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.1(s，3H，反式)，4.2(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.8(m，1H)，7.0(d，1H0，7.15-7.28(m，5H)，7.8(dd，1H)。
H阿森平反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯(A) 在0℃下将氯化铝(65.7mg)按份添加入四氢呋喃(5mL)。在搅拌下，缓慢添加氢化铝锂在四氢呋喃(1.35mL)中的10％溶液，同时保持温度低于10℃。将混合物冷却至0℃并搅拌15分钟。将反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)(0.40克)在四氢呋喃(4mL)中的溶液添加到混合物中，同时保持温度低于15℃。在10℃下继续搅拌2小时，随后添加0.5N酒石酸钠溶液(15mL)，同时保持温度低于10℃。在20℃下继续搅拌15分钟。用甲苯∶乙酸乙酯(8∶2)混合物(25mL)萃取盐层两次。合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中蒸发，得到0.36克(94％)的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并[4，5-c]吡咯(A)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.6(s，3H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.6(m，2H)，7.01-7.36(m，7H)。
权利要求
1.式I或式II的反式-氨基酸衍生物，
或者每种反式-氨基酸衍生物具有相反的绝对构型的对映体，或每种反式-氨基酸衍生物的外消旋混合物，或其盐。
2.反式-氨基酸衍生物，选自反式-8-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂-10-羧酸，反式-2-氯-10，11-二氢-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧杂e-10-羧酸，或其盐。
3.制备式I的反式-氨基酸衍生物的方法，
该方法包括在醇的存在下，使式IV和式V的内酰胺的混合物与碱反应
4.制备式II的反式-氨基酸衍生物的方法，
该方法包括在醇的存在下，使式VII和式VIII的内酰胺的混合物与碱反应
5.权利要求3或权利要求4的方法，其中所述碱是以化学计量过量存在的碱性碱，而且所述醇是C1至C6醇。
6.权利要求3或权利要求4的方法，其中所述碱是氢氧化钾而且所述醇是乙醇。
7.制备式A的阿森平或其盐的方法，
该方法包括
(a)环化式I或式II的反式-氨基酸衍生物或其盐，
以得到式IV或式VII的内酰胺，
(b)还原式IV或式VII的内酰胺的羰基部分，得到式A的阿森平；和
(c)任选地将式A的阿森平转化成其盐。
8.权利要求7的方法，其中环化包括在溶剂中加热式I或式II的反式-氨基酸衍生物。
9.权利要求7的方法，其中环化包括在溶剂中和在乙酸钠的存在下加热式I或式II的反式-氨基酸衍生物。
10.权利要求7的方法，其中环化包括活化式I或式II的反式-氨基酸衍生物的羧酸部分，并且用碱处理活化的羧酸。
11.制备式A的阿森平或其盐的方法，
该方法包括
(a)用还原剂处理式I或式II的反式-氨基酸衍生物或其盐，
以得到式A的阿森平；和
(b)任选地将阿森平转化成其盐。
12.权利要求11的方法，其中所述还原剂是硼烷或氢化铝锂。
全文摘要
公开了式I或式II的新型氨基酸衍生物，制备它们的方法，以及它们在制备反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并[2，36，7]氧杂并-5[4，5-c]吡咯中的应用。
文档编号C07D313/14GK101175741SQ200680016753
公开日2008年5月7日 申请日期2006年4月6日 优先权日2005年4月7日
发明者G·J·坎珀曼, J·J·M·范德林登, M·R·瑞德 申请人:欧加农股份有限公司