含有与环氮原子结合的酰基的三环螺环化合物的制作方法

专利名称：含有与环氮原子结合的酰基的三环螺环化合物的制作方法
技术领域：

本发明涉及可口服给药的含螺接结构的三环化合物或其盐，它可用作药物，具体用作活化凝血因子X(下文称为FXa)，具备有效的抗凝作用且副作用减少。

背景技术：

随着生活方式西方化以及老年人数量增加，缺血性心脏病及其它心血管疾病逐年增加。具体来讲，血栓栓塞性疾病如心肌梗死、脑血栓形成、肺栓塞以及周围动脉和静脉闭塞性疾病每年都增加，此类疾病的治疗已成为严重社会问题。在治疗和预防此类血栓症时，抗凝治疗与抗血小板疗法和纤溶疗法一起在内科治疗中发挥重要作用。对于血栓症的治疗和预防，必须保证长期用药的安全性并发挥可靠且合适的抗凝活性。

迄今为止，已经用如华法令和肝素的抗凝剂预防和治疗由高凝状态引起的血栓症。然而，已经指出如此使用抗凝剂伴随各种缺点，包括出血危险以及与其它药物相互作用。华法令作为唯一的口服抗凝剂广泛应用于全世界。然而，由于其作用机制的特征，发挥功效的浓度范围很窄，起效时间长，血中半衰期长达36小时；而且，由于多种原因如有效剂量的明显个体差异，很难控制华法令的抗凝性能(N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875，1991)，需要频繁监测以预防出血副作用。另外，华法令还具有许多其它副作用如恶心、呕吐、腹泻和脱发；因此，华法令是临床使用中涉及诸多困难的药物。另一方面，肝素作为静脉内给药的抗凝剂广泛用于全世界。然而，因为肝素直接抑制凝血酶，所以出血危险性高，需要如华法令般频繁监测；而且，由于其作用机制的特征，预期在较低抗凝血酶III水平不能充分抑制凝血；因此，肝素也是临床使用中涉及诸多困难的药物。在这种情况下，需要没有华法令和肝素内在缺点的改良抗凝剂。

凝血级联是链式反应，包括由外源性凝血级联或内源性凝血级联激活触发有限的蛋白质水解，一旦级联被激活，反应呈雪崩样放大。因为凝血级联的最终阶段是由凝血酶介导纤维蛋白原转化为纤维蛋白，所以最近已经努力开发凝血酶抑制剂；然而，已知直接抑制凝血酶的药物会增加出血危险。

FXa是关键酶，在凝血级联中位于凝血酶上游，而且位于外源性和内源性凝血级联连接处。已知1个FXa分子每分钟可产生约100个凝血酶分子。因此，FXa抑制剂与凝血酶抑制剂相比，可能更有效抑制凝血级联(Thrombosis Research，19卷，339-349页，1980；Mebio，14卷，8期，1997)。

专利文件1和2公开用三环螺环化合物作为FXa抑制剂，其中用这些化合物提供可口服给药的有效FXa抑制剂。在这些化合物的结构中，三环螺环骨架哌啶部分的氮原子(如螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮骨架1’位的氮)被杂环基如4-吡啶基取代，这些文件没有公开具有与氮原子结合的酰基的化合物。

然而，低分子量FXa抑制剂仍在研制中，一些抑制剂如DX-9065a、YM-60868、JTV-803和DPC-906的研制缓慢。因此，市场上尚无小分子量FXa抑制剂。

在研制药物时，所需药理学活性并非唯一要求。另一要求是符合各方面严格标准，包括吸收、分布、代谢和排泄。例如，要求药物经过各种检验，如药物相互作用、脱敏或耐受、口服给药时从消化道吸收、向小肠的转运率、吸收率和首过效应、器官屏障、蛋白结合、药物代谢酶的诱导、排泄途径和机体清除率、给药方法(给药部位、方法和目的)等，很少发现符合全部这样要求的药物。

近年来，药物的促心律失常活性特别是心电图QT间期延长已受到重视。本领域已知可用于评估QT间期延长作用的一种方法是评估对hERG(human ether-a-go-go相关基因)通道的作用。hERG电流对心脏副作用的产生非常重要，发现对hERG电流作用非常小的药物被认为是药物研制中最重要的问题之一。

抗凝剂的药物研制也面临这样的综合挑战。在FXa抑制剂的情况下，要求预防华法令口服给药伴随的副作用问题以及可见于只通过静脉内注射完成给药的肝素抑制凝血酶导致的出血危险。
专利文件1WO 2001/02397
专利文件2WO 2002/53568 本发明的公开 本发明所解决的问题
在上述情况下，需要一种具有高度安全性和良好有效性而且副作用减少的抗凝剂。更具体来讲，非常需要一种可口服给予哺乳动物包括人的抗凝剂，特别是，它很方便临床使用，至少避免与其它药物相互作用，减少包括出血危险在内的副作用，改善剂量效应，对hERG电流的抑制作用极低等。
解决问题的方案
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有式(I)代表的具有与环氮原子结合的酰基的三环螺环化合物或其盐或溶剂合物或其衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的效果
为了解决上述问题，本发明人进行广泛研究，以提供具有良好FXa抑制作用的化合物，发现含螺旋骨架的式(I)代表的化合物具有良好的FXa抑制作用而且hERG通道抑制作用非常弱，该化合物有可能用作口服给药的候选药物。
因此，本发明的药用组合物是具有良好FXa抑制作用和极弱hERG通道抑制作用的口服给药抗凝剂。
实施本发明的最佳方式
如下将描述，本发明提供含有与环氮原子结合的酰基的式(I)代表的三环螺环化合物及其盐、含有此类化合物或其盐为有效成分的药用组合物、此类化合物或其盐在医学应用中的用途。
接下来将描述本发明的各个方面。在本发明化合物中，除非另有说明，否则如“C1-6”指“含1-6个碳原子的直链或支链基团”。若为环状基团，“C1-6”指“环碳原子的数目”。

本发明式(I)化合物的分子量无特殊限制。然而，优选分子量至多1000，更优选至多700(除非另外声明，构成化合物的碳原子总数小于40)。在目前的药物设计中，除了药理学特征之外，这样的分子量限制通常是作为化合物结构的主要限制因素。特别是，当考虑药物的口服吸收度时，分子量优选限制在至多1000的范围。

本发明各方面 [1]本发明的第一方面 本发明化合物是下式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
在式中，T是任选取代的脂族烃基、任选取代的3-4元脂环族烃基、任选取代的C2-6烷酰基、三氟甲基、呋喃基或吡咯基；D是氢原子、-CO-R5(其中R5是氢原子或取代基)或者任选取代的C1-6烷基；Y是氧原子、-S(O)y-或任选取代的亚氨基(-NH-)；Q是任选含取代基的烃基或杂环基；l、m、n和y独立是选自0、1和2的整数，前提是l和m不同时为0；r是整数0或1；包括具有T-CO-键的含N环、含Y环以及具有-SO2-Q键的含N环在内的三个环可被任选取代。

接着，详细描述式(I)包含的各种基团。
[1-1]在式(I)化合物中，Q是烃基或杂环基，这些基团可任选包含取代基。Q定义中示例性的“烃基”包括脂族烃基、脂环族烃基和芳基，优选芳基。
示例性的“脂族烃基”包括直链或支链烃基，如烷基、链烯基和炔基。

示例性的“烷基”包括C1-10(更优选C1-6)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正己基、1-甲基-庚基和正壬基。
示例性的“链烯基”包括C2-6链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
示例性的“炔基”包括C2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

示例性的“脂环族烃基”包括饱和和不饱和的脂环族烃基，如环烷基、环烯基和环二烯基。
示例性的“环烷基”包括C3-9环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
示例性的“环烯基”包括C3-6环烯基，如1-环丙烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基和1-环己烯-1-基。
示例性的“环二烯基”包括C4-6环二烯基，如2，4-环戊二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。
示例性的“芳基”包括C6-14芳基，如苯基、萘基、联苯基、2-蒽基、菲基、苊基、5，6，7，8-四氢萘基以及部分氢化的稠合芳基如茚满基和四氢萘基，其中优选苯基、2-萘基和1-萘基。

在Q中“任选取代的杂环基”的示例性杂环基包括芳族杂环基以及饱和和不饱和的非芳族杂环基。此类杂环基的实例包括含5-14元环的杂环基，优选除碳原子之外含有至少一个选自N、O和S的杂原子(优选1-4个杂原子)的5-12元环。

示例性的“芳族杂环基”包括单环和稠合杂环基。优选含5-6个环成员的单环芳族杂环基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，5-三嗪基、1，3，5-三嗪基和噻二嗪基。
优选含8-12个环成员的稠合芳族杂环基，如通过上述5-或6-元芳环与一个或多个(优选1-2个)芳环(如苯环)稠合，然后脱除由此形成的环的任意位置氢原子形成的单价基团。

此类基团实例包括吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并呋喃基(-2-基)、异苯并呋喃基、苯并噻吩(-2-基)、异苯并噻吩基、苯并吲唑基、苯并唑基(-2-基)、1，2-苯并异唑基、苯并噻唑基(-2-基)、1，2-苯并异噻唑基、2H-苯并吡喃基(-3-基)、(1H-)苯并咪唑基(-2-基)、1H-苯并三唑基、4H-1，4-苯并嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩嗪基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、(4，5，6，7-)四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基(-2-基)、(4，5，6，7-)四氢噻吩并[3，2-c]吡啶基、(1，2，3，4-)四氢异喹啉基(-6-基)、噻唑并[5，4-c]吡啶基(-2-基)、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，5-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]达嗪基(优选实施方案在括弧内标明)。
示例性的“非芳族杂环基”包括3-8元饱和及不饱和非芳族杂环基团，如氮杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、唑啉基、噻唑啉基、硫代吗啉硫代吗啉基和奎宁环基。

在Q中“任选取代的烃基”或“任选取代的杂环基”的示例性的“取代基”包括(a)烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基和环烯基，(b)杂环基，c)氨基，d)亚氨酰基、脒基、羟基、巯基和氧代，e)卤素原子(如氟、氯、溴和碘)、氰基和硝基，f)羧基，和g)氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫醚和酰基。除e)之外上述(a)-(g)描述的基团还可包含取代基。
在Q中“任选取代的烃基”和“任选取代的杂环基”可任选被1-5个此类取代基取代。进一步详细描述此类(a)-(g)的取代基。

(a)烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基和环烯基可以是在Q中描述为“烃基”实例的任何“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“芳基”、“环烷基”和“环烯基”，优选C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-14芳基、C3-7环烷基和C3-6环烯基。
这些基团可进一步包含任选取代基RI(其中RI代表选自下列的基团C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、任选被C1-6烷基一-或二-取代的氨基甲酰基、卤素、C1-6烷基、卤化C1-6烷基、任选被C1-6烷基一-或二-取代的氨基、C2-6链烯酰氨基、硝基、羟基、苯基、苯氧基、苄基、氧代、氰基和脒基)。

(b)杂环基可以是在Q中描述为“杂环基”实例的任何“芳族杂环基”和“非芳族杂环基”，优选(i)“5-或6-元单环芳族杂环基”，(ii)“8-12元稠合芳族杂环基”，和(iii)“3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基”，除碳原子之外包含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
这些基团可进一步包含任选取代基RII(其中RII代表卤素原子(如氟、氯、溴或碘)、C1-6烷基、C1-6烷酰基或苯甲酰基)。

(c)“任选取代的氨基”可以是例如任选被取代基RIII一-或二-取代的氨基(其中RIII代表选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、C2-6烯酰基、苯甲酰基和C1-6烷氧基羰基的基团)，或者任选被选自C1-6烷基、C7-10芳烷基和C6-10芳基的取代基取代的3-8元单环氨基。

(d)“任选取代的亚氨酰基、任选取代的脒基、任选取代的羟基和任选取代的巯基”的取代基实例包括(c)中描述的RIII(其中RIII代表选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、C2-6烯酰基、苯甲酰基和C1-6烷氧基羰基的基团)。因此，(d)的实例包括C1-6烷基亚氨酰基、甲亚氨酰基或脒基、C1-6烷氧基、苄氧基、C1-6烷酰氧基和氧代基。

(e)卤素原子(如氟、氯、溴和碘)、氰基和硝基。

(f)“任选取代的羧基”包括羧基、C1-6烷氧基羰基、C7-12芳氧基羰基和C6-10芳基-C1-4烷氧基羰基，在这样(f)中的芳基任选被取代基RIV取代。RIV代表被(b)的取代基RII(其中RII代表卤素如(氟、氯、溴或碘)、C1-6烷基、C1-6烷酰基或苯甲酰基)任选一-或二-取代的氨基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基或者任选被1-5个卤素原子取代的烷氧基。

(g)“任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的硫醚和任选取代的酰基”是例如由-CONRgRg’、-CSNRgRg’、-SOy-Rg或-CO-Rg代表的基团，其中 Rg代表氢原子或取代基RV(其中RV代表C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C7-10芳烷基或杂环基，杂环基是除了碳原子之外含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的杂环基，其为以下任一种(i)5-或6-元单环芳族杂环基，(ii)8-12元稠合芳族杂环基，和(iii)3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基任选被(f)的取代基RIV进一步取代)； Rg’是氢原子或选自C1-6烷基、C3-6环烷基和C7-10芳烷基的基团，y是0、1或2。

在式(I)化合物中，Q优选如下描述。
[1-1-a]“任选取代的烃基”或“任选取代的杂环基”的实例包括 (1)C1-10烷基；(2)C2-6链烯基；(3)C2-6炔基；(4)C3-9环烷基；(5)C3-6环烯基；(6)C4-6环二烯基；(7)C6-14芳基和(8)除了碳原子之外含有1-4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的杂环基，其为以下任一种(i)“5-或6-元单环芳族杂环基”，(ii)“8-12元稠合芳族杂环基，和(iii)“3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基”，以上(1)-(8)各基团可以未被取代或者被1-5个选自下述(a-1)-(g-1)种类的取代基取代。

这些种类是 (a-1)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-14芳基、C3-7环烷基和C3-6环烯基。这些取代基任选进一步被取代基RI取代(其中RI代表选自下列的基团C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、任选被C1-6烷基一-或二-取代的氨基甲酰基、卤素、C1-6烷基、卤化C1-6烷基、任选被C1-6烷基一-或二-取代的氨基、C2-6链烯酰氨基、硝基、羟基、氧代、氰基和脒基)。
(b-1)除了碳原子之外含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的杂环基，其为以下任一种(i)“5-或6-元单环芳族杂环基”，(ii)“8-12元稠合芳族杂环基，和(iii)“3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基”。这些杂环基任选进一步被RII取代(其中RII代表卤素原子(如氟、氯、溴或碘)、C1-6烷基、C1-6烷酰基或苯甲酰基)。
(c-1)任选被取代基RIII(其中RIII代表选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、C2-6烯酰基、苯甲酰基和C1-6烷氧基羰基的基团)取代的氨基，以及任选被选自C1-6烷基、C7-10芳烷基和C6-10芳基的基团取代的3-8元单环氨基。
(d-1)亚氨酰基、脒基、羟基和巯基。这些取代基任选进一步被选自上述(c-1)的取代基RIII的基团取代。
(e-1)卤素原子(如氟、氯、溴或碘)、氰基和硝基。
(f-1)羧基、C1-6烷氧基羰基、C7-12芳氧基羰基和C6-10芳基-C1-4烷氧基羰基；在这样(f-1)中的芳基任选被取代基RIV’取代(其中RIV’代表任选被选自上述(c-1)的RIII基团一-或二-取代的氨基；任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；卤素原子；羟基；硝基；和氰基)。
(g-1)基团-CONRgRg’、-CSNRgRg’、-CO-Rg或-SOy-Rg，其中 Rg代表氢原子或取代基RV(其中RV代表C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C7-10芳烷基或杂环基，杂环基是除了碳原子之外含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的杂环基，其为以下任一种(i)5-或6-元单环芳族杂环基，(ii)8-12元稠合芳族杂环基，和(iii)3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基，所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基任选被(f-1)的取代基RIV进一步取代)；Rg’选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基和C7-10芳烷基；y是0、1或2。

在上述(a-1)-(g-1)显示的基团中，“最优选的基团”包括下列取代基C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素原子、卤化C1-6烷基、氰基、氨基、羟基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、一/二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰基、C2-6烷酰基氨基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、N-(C1-6)烷基氨基甲酰基-C1-6烷基、N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苄基和苯甲酰基，这些取代基中的芳环可进一步被1-3个选自卤素原子、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一/二C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基和C2-6链烯酰氨基的取代基取代。

[1-1-b]优选Q是(1)C1-6烷基，(2)C2-6链烯基，(7)C6-14芳基，或(8)(i)5-或6-元单环芳族杂环基，(ii)8-12元稠合芳族杂环基，或(iii)3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基，它除包含碳原子之外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(1)、(2)、(7)和(8)中各基团任选进一步在任意位置被选自[1-1](a-1)-(g-1)的取代基(最优选选自“最优选的基团”)取代。

[1-1-c]更优选Q是(1’)或(2’)被选自取代基(a-1)C6-14芳基和(b-1)选自下列的芳基的取代基取代的C1-6烷基(最优选C1-2烷基)或C2-6链烯基(最优选C2链烯基)，所述取代基(b-1)为(i) 5-或6-元单环芳族杂环基和(ii)除包含碳原子之外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的8-12元稠合芳族杂环基；(7’)任选被1-2个卤素原子取代的C6-14芳基；或者(8’)杂环基，其为(i)5-或6-元单环芳族杂环基，(ii)8-12元稠合芳族杂环基，或(iii)3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基，它除碳原子之外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中碳原子任选被卤素原子一-或二-取代。
上述取代基(1’)或(2’)中的芳环任选进一步被1-3个选自下列的取代基取代卤素原子、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一/二C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基和C2-6链烯酰氨基。
取代基(7’)和(8’)中的芳环也任选在任意位置被选自(a-1)-(g-1)种类的取代基(最优选选自“最优选的基团”)一-或二-取代。

[1-1-d]还更优选Q是苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、吲哚-2-基、喹啉-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、2H-苯并吡喃-3-基、4-乙烯基苯基、4-苯磺酰基-噻吩-2-基、5-(2-吡啶基)噻吩-2-基、喹啉-6-基或(噻吩-2-基)乙烯基，此类基团中的芳环任选被卤素原子(最优选氯原子或溴原子)或C1-6烷基(最优选甲基)一-或二-取代。

[1-1-e]特别优选Q是苯基、苯并[b]噻吩-2-基、吲哚-2-基或(噻吩-2-基)乙烯基，此类基团中的芳环任选进一步被卤素原子(最优选氯原子或溴原子)或C1-6烷基(最优选甲基)一-或二-取代。

[1-1-f]在式(I)化合物中，Q最优选吲哚-2-基，此类基团中的芳环任选进一步被卤素原子(最优选氯原子或溴原子)或C1-6烷基(最优选甲基)一-或二-取代。

[1-2]在式(I)化合物中，T优选任选取代的脂族烃基、任选取代的3-4元脂环族烃基、任选取代的C2-6烷酰基或三氟甲基。

[1-2-a]“脂族烃基”和“3-4元脂环族烃基”的实例包括[1-1]描述的基团，任选被[1-1]“任选取代的烃基”的(a)-(g)提及的取代基取代。

[1-2-b]“脂族烃基”和“3-4元脂环族烃基”的优选实例包括任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-4环烷基、任选取代的C3-4环烯基和任选取代的C4环二烯基。
取代基可以是取代基RI(其中RI代表选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基甲酰基、卤素、C1-6烷基、卤化C1-6烷基、被C1-6烷基一-或二-取代的氨基、C2-6链烯酰氨基、硝基、羟基、苯基、苯氧基、苄基、氧代、氰基和脒基)。

[1-2-c]“脂族烃基”和“3-4元脂环族烃基”的更优选实例包括“任选取代的C1-6烷基”如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和正己基，任选被选自C1-6烷氧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基以及羟基的基团取代。

“任选取代的C2-6链烯基”的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基，任选被选自C1-6烷氧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基以及羟基的基团取代。
“任选取代的C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基，任选被选自C1-6烷氧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基以及羟基的基团取代。
“任选取代的C3-4环烷基”的实例包括环丙基和环丁基，任选被选自C1-6烷氧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基以及羟基的基团取代。
“任选取代的C3-4环烯基”的实例包括C3-4环烯基如1-环丙烯-1-基和1-环丁烯-1-基，任选被选自C1-6烷氧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基以及羟基的基团取代。
“任选取代的C4环二烯基”的实例包括C4环二烯基如1，3-环丁二烯-1-基，任选被选自C1-6烷氧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基以及羟基的基团取代。

[1-2-d]“脂族烃基”和“3-4元脂环族烃基”的更优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；乙烯基、烯丙基、异丙烯基和2-甲基烯丙基；乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基；环丙基和环丁基；1-环丙烯-1-基、1-环丁烯-1-基和1，3-环丁二烯-1-基，任选被选自C1-6烷氧基、被C1-6烷氧基任选一-或二-取代的氨基以及羟基的基团取代。

[1-2-e]在式(I)化合物中，示例性的“任选取代的C2-6烷酰基”包括乙酰基和丙酰基，任选被选自C1-6烷氧基、被C1-6烷氧基任选一-或二-取代的氨基以及羟基的基团取代。

[1-2-f]在式(I)化合物中，T的优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基-1-乙基、3-甲氧基-1-丙基、羟甲基、2-羟基-1-乙基、3-羟基-1-丙基、氨基甲基、2-氨基-1-乙基、3-氨基丙基、(N-甲基-氨基)甲基、2-(N-甲基-氨基)-1-乙基、3-(N-甲基-氨基)-1-丙基、(N，N-二甲基-氨基)甲基、2-(N，N-二甲基-氨基)-1-乙基和3-(N，N-二甲基-氨基)丙基；乙烯基、烯丙基、异丙烯基和2-甲基烯丙基；乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和2-甲氧基-1-乙烯基；环丙基和环丁基；1-环丙烯-1-基、1-环丁烯-1-基和1，3-环丁二烯-1-基；乙酰基；和三氟甲基。

[1-2-g]T的更优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基-1-乙基、羟甲基、2-羟基-1-乙基、氨基甲基、2-氨基-1-乙基、(N-甲基-氨基)甲基、2-(N-甲基-氨基)-1-乙基、(N，N-二甲基-氨基)甲基和2-(N，N-二甲基-氨基)-1-乙基；乙烯基和烯丙基；乙炔基和2-甲氧基-1-乙烯基；环丙基和环丁基；乙酰基；和三氟甲基。

[1-3]在式(I)化合物中，D是 [1-3-a]氢原子、基团-CO-R5(其中R5是氢原子或取代基)或者任选取代的C1-6烷基(优选被下述R15任选取代的C1-6烷基)。
R5优选氢原子；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基烷基；苯氧基或苄氧基，任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；或者任选取代的氨基，特别是-NR6R7(其中R6和R7独立是氢原子、C1-6烷基、C4-7环烷基或C2-6链烯基；或者R6和R7可与R6和R7结合的氮原子-起形成5-7元杂环，该杂环任选进一步含有1或2个选自N、S和O的杂原子；此类取代基R5任选进一步被选自羟基、氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氧代、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基和氨基甲酰基C1-6烷氧基的基团取代)。

[1-3-b]更优选D是氢原子；或者 1)选自下列基团羧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰基烷基羰基；任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的苯氧基氨基甲酰基；任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的苄氧基羰基； 2)任选被下列基团一-或二-取代的氨基甲酰基C1-6烷基；C1-6烷氧基氨基甲酰基；C1-6烷氧基羰基烷基氨基甲酰基；任选被氧代、羟基、氨基或羧基取代的环状氨基羰基(特别是吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基或1，1-二氧代-4-硫代吗啉代羰基)；或者选自N-苯基氨基甲酰基的基团和-CONH(CH2)pS(O)qR10或-CONH(CH2)tNR11R12代表的基团，其中R10、R11和R12独立代表氢原子、C1-6烷基、苯基或C1-6烷基苯基，p是整数0-4，q是整数0-2，t是整数1-4；或者 3)任选被R15取代的C1-6烷基(优选甲基或乙基)，其中R15是羧基；C1-6烷氧基羰基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷酰氧基；氨基；被取代基RX一-或二-取代的氨基(其中取代基RX选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基和羧基-C1-6烷基)；任选被氧代、羟基、氨基或羧基取代的5-或6-元环状氨基(特别是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-吗啉代、硫代吗啉代或1，1-二氧代-4-硫代吗啉代)或N-羟基亚氨基(醛肟基)；羟基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羧基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基；氨基甲酰基-C1-6烷氧基；被选自下列的取代基一-取代的C0-6烷氧基(特别是C0-2烷氧基，其中C0烷氧基指定为其中取代基直接与氧原子结合的基团)(i)5-或6-元单环芳族杂环基和(ii)8-12元稠合芳族杂环基，除碳原子之外包含1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。

[1-3-c]还更优选D是氢原子；或者 1)选自下列基团羧基、C1-2烷基羰基、C1-2烷氧基羰基和C1-2烷氧基羰基烷基羰基；或者选自被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代的苯氧基羰基，或者被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代的苄氧基羰基； 2)任选被下列基团一-或二-取代的氨基甲酰基C1-2烷基；-C1-2烷氧基氨基甲酰基；C1-2烷氧基羰基烷基氨基甲酰基；任选被氧代、羟基、氨基或羧基取代的环状氨基羰基(特别是吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基或1，1-二氧代-4-硫代吗啉代羰基)；或者 3)任选被R15’取代的甲基或乙基(其中R15’代表羧基)；C1-2烷氧基羰基；羟基；C1-2烷氧基；C1-3烷酰氧基；氨基；被取代基RX’一-或二-取代的氨基(其中取代基RX’选自C1-2烷基、C1-2烷酰基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷氧基羰基、C1-2烷氧基羰基-C1-2烷基和羧基-C1-2烷基)；任选被氧代、羟基、氨基或羧基取代的吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-吗啉代、硫代吗啉代或1，1-二氧代-4-硫代吗啉代基团；羟基-甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-乙氧基-乙氧基、羧基-甲氧基、2-羧基-乙氧基、甲氧基羰基-甲氧基、2-甲氧基羰基-乙氧基、乙氧基羰基-甲氧基、2-乙氧基羰基-甲氧基、氨基甲酰基-甲氧基、2-氨基甲酰基-乙氧基；以及被除碳原子之外包含1-2个氮原子的5-或6-元单环芳族杂环基一-取代的C0-2烷氧基(其中C0烷氧基指定为其中取代基直接与氧原子结合的基团，如吡啶基氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、嘧啶基氧基、嘧啶基甲氧基和嘧啶基乙氧基)。

[1-4]在式(I)中，Y是 [1-4-a]氧原子、-S(O)y-(其中y是整数0-2)或者任选取代的亚氨基(-NH-)，其中亚氨基的取代基是1)-CO-R5(其中R5基团如上限定)；2)被R15任选取代的C1-6烷基(其中R15基团如上限定)；或者3)被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子任选取代的苯基；或者4)如[1-3]对D的描述的N-氧化物基团。

[1-4-b]优选Y是氧原子，或者
[1-4-c]作为选择，Y优选-S(O)y-(其中y是整数0-2，特别是0)，或者
[1-4-d]未被取代的亚氨基(-NH-)。如果被取代，取代基可以是如甲基。

[1-5]在式(I)中，l、m和n是 [1-5-a]独立选自0、1和2的整数，前提是l和m不同时为0，和 [1-5-b]更优选l是1；m是0或1；且n是1。

[1-6]在式(I)中，r是0或1。

[1-7]具有T-CO-键的含N环、含Y环和具有-SO2-Q键的含N环的示例取代基包括氧代基(＝O)、羟基亚氨基(＝N～OH)、烷氧基亚氨基(＝N～ORi，其中Ri是任选被优选选自卤素、羟基和羧基的取代基取代的C1-6烷基)以及[1-3]中对D提及的基团。优选取代基包括氧代基、羟基、羧基、卤素原子、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基可进一步被取代基RI取代(其中RI代表的基团选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基甲酰基、卤素、C1-6烷基、卤化C1-6烷基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基、C2-6链烯酰氨基、硝基、羟基、氧代、氰基和脒基)。更优选取代基包括氧代基、C1-6烷氧基和羧基。

更优选， [1-7-a]具有T-CO-键的含N环的示例性取代基包括氧代基、羟基、低级烷基和低级烷氧基烷基。
[1-7-b]含Y环的示例性取代基包括氧代基、羟基亚氨基、取代的烷氧基亚氨基(＝N～ORi，其中Ri是任选被优选选自卤素、羟基和羧基的取代基取代的C1-6烷基)，和 [1-7-c]具有-SO2-Q键的含N环的示例性取代基包括氧代基、羟基亚氨基、取代的烷氧基亚氨基(＝N～ORi，其中Ri是任选被优选选自卤素、羟基和羧基的取代基取代的C1-6烷基)，取代的位置还包括其中氧代基被羟基亚氨基或取代的烷氧基亚氨基取代。

优选的式(I)化合物可通过[1-1]-[1-7]适当组合定义。示例性优选化合物在[1-8]描述。

[1-8]在式(I)中， [化学式2]
Q是(1)C1-10烷基，(2)C2-6链烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-9环烷基，(5)C3-6环烯基，(6)C4-6环二烯基，(7)C6-14芳基，或(8)除碳原子之外包含1-4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的杂环基，其为以下任何一种(i)“5-或6-元单环芳族杂环基”，(ii)“8-12元稠合芳族杂环基”，和(3)“3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基”，(1)-(8)的基团可未被取代或者被1-5个选自下述(a)-(g)种类的取代基取代。
(a)任选进一步被取代基RI(其中RI代表C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、氨基、羟基、氰基或脒基)取代的C1-6烷基或C6-14芳基。
(b)除碳原子之外包含1-4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的杂环基，其为以下任何一种(i)“5-或6-元单环芳族杂环基”，(ii)“8-12元稠合芳族杂环基”，和(3)“3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基”，其可进一步被取代基RII取代(其中RII代表如氟、氯、溴或碘的卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷酰基或苯甲酰基)。
(c)被取代基RIII任选取代的氨基，其中RIII代表C1-6烷基、C1-6烷酰基、苯甲酰基或者任选卤化的C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基亚氨基、甲亚氨酰基或脒基。
(d)亚氨酰基、脒基、羟基或巯基，任选进一步被选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、苯甲酰基、任选卤化的C1-6烷氧基羰基的取代基取代。
(e)卤素原子、氰基或硝基。
(f)羧基、C1-6烷氧基羰基、C7-12芳氧基羰基或者C6-10芳基-C1-4烷氧基羰基。芳基任选进一步被取代基RIV取代(其中RIV代表羟基、被选自上文(c)中取代基RIII提及的那些基团任选一-或二-取代的氨基、卤素原子、硝基、氰基、被1-5个卤素原子任选取代的C1-6烷基或者被1-5个卤素原子任选取代的烷氧基)。
(g)-CO-RV，其中RV代表C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C7-10芳烷基或杂环基。该杂环基是除碳原子之外包含1-4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的杂环基，其为以下任何一种(i)“5-或6-元单环芳族杂环基”，(ii)“8-12元稠合芳族杂环基”，和(3)“3-8元饱和或不饱和的非芳族杂环基”。

更优选Q是苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、吲哚-2-基、喹啉-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、2H-苯并吡喃-3-基、4-乙烯基苯基、4-苯磺酰基-噻吩-2-基、5-(2-吡啶基)噻吩-2-基、喹啉-6-基或(噻吩-2-基)乙烯基，其中芳环任选进一步被卤素原子(特别是氯原子或溴原子)或C1-6烷基(特别是甲基)一-或二-取代，而且 还更优选Q是苯基、苯并[b]噻吩-2-基、吲哚-2-基或(噻吩-2-基)乙烯基，其中芳环任选进一步被卤素原子(特别是氯原子或溴原子)或C1-6烷基(特别是甲基)一-或二-取代。

T是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-4环烷基、任选取代的C3-4环烯基、任选取代的C4环二烯基、C2-6烷酰基或者三氟甲基，其中取代基选自C1-6烷氧基、被C1-6烷基任选一-或二-取代的氨基和羟基；
优选T是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基-1-乙基、3-甲氧基-1-丙基、羟甲基、2-羟基-1-乙基、3-羟基-1-丙基、氨基甲基、2-氨基-1-乙基、3-氨基丙基、(N-甲基-氨基)甲基、2-(N-甲基-氨基)-1-乙基、3-(N-甲基-氨基)丙基、(N，N-二甲基-氨基)甲基、2-(N，N-二甲基-氨基)-1-乙基或3-(N，N-二甲基-氨基)丙基；乙烯基、烯丙基、异丙烯基或2-甲基烯丙基；乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基或2-甲氧基-1-乙烯基；环丙基或环丁基；1-环丙烯-1-基、1-环丁烯-1-基或1，3-环丁二烯-1-基；乙酰基；或三氟甲基；而且 更优选T是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基-1-乙基、羟甲基、2-羟基-1-乙基、氨基甲基、2-氨基-1-乙基、(N-甲基-氨基)甲基、2-(N-甲基-氨基)-1-乙基、(N，N-二甲基-氨基)甲基、2-(N，N-二甲基-氨基)-1-乙基；乙烯基、烯丙基；乙炔基、2-甲氧基-1-乙烯基；环丙基、环丁基；乙酰基；或三氟甲基。

D是氢原子、基团-CO-R5(其中R5是氢原子或取代基)或者任选取代的C1-6烷基(优选C1-6烷基任选被下文描述的R15取代)。
R5优选氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基烷基或任选取代的氨基，特别是-NR6R7(其中R6和R7独立是氢原子、C1-6烷基、C4-7环烷基、C2-6链烯基，或者可与R6和R7结合的氮原子一起形成5-7元杂环，该杂环任选进一步含有1或2个选自N、S和O的杂原子。取代基R5任选进一步被选自羟基、氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氧代、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基和氨基甲酰基-C1-6烷氧基的基团取代。

更优选D是氢原子； 1)选自下列基团羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷氧基羰基烷基羰基； 2)任选被下列基团一-或二-取代的氨基甲酰基C1-6烷基；C1-6烷氧基氨基甲酰基；C1-6烷氧基羰基烷基氨基甲酰基；任选被氧代、羟基、氨基或羧基取代的环状氨基羰基(特别是吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基或1，1-二氧代-4-硫代吗啉代羰基)；或者选自N-苯基氨基甲酰基的基团和-CONH(CH2)pS(O)qR10或-CONH(CH2)tNR11R12代表的基团，其中R10、R11和R12独立代表氢原子、C1-6烷基、苯基或C1-6烷基苯基，p是整数0-4，q是整数0-2，t是整数1-4；或者 3)任选被R15取代的C1-6烷基(优选甲基或乙基)，其中R15是羧基；C1-6烷氧基羰基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷酰氧基；氨基；被取代基RX一-或二-取代的氨基(其中取代基RX选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基和羧基-C1-6烷基)；任选被氧代、羟基、氨基或羧基取代的5-或6-元环状氨基(特别是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-吗啉代、硫代吗啉代或1，1-二氧代-4-硫代吗啉代)或N-羟基亚氨基(醛肟基)；羟基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；羧基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基；氨基甲酰基-C1-6烷氧基；被选自下列的取代基一-取代的C0-6烷氧基(特别是C0-2烷氧基，其中C0烷氧基指定为其中取代基直接与氧原子结合的基团)(i)5-或6-元单环芳族杂环基和(ii)8-12元稠合芳族杂环基，除碳原子之外包含1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。

Y是氧原子、-S(O)y-(其中y是整数0-2，特别是0)或NH，且 l、m和n独立是选自0、1和2的整数，前提是l和m不同时为0，r是整数0或1。

示例性优选化合物是 (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例1)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例2)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-1’-环丁烷羰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例3)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙烯酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例4)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-1’-(2-糠酰羰基)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例5)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-1’-(三氟乙酰基)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例6)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(甲氧基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例7)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-(二甲基氨基乙酰基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例8)； (-)-1’-(氨基乙酰基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例9)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(羟基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例10)；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-甲氧基丙烯酰基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例11)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-[(1Z)-(2-甲氧基丙烯酰基)]-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例12)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例13)； (-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例14)； (-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例15)； (-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例16)； (-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例17)； (±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-5(1H)-酮(实施例18)； (±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-5(1H)-酮(实施例19)； (±)-1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例20)；
旋光性1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例21)； (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例22)； (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-乙基-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例23)； (±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-(羟基乙基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例24)； (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例25)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例26)； (-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例27)； (-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例28)； (±)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(实施例29)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例30)；
(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例31)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙烯酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例32)； (-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙烯酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例33)； (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例34)； (-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例35)； (-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例36)； (-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例37)； (-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例38)； (-)-1’-正丁酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例39)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-环丙酰基-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例40)；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(甲氧基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例41)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(羟基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例42)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(2-呋喃酰基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例43)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-甲基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例44)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(3-甲氧基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例45)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-氧代丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例46)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2，2-二甲基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例47)； (±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例48)； (±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例49)； (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例50)；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例5 1)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-环丙酰基-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例52)； (-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(2-呋喃酰基)-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例53)； (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基羰基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例54)； (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例55)； (-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-嘧啶基氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例56)； (±)-1’-乙酰基-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例57)； (-)-1’-乙酰基-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例58)； (±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例59)； 旋光性1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例60)；
(±)-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例61)； 旋光性8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例62)； (±)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例63)； 旋光性7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例64)； (±)-N-[[7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸(实施例65)； 旋光性N-[[7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸(实施例66)； (±)-N-[[(1’-乙酰基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸(实施例67)； (±)-1-乙酰基-8’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-9’a-(甲氧基甲基)-螺[哌啶-4，3’(4’H)-[2H]吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-6’(7’H)-酮(实施例68)； (±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例69)； 旋光性1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例70)；
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1，1-二氧化-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮(实施例71)；和 它们的(+)和(-)旋光异构体以及药学上可接受的盐如甲磺酸盐(一-或二-盐)。

[1-9]式(I)化合物的更优选实例包括下式(Im)表示的化合物
[化学式3]
其中T、Y、D、l、m、n和r如上文[1-8]定义，优选化合物描述于[1-8]。

[2]本发明第二方面提供一种药用组合物，其特征在于所含有效成分为式(I)或(Im)代表的化合物、上文[1-1]-[1-9]描述的化合物或其药学上可接受的盐。
[2-a]更具体来讲，该药用组合物是 1)抗凝剂；或者用于血栓症或栓塞所致疾病的预防和/或治疗剂； 2)用于其中抗凝剂有效的疾病的预防和/或治疗剂；或者用于其中抑制FXa有效的疾病的预防和/或治疗剂； 3)对抗与房颤/人造瓣膜或瓣膜性心脏病有关的栓塞的预防剂(优选对抗与这些疾病有关的脑栓塞发病的预防剂)；或者抗短暂性缺血发作的预防和/或治疗剂(特别是抗复发的预防剂)；或者 4)用于DIC的预防和/或治疗剂；用于流感病毒感染的预防和/或治疗剂；或者用于深静脉血栓症的预防和/或治疗剂。
[2-b]本发明第二方面还提供一种预防和/或治疗方法，其中将有效量药用组合物给予患上述疾病的患者。
[2-c]本发明第二方面还提供式(I)或(Im)代表的化合物、上文[1-1]-[1-9]描述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物中的用途。

本发明的药用组合物包含至少一种式(I)代表的化合物(式中的定义如上描述)或其盐作为其有效成分，而且它还可包含药学上可接受的载体。式(I)化合物的优选实例如上文[1-1]-[1-9]的描述。

[3]本发明第三方面提供含有式(I)或(Im)代表的化合物、上文[1-1]-[1-9]描述的化合物或其药学上可接受的盐的FXa抑制剂；而且， [3-a]更具体来讲，本发明第三方面涉及包含式(I)或(Im)代表的化合物、上文[1-1]-[1-9]描述的化合物或其药学上可接受的盐为其有效成分的特异性FXa抑制剂；还涉及口服给药的FXa抑制剂，以及口服给药的特异性FXa抑制剂。
[3-b]本发明第三方面还提供使用式(I)或(Im)代表的化合物、上文[1-1]-[1-9]描述的化合物或其药学上可接受的盐的试剂。此类试剂的实例包括通过用FXa抑制作用诊断异常凝血功能的试剂以及通过定量的FXa抑制作用用于生理学实验的试剂。
[3-c]本发明第三方面还提供预防和/或治疗方法，其中将有效量FXa抑制剂给予患者。
[3-d]本发明第三方面还提供式(I)或(Im)代表的化合物、上文[1-1]-[1-9]描述的化合物或其药学上可接受的盐在制备FXa抑制剂中的用途。

在上文描述的所有方面中，应理解术语“化合物”也包括“其药学上可接受的盐”。本发明化合物可以包含不对称碳原子，本发明化合物可以是几何异构体、互变异构体、旋光异构体或其它立体异构体的混合物或离析产物。此类立体异构体的离析或纯化可通过本领域技术人员用本领域常用的任何方法完成，如用优先结晶或柱层析光学拆分，或者通过不对称合成。

根据取代基类型，本发明的化合物(I)可为酸加成盐形式，化合物(I)也可为碱加成盐形式。此类盐无特殊限制，只要该盐是药学上可接受的盐，示例性盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸的酸加成盐；与有机羧酸如乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、甲酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸或杏仁酸的酸加成盐；与有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或2-羟基乙磺酸的酸加成盐；或者与酸性氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸的酸加成盐；以及与碱金属或碱土金属碱(如钠、钾、镁、钙或铝)或有机碱(如甲胺、乙胺、乙醇胺、吡啶、赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸)的酸加成盐；和铵盐。
而且，本发明化合物的盐还包括一-盐、二-盐和三-盐。而且，本发明化合物可同时形成酸加成盐和碱加成盐，取决于侧链上的取代基类型。
而且，本发明还包括化合物(I)的水合物以及化合物(I)药学上可接受的溶剂合物和多晶型物。应理解本发明决不只限于下文描述的实施例提及的化合物，所有如式(I)代表的含螺接结构的三环化合物及其药学上可接受的盐都在本发明范围之内。
应理解这种情况也适用于式(Im)化合物。

接下来将描述本发明的治疗和/或预防剂和药用组合物。本发明药用组合物包含至少一种式(I)或(Im)(式定义如上描述)代表的化合物作为其有效成分，它还可包含药学上可接受的载体。式(I)化合物的优选实例如上描述。

<本发明化合物的FXa抑制作用> 本发明化合物具有强的FXa抑制活性。也就是说，本发明组合物是强效FXa抑制剂，特别是不抑制其它酶的高度特异性FXa抑制剂。
本发明组合物也是可口服给药的FXa抑制剂，特别是可口服给药的特异性FXa抑制剂。在许多丝氨酸蛋白酶中，本发明化合物特异性和强效抑制FXa的活性。更具体来讲，它根本不抑制胰蛋白酶或糜蛋白酶，另外，它根本不抑制凝血酶(在相同凝血系统中的丝氨酸蛋白酶)。因此，可以克服使用凝血酶抑制剂带来的问题如出血倾向。而且，本发明化合物在口服给药后从消化道吸收很好，吸收不会降低活性，还表现良好的吸收、分布、代谢和排泄特征。它作为口服药物的价值非常高。

含本发明化合物的组合物是用于其中FXa抑制剂有效的疾病的预防和/或治疗剂。含本发明化合物的组合物也是用于其中抗凝剂有效的疾病的预防和/或治疗剂。更具体来讲，此类药物可有效预防和/或治疗由血栓或栓子引起的疾病。此类疾病的具体实例包括缺血性脑血管疾病如脑血栓、脑梗死、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)和蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛；阿尔茨海默病、脑血管性痴呆、无症状的脑血管性痴呆、与缺血性心脏病有关的疾病如急性和慢性心肌梗死、心肌梗死后遗症、不稳定心绞痛、心绞痛和冠状动脉血栓溶解；人造血管或人造瓣膜置换后血栓形成、冠状动脉旁路搭桥术后再闭塞和再狭窄、PTCA或PTCA或支架放置后再闭塞和再狭窄、肺梗死、肺血栓形成/肺栓塞、与肺血管疾病有关的疾病(如药物诱发的肺炎)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肾炎、急性进行性肾炎、慢性肾炎(如糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎和IgA肾病)、急性动脉闭塞、血栓闭塞性脉管炎(Buerger’s病)、闭塞性动脉硬化、周围动脉闭塞性疾病、周围静脉闭塞性疾病、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、弥漫性血管内凝血(DIC)、休克或DIC进展引起的器官衰竭、血栓性微血管病(TMA)、全身性炎症反应综合征(SIRS)、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征(HUS)、与各种血管疾病有关的疾病如体外循环中的血栓形成、大手术中的血小板较少症、动脉硬化、癌症转移、移植排斥和移植中的器官保护或功能改善。还包括预防与糖尿病有关的血管内皮细胞损伤、与移植或活化蛋白C(APC)抵抗有关的高凝状态、与血管疾病有关的过度凝血、手术损伤、肥胖症、妊娠、口服避孕药的使用、持续抑郁、肝素诱发的血小板减少症、胶原疾病(如抗磷脂抗体综合征、多动脉炎和系统性红斑狼疮)、Bechet’s病、缺血再灌注损伤、癌症等以及妊娠毒血症。
本发明的药物特别适用于预防与房颤/人造瓣膜或瓣膜性心脏病有关的栓塞，优选用于预防脑栓塞发病、预防短暂性脑缺血发作，特别用于预防再发短暂性脑缺血发作，以及预防/治疗深静脉血栓形成或DIC。

当本发明的药物用作这些疾病的药物时，建议预防性给药，这样使用特别重要，因为本发明的药物既不是直接溶栓剂也不是直接的血小板聚集抑制剂。也就是说，本发明的药物适合预防性用于有血栓形成倾向的患者或者有血栓症/栓塞危险因素的患者，预防血栓/栓子。在房颤/人造瓣膜或瓣膜性心脏病的患者，很容易在损伤或移植部位产生血栓，这种血栓通常触发脑梗死，是更致命的打击。本发明的药物很有可能作为有效药物预防血栓症/栓塞发病，特别是在这种患者中诱发的脑栓塞。
这种疗法持续时间长。本发明的药物可口服给药，副作用如出血较少，因此本发明的药物可以不需要频繁监测而容易地长期使用。

也就是说，本发明的药物是用于与房颤/人造瓣膜或瓣膜性心脏病有关的栓塞的预防和/或治疗剂。本发明的药物优选是对抗与此类疾病有关的脑栓塞发病的预防剂。本发明的药物也是用于短暂性脑缺血发作的预防和/或治疗剂，特别是预防再发短暂性脑缺血发作发病的预防剂；以及用于深静脉血栓形成或DIC的预防和/或治疗剂。
另外，本发明的一些化合物很容易在吸收过程中代谢，通过D的取代基排出药物，由此产生的一些代谢物在式(I)代表的本发明化合物范围之内，表现有效的FXa抑制活性。从药理学/药动学方面来看这个发现非常重要。
含有本发明化合物作为活性成分的组合物也是有效的兽医药物，使用价值高。该组合物还可作为试剂用于测定各种凝血功能和作为实验室试剂。
由于本发明化合物的FXa抑制作用，此类组合物还可用作抗流感病毒感染的预防/治疗剂(根据抗流感病毒繁殖的抑制活性)，也可用作抗牙周病的预防/治疗剂。

[本发明化合物的制备方法] 接下来将描述本发明式(I)衍生物的制备方法。
本发明的式(I)衍生物及其盐和溶剂合物可通过本领域常用的化学方法组合制备，特别是通过描述于WO 01/02397和WO 02/053568的类似方法制备。典型制备方法如下描述。
除非另外标明，否则描述制备方法时式中D、Q、T、Y、l、m、n和r如上文对式(I)的定义。化合物侧链或环内的亚烷基可以被式(I)定义的取代基取代。
除非另外标明，否则制备方法中的P1和P2独立特指亚氨基(-NH-)的保护基团，保护基团的合适实例包括典型酰基保护基团，即烷酰基如乙酰基；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对(邻)硝基苄氧基羰基；芳基甲基如苄基或三苯基甲基；或者芳酰基如苯甲酰基。用于保护此类保护基团的方法根据所用保护基团的化学性能而不同，在酰基保护基团如烷酰基、烷氧基羰基或芳酰基的情况下，可用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)通过水解完成脱保护。

取代的甲氧基羰基保护基团如叔丁氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基可通过合适的酸如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或其组合脱除。芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或对(邻)硝基苄氧基羰基和芳基甲基如苄基可用钯-碳催化剂通过水解脱除。苄基可用金属钠/液氨，通过Birch还原脱除，转化成氮-氢键。三苯基甲基可用合适的酸如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或其组合脱除，或者用金属钠/液氨，通过Birch还原，或者用钯-碳催化剂水解。
通过适当选择保护基团类型和脱保护条件可独立或同时将亚氨基(-NH-)的保护基团P1和P2脱保护，如果需要可再引入保护基团。

除非另外标明，否则制备方法中的“W”特指离去基团如卤素原子(如氟、氯、溴或碘)、甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基，或者可置换取代基如羟基或烷氧基。
“J”特指巯基保护基团如对甲氧基苄基。
应指出的是，当合成的本发明式(I)衍生物具有反应基团如羟基、氨基、羧基或巯基为其取代基时，可在每个反应步骤用保护基团适当保护此类取代基，在合适阶段脱除保护基团。可根据待保护的基团和保护基团类型适当确定这样引入和脱除保护基团的方法，例如通过“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，1991，JohnWiley&Sons，Inc.综述部分描述的方法进行这样的引入和脱除。所需原料可市售获得，或者能够用市售获得的产品通过有机化学常用方法很容易合成。除非另外标明，否则用于制备方法的反应条件如下描述反应温度在-78℃至溶剂回流温度范围，反应时间是进行反应需要的足够时间。不参与反应的溶剂可以是任何芳族烃溶剂如甲苯和苯；极性溶剂如水、甲醇、DMF和DMSO；碱性溶剂如三乙胺和吡啶；卤素溶剂如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；醚溶剂如乙醚、四氢呋喃和二氧六环；及其混合溶剂；可根据反应条件适当选择使用的溶剂。碱可以是任何无机碱如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠；和有机碱如三乙胺、吡啶、N，N-二烷基苯胺和二异丙基氨基锂；酸可以是任何无机酸如盐酸和硫酸；和有机酸如甲磺酸和对甲苯磺酸。碱和酸不一定限于上文提及的那些。

接下来将描述制备方法。然而，本发明决不限于下文描述的方法。
(1)接下来将描述制备式(I)衍生物的方法。
[化学式4]

<制备方法A> 式(I)代表的化合物或其盐还可通过以下方法制备，其中将式(VII)化合物或其盐制备为中间体 [化学式5]
(其中D、P1、P2、Y、l、m、n、r和亚烷基链的取代如上定义)。
在该方法中，可使市售获得的或者很容易用市售获得的化合物衍生的式(II-1)和式(III-1)代表的化合物或其盐
[化学式6]

(其中D、P1、P2、Y、l、m、n、r和W以及各亚烷基链的取代如上定义)，根据文件(如Journal of Medicinal Chemistry，19卷，436页，1976；Journal of American Chemical Society，107卷，7776页，1985；或Journalof Organic Chemistry，63卷，1732页，1998)描述的已知方法反应，优选用甲苯作为溶剂，在存在或不存在酸催化剂的情况下、优选在对甲苯磺酸存在下反应。可在0℃至溶剂回流温度(优选在溶剂回流温度)下加速反应，反应时间为充分进行所需反应的时间，优选进行2-6小时，得到式(VII)代表的化合物或其盐。

通过适合保护基团类型的方法将式(VII)代表的化合物或其盐的保护基团P1脱保护，然后使脱保护产物与式(IV)或(V)代表的化合物或其盐反应 [化学式7]
(其中T和W如上定义)，该化合物或其盐可市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生，形成酰胺，从而得到式(VII-2)代表的化合物或其盐。

通过适合保护基团类型的方法将式(VII-2)代表的化合物或其盐的保护基团P2脱保护，然后使脱保护产物与式(VI)代表的化合物或其盐反应 [化学式8]
(其中Q和W如上定义)，该化合物或其盐可市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生，形成磺酰胺，从而得到式(I)代表的化合物或其盐。

通过适合保护基团类型的方法将式(VII)代表的化合物或其盐的保护基团P2脱保护，然后使脱保护产物与式(VI)代表的化合物或其盐反应 [化学式9]
(其中Q和W如上定义)，该化合物或其盐可市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生，形成磺酰胺，从而得到式(VII-1)代表的化合物或其盐。

通过适合保护基团类型的方法将式(VII-1)代表的化合物或其盐的保护基团P1脱保护，然后使脱保护产物与式(IV)或式(V)代表的化合物或其盐反应 [化学式10]
(其中T和W如上定义)，该化合物或其盐可市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生，形成酰胺，从而得到式(I)代表的化合物或其盐。

<制备方法B> 式(I)代表的化合物或其盐还可通过以下方法制备，其中将式(VII-1)化合物或其盐制备为中间体 [化学式11]
(其中D、P1、Q、Y、l、m、n、r和亚烷基链的取代如上定义)。

在该方法中，可根据<制备方法A>描述的方法，使用市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生的式(II-1)和式(III-2)代表的化合物或其盐 [化学式12]
(其中D、P1、Q、Y、l、m、n、r、W和亚烷基链的取代如上定义)，得到式(VII-1)代表的化合物或其盐。

通过适合保护基团类型的方法，将式(VII-1)代表的化合物或其盐的保护基团P1脱保护，然后使脱保护产物与式(IV)或(V)代表的化合物或其盐反应 [化学式13]
(其中T和W如上定义)，该化合物或其盐可市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生，形成酰胺，从而得到式(I)代表的化合物或其盐。当式(IV)代表的化合物中W是卤素原子、羟基或烷氧基时，在正常肽中进行酰胺化。例如，当W是羟基时，使苯酚(如2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚、2-硝基苯酚或4-硝基苯酚)或者N-羟基化合物(如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰亚胺或N-羟基哌啶)在缩合剂(如N，N-二环己基碳二亚胺)存在下缩合，转化为活性酯形式，以进行反应。或者，可通过与卤化酰基化合物如氯甲酸异丁酯反应产生混合酸酐之后进行反应。还可用肽缩合试剂如N，N-二环己基碳二亚胺、叠氮化磷酸二苯酯或单独氰基磷酸二乙酯加速反应。

<制备方法C> 式(I)代表的化合物或其盐还可通过一种方法制备，其中将式(VII-2)化合物或其盐制备为中间体 [化学式14]
(其中D、P2、T、Y、l、m、n、r和亚烷基链的取代如上定义)。

在该方法中，可根据<制备方法A>描述的方法，使用市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生的式(II-2)和式(III-1)代表的化合物或其盐 [化学式15]
(其中D、P2、T、Y、l、m、n、r、W和亚烷基链的取代如上定义)，得到式(VII-2)代表的化合物或其盐。

通过适合保护基团类型的方法将式(VII-2)代表的化合物或其盐的保护基团P2脱保护，然后使脱保护产物与式(VI)代表的化合物或其盐反应 [化学式16]
(其中Q和W如上定义)，该化合物或其盐可市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生，形成磺酰胺，从而得到式(I)代表的化合物或其盐。当W是氯原子时，可在0℃至室温、优选在室温下，在三乙胺存在下，在二氯甲烷中反应2-12小时。

<制备方法D> 式(I)代表的化合物或其盐还可通过下文描述的方法制备 [化学式17]
(其中D、Q、T、Y、l、m、n、r和亚烷基链的取代如上定义)。

在该方法中，可根据<制备方法A>描述的方法，使用市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生的式(II-2)和式(III-2)代表的化合物或其盐 [化学式18]
(其中D、Q、T、Y、l、m、n、r、W和亚烷基链的取代如上定义)，得到式(I)代表的化合物或其盐。

在制备方法A-D中，通常可离析式(VIII)、(VIII-1)、(VIII-2)或(VIII-3)代表的化合物或其盐。在这种情况下，可通过<制备方法A>描述的酰胺形成反应将离析的化合物转化为式(VII)、(VII-1)、(VII-2)或(I)代表的对应化合物或其盐。

[化学式19]

<制备方法E> 其中r是0且D是H(氢原子)的式(I)代表的化合物，即式(I-a)代表的化合物或其盐还可通过下文描述的方法制备 [化学式20]
(其中Q、T、Y、l、m、n和亚烷基链的取代如上定义)。

[化学式21]

<步骤1> 在该方法中，可根据<制备方法A>描述的方法，使用市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生的式(II-2)和式(III-a)代表的化合物 [化学式22]
(其中T、Y、l、m和亚烷基链的取代如上定义；R独立是被如氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或卤素原子任选取代的C1-6烷基(特别是甲基或乙基)，或者两个R一起代表任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或卤素原子取代的C2-4亚烷基(特别是1，2-亚乙基或1，3-亚丙基))或其盐，得到式(VIIa)代表的化合物或其盐。

[化学式23]

<步骤2> 接着，用<步骤1>得到的式(VII-a)代表的化合物或其盐与式(III-3)代表的化合物或其盐进行反应 [化学式24]
(其中Q、W、n和亚烷基链的取代如上定义)，从而得到式(VII-b)代表的化合物或其盐。

当式(III-3)代表的化合物或其盐中W是卤素原子、羟基或烷氧基时，在正常肽中进行酰胺化。例如，当W是羟基时，可使苯酚(如2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚、2-硝基苯酚或4-硝基苯酚)或者N-羟基化合物(如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二甲酰亚胺或N-羟基哌啶)在缩合剂(如N，N-二环己基碳二亚胺)存在下缩合，转化为活性酯形式，进行反应。
或者，可通过与卤化酰基化合物如氯甲酸异丁酯反应产生混合酸酐之后进行反应。还可用肽缩合试剂如N，N-二环己基碳二亚胺、叠氮化磷酸二苯酯或单独氰基磷酸二乙酯加速反应。
当W是羟基时，用磷化合物(如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二羧酸酯(如偶氮二甲酸二乙酯)激活式(III-3)代表的化合物，反应可在不参与反应的溶剂中进行。

[化学式25]

<步骤3> 接着，根据公告(如JP 09-316059 A)描述的方法使用<步骤2>得到的式(VII-b)代表的化合物(其中Q、T、Y、l、m、n和亚烷基链的取代如上定义，R如式(III-a)对R的定义)或其盐，在不参与反应的溶剂(优选甲苯)中，在酸催化剂(优选对甲苯磺酸)存在下进行反应，从而得到式(VII-c)代表的化合物或其盐。反应优选在70℃-80℃温度下进行，反应时间为1-2小时。

[化学式26]

<步骤4> 接着，使<步骤3>制备的式(VII-c)代表的化合物(其中Q、T、Y、l、m、n和亚烷基链的取代如上定义)或其盐反应，将式中双键还原，得到式(I-a)代表的化合物或其盐。示例性还原方法包括用金属(如钠、钙或铝)或金属盐还原；用金属氢化物如二异丙基氢化铝还原；用金属氢化物络合物如硼氢化钠还原；用二硼烷或取代的硼烷亲电子还原；以及用金属催化剂催化氢化。所用反应溶剂是不参与反应的溶剂，如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或甲醇或其混合物，反应在-78℃至回流温度的温度下进行，反应时间充分满足反应进行所需。

[化学式27]
在制备方法A-E中用作原料的化合物即式(II-1)、(II-2)、(III-1)和(III-2)的化合物可以用例如本领域已知的方法制备，如下文描述或类似的方法。

(2)接下来将描述式(II-1)和式(II-2)代表的化合物的制备方法。
式(II-1)和式(II-2)代表的化合物或其盐 [化学式28]
(其中P1、T、Y、l、m和亚烷基链的取代如上定义)可用已知于公告的方法如WO 01/02397或WO 02/053568描述的方法制备。

如下描述，用适合保护基团类型的方法将保护基团P1脱保护，然后使脱保护产物与式(IV)或(V)代表的化合物或其盐反应 [化学式29]
(其中T和W如上定义)，该化合物或其盐可市售获得或者很容易用市售获得的化合物衍生，形成酰胺。在不影响反应的条件下，可得到其中保护基团P1已被转化为T-CO-的化合物或其盐。

<制备方法F> 当m是0、l是1且Y是O(氧原子)时，可根据下文描述的制备方法得到式(II-a)代表的化合物或其盐 [化学式30]
(其中P1如上定义)。

<制备方法G> 当m是0、l是1且Y是S(硫原子)时，可根据下文描述的制备方法得到式(II-b)代表的化合物或其盐 [化学式31]
(其中P1和J如上定义)。

<制备方法H> 当m是0、l是1且Y是亚氨基(-NH-)时，可根据下文描述的制备方法得到式(II-c)代表的化合物或其盐 [化学式32]
(其中P1和J如上定义)。

<制备方法I> 当m是1、l是0且Y是O(氧原子)时，可根据下文描述的制备方法得到式(II-d)代表的化合物或其盐 [化学式33]
(其中P1如上定义)。

<制备方法J> 当m是1或2、l是1且Y是O(氧原子)时，可根据下文描述的制备方法得到式(II-e)代表的化合物或其盐 [化学式34]
(其中P1、W和E如上定义)。

<制备方法K> 当m是1或2、l是1且Y是亚氨基(-NH-)时，可根据下文描述的制备方法得到式(II-f)代表的化合物或其盐 [化学式35]
(其中P1和E如上定义)。

(3)式(III-1)和式(III-2)代表的化合物的制备方法 式(III-1)和式(III-2)代表的化合物或其盐可用已知于公告的方法如WO 01/02397和WO 02/053568描述的方法制备 [化学式36]
(其中D、P2、Q、W、r和亚烷基链的取代如上定义)。

接下来将描述取代基D的转化。
可在<制备方法A>、<制备方法B>、<制备方法C>或<制备方法D>的任何反应阶段，或者在各化合物作为原料的阶段或者制备此类原料的任何反应阶段进行取代基的转化。
在合成本发明的化合物(I)时，本领域技术人员可选择最适合取代基转化的阶段。
为便于理解，描述由-CH2OH转化取代基D的实例。在这种情况下，用其中取代基D是-CH2OH的化合物为原料通过如上描述的方法，或者用其中取代基D是-CH2OP3(其中P3代表羟基(-OH)的保护基团)的化合物脱保护，得到其中取代基D是-CH2OH的化合物。保护基团的合适实例包括酯保护基团如乙酸酯、甲酸酯和被三氟、氯或氯甲基取代的乙酸酯；硅烷醚保护基团如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基；烷基醚保护基团如甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基和叔丁基；和缩醛保护基团如甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和苄氧基甲基。用于保护此类保护基团的方法可根据所用保护基团的化学性能而不同。例如，在酯保护基团的情况下，可在碱性条件下，用无机盐(如碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠)或有机碱(如氨、吡啶或三乙胺)水解完成脱保护。在硅烷基醚保护基团的情况下，可通过在大量醇(如甲醇)中加热或用氟阴离子(如四丁基氟化铵)完成脱保护。在烷基醚保护基团的情况下，可用路易斯酸(如三氯化硼、三溴化硼或氯化铝)或强酸(如三氟乙酸或硼酸)完成脱保护。在缩醛保护基团的情况下，可用酸水解完成脱保护。

1)从-CH2OH转化取代基D 1-1)制备其中D是-CH2-OR’(其中R’是任选取代的C1-6烷基)的化合物或其盐 1-1-1)用R’-W的制备方法 可使其中D’是-CH2OH的化合物或其盐与式R’-W代表的化合物，在不参与反应的溶剂(优选二氯甲烷和水混合溶剂)中，在碱(优选氢氧化钠)存在下反应，存在或不存在相转移催化剂(如四价铵盐或冠醚，优选存在苄基三乙基氯化铵)，在-78℃至回流温度的温度(优选0℃)，反应足够进行反应需要的时间(优选2小时)，转化为其中D是-CH2-OR’的化合物或其盐。
1-1-2)用R’-OH的制备方法 可使其中D’是-CH2OH的化合物或其盐与用磷化合物(如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二羧酸酯(以偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)为代表)活化的式R’-OH代表的化合物，在不参与反应的溶剂中反应，转化为其中D是-CH2-OR’的化合物或其盐。

1-2)制备其中D是-CH2-O-CO-R”(其中R”是任选取代的C1-6烷基)的化合物或其盐 可使其中D’是-CH2OH的化合物或其盐与R”-CO-W，在不参与反应的溶剂中反应，存在或不存在碱或者存在或不存在酸，转化为其中D是-CH2-O-CO-R”的化合物或其盐。

1-3)制备其中D是-CH2-NR’R”(其中-NR’和R”各自是例如-NR6R7(其中R6和R7独立是氢原子、C1-6烷基、C4-7环烷基或C2-6链烯基；或者R6和R7与它们结合的氮一起代表5-7元杂环，其中杂环包含1-2个选自N、S和O的杂原子；R6和R7任选进一步被适当取代基取代)代表的氨基)的化合物或其盐。
可使其中D’是-CH2OH的化合物或其盐与亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等在不参与反应的溶剂中反应，存在或不存在碱或者存在或不存在酸，转化为其中D’是-CH2-W的化合物或其盐。可使其中D’是-CH2-W的化合物或其盐进一步与HNR’R”(如HNR6R7，其中NR6R7如上定义)代表的胺在不参与反应的溶剂中反应，存在或不存在铜粉、氧化铜粉或铁粉，存在或不存在碱或者存在或不存在酸，转化为其中D是-CH2-NR’R”的化合物或其盐。如果需要，可用金属(如铜、钯、铬或铋)与其中D’是-CH2-W的化合物形成络合物，以便反应中化合物的活性更高。
或者，可使其中D’是-CH2OH的化合物或其盐与磷化合物(如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二羧酸酯(以偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)为代表)，在不参与反应的溶剂中反应，激活羟基，所得产物可与式NHR’R”代表的化合物反应，转化为其中D是-CH2-NR’R”的化合物或其盐。
当所得化合物(其中D是-CH2-NR’R”)或其盐中R”是氢时，可使化合物与R-CO-W(其中W如上定义；R是任选取代的C1-6烷基)在不参与反应的溶剂中反应，存在或不存在碱或者存在或不存在酸，转化为其中D是-CH2-NR’-CO-R的化合物或其盐。当用R-S(O)z-W(其中W、R和z如上定义)代替R-CO-W时，可将化合物转化为其中D是-CH2-NR’-S(O)z-R的化合物或其盐。
当所得化合物(其中D是-CH2-NR’R”)或其盐中R”是氢时，也可将化合物用R-W(其中R是任选取代的C1-6烷基)在不参与反应的溶剂中烷基化，存在或不存在碱或者存在或不存在酸，转化为其中D是-CH2-NR’R的化合物或其盐。
当所得化合物(其中D是-CH2-NR’R”)或其盐中R”是氢时，也可使化合物与式Rd1-CO-Rd2(其中Rd1和Rd2独立是氢原子、任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基，或者Rd1、Rd2和酮的碳原子一起形成可包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环状基团)代表的酮或醛在不参与反应的溶剂中反应，在还原剂如硼氢化钠、氢化铝锂或二异丁基氢化铝存在下使化合物还原性胺化，从而将化合物转化为其中D是-CH2-NR’-CHRd1Rd2的化合物或其盐。

1-4)制备其中D是-CHO的化合物或其盐 可使其中D’是-CH2OH的化合物或其盐在不参与反应的溶剂中反应，用二氧化锰氧化；用氧化铬(VI)或重铬酸盐铬酸氧化；用四乙酸铅氧化；用氧氧化；用活性DMSO氧化；用卤素化合物如次卤酸或其盐氧化，从而将化合物转化为其中D是-CHO的化合物或其盐。

1-5)制备其中D是-CO2H的化合物或其盐 可使其中D’是-CH2OH的化合物或其盐在不参与反应的溶剂中反应，用二氧化锰氧化；用氧化铬(VI)或重铬酸盐铬酸氧化；用四乙酸铅氧化；用氧氧化；用活性DMSO氧化；用卤素化合物如次卤酸或其盐氧化，从而将化合物转化为其中D是-CO2H的化合物或其盐。
还可通过用二氧化锰氧化；用氧化铬(VI)或重铬酸盐铬酸氧化；用四乙酸铅氧化；用氧氧化；用活性DMSO氧化；用卤素化合物如次卤酸或其盐氧化，使1-4)中合成的其中D是-CHO的化合物或其盐反应，得到其中D是-CO2H的化合物或其盐。

2)从-CHO转化取代基D 2-1)制备其中D是-CH(OH)-Rd3(其中Rd3选自D中限定的适当R15基团)的化合物或其盐 可使1-4)合成的其中D是-CHO的化合物或其盐与亲核试剂(如甲基锂或苯基锂)在不参与反应的溶剂中反应，转化为其中D是-CH(OH)Rd3的化合物或其盐。
可将所得的其中D是-CH(OH)Rd3的化合物或其盐用1-1)的方法转化为其中D是-CH(OR’)Rd3的化合物或其盐；用1-2)的方法转化为其中D是-CH(O-CO-R’)Rd3的化合物或其盐；用1-3)的方法转化为其中D是-CH(NR’R”)Rd3(其中NR’R”如上定义)的化合物或其盐。
还可将其中D是-CH(OH)Rd3的化合物或其盐用1-4)的方法转化为其中D是-CO-Rd4(其中Rd4是适当选自R15的烷基)的化合物或其盐。可使所得的其中D是-CO-Rd4的化合物或其盐与式Ph3P＝CRd5Rd6代表的亚烷基膦烷在不参与反应的溶剂中反应，转化为其中D是-CRd4＝CRd5Rd6的化合物或其盐。可将其中D是-CRd4＝CRd5Rd6的化合物或其盐用催化剂如活性碳-钯氢化，转化为其中D是-CHRd4-CHRd5Rd6(其中Rd5和Rd6各自是例如C1-6烷基)的化合物或其盐。

2-2)制备其中D是-CH＝CRd5Rd6的化合物或其盐 可使1-4)合成的其中D是-CHO的化合物或其盐与式Ph3P＝CRd5Rd6代表的亚烷基膦烷在不参与反应的溶剂中反应，转化为其中D是-CH＝CRd5Rd6的化合物或其盐。
可将所得的其中D是-CH＝CRd5Rd6的化合物或其盐用催化剂如活性碳-钯在不参与反应的溶剂中氢化，转化为其中D是-CH2-CHRd5Rd6的化合物或其盐。

2-3)制备其中D是-CH-NR’R”的化合物或其盐 可使1-4)合成的其中D是-CHO的化合物或其盐与上文描述的式HNR’R”代表的胺在不参与反应的溶剂中反应，在还原剂如硼氢化钠、氢化铝锂或二异丁基氢化铝存在下还原性胺化，从而将化合物转化为其中D是-CH-NR’R”的化合物或其盐。

3)从-CO2H转化取代基D 3-1)制备其中D是-CO2R’的化合物或其盐 可使1-5)合成的其中D是-CO2H的化合物或其盐与R’-OH(其中R’是任选取代的C1-6烷基)在不参与反应的溶剂中反应，存在或不存在缩合剂如碳二亚胺，转化为其中D是-CO2R’的化合物或其盐。也可使其中D是-CO2H的化合物或其盐与亚硫酰氯等反应，转化为其中D是-COCl的化合物，然后可使化合物与R’-OH反应，转化为其中D是-CO2R’的化合物或其盐。

3-2)制备其中D是-CO-NR’R”(其中NR’R”如上定义)的化合物或其盐 可使1-5)合成的其中D是-CO2H的化合物或其盐与NHR’R”(如上定义)在不参与反应的溶剂中反应，存在或不存在缩合剂如碳二亚胺，转化为其中D是-CO-NR’R”的化合物或其盐。可使所得的其中D是-CO-NR’R”的化合物或其盐与还原剂如氢化铝锂或二异丁基氢化铝反应，将化合物转化为其中D是-CHO的化合物或其盐。还可使所得的其中D是-CO-NR’R”的化合物或其盐与还原剂如氢化铝锂或二异丁基氢化铝反应，将化合物转化为其中D是-CH2-NR’R”的化合物或其盐。

3-3)制备其中D是-CO-R的化合物或其盐 可使1-5)合成的其中D是-CO2H的化合物或其盐与亲核试剂如甲基锂或苯基锂在不参与反应的溶剂中反应，转化为其中D是-CO-R的化合物或其盐。可用3-1)所得的其中D是-CO2R’的化合物或其盐或者3-2)所得其中D是-CO-NR’R”的化合物或其盐与亲核试剂完成反应。
而且，几何异构体、互变异构体、旋光异构体及其它立体异构体都代表本发明的化合物。这些立体异构体及其混合物在本发明范围之内。此类立体异构体的离析或纯化可用本领域常用的分离/纯化技术完成，如再结晶和各种层析法。还可通过例如不对称合成分离产生此类旋光异构体。

接着，参照实验实施例进一步描述本发明，实施例并非限制本发明的范围。
[实验实施例] 通过下文描述的测试证实本发明化合物良好的FXa抑制活性。

1)测定酶抑制作用 a)测定人FXa抑制作用 根据Kettner等的方法测定体外FXa抑制活性。(Journal ofBiological Chemistry，265卷，18289-18297页，1990)。更具体来讲，使人FXa(Enzyme Research Laboratories，Inc.产品，0.019 U/ml)与(本发明化合物的)样品混合，通过将本发明化合物以不同浓度稀释在二甲亚砜(DMSO)和合成底物S-2222(Chromogenix AB，0.4mM)中制备该样品，将混合物培养在37℃Tris-盐酸缓冲液(pH 7.5)中。通过连续检测405nm吸光度并将初速度与无样品存在的初速度相比，计算样品的FXa抑制活性。
应指出通常将样品的FXa抑制活性用IC50表示。
当用上文描述的方法评估本发明化合物的FXa抑制活性时，IC50的强度在0.1nM-0.5μM范围。表1显示代表性测定值。

[表1] 表1
2)测定抗凝活性(体外) 测定内源性凝血时间 在以各种浓度稀释的本发明化合物存在下测定活化部分凝血活酶时间(APTT)。更具体来讲，将用DMSO稀释至各种浓度的待测化合物与人血浆和APTT试剂混合。将混合物在37℃培养2分钟；将氯化钙(25mM)加入混合物内；然后测定凝血时间。应指出待测化合物的抗凝活性是根据未加待测化合物的双倍凝血时间需要的浓度描述。在本测试中，发现本发明化合物有效延长APTT。本发明化合物的效果显示于表2。

[表2] 表2
3)抗凝活性的特征(离体) a)大鼠凝血时间的离体测定(i.v.) 将已禁食超过12小时的雄性Wistar大鼠(200g-300g；Japan SLCInc.)经股静脉给予单剂量(3-30mg/kg)溶于生理盐水(或10％DMSO溶液)的药物(本发明化合物)，以特定时间间隔收集血液(3.8％枸橼酸钠(1/10体积))，然后将血浆以3000rpm离心10分钟。用分离的血浆通过下文描述的方法测定凝血酶原时间(PT)。
将50μl血浆在37℃培养3分钟，加入100μl凝血活酶溶液启动凝血。测定凝血时间。在实际测试时，发现静脉内给予的本发明化合物通过酶抑制有效延长PT。
b)大鼠凝血时间的离体测定(p.o.) 通过用饲养针强制口服给药代替从股静脉内给药给予测试a)的单剂量待测化合物，以特定时间间隔收集特定体积血液，以便含3.8％枸橼酸钠(1/10体积)。用a)描述的方法评估血液的外源性凝血时间和内源性凝血时间。
在本测试b)中，发现本发明化合物以10-100mg/kg口服给药时有效延长凝血时间。
应指出在大鼠离体测试中观察不到安全方面的异常。

4)评估Rb流量对hERG的抑制 将表达hERG(human ether-a-go-go)的HEK细胞接种在96孔板内，将细胞培养约24小时。用洗涤缓冲液洗去培养基后，加入含待测物质(本发明化合物)的K+通道开放缓冲液。在37℃培养3小时后，用含待测物质的Rb+负荷缓冲液替换K+通道开放缓冲液，继续在37℃培养3小时，将Rb+加入细胞内。用含待测物质的洗涤缓冲液洗涤后，加入含待测化合物的K+通道开放缓冲液，继续在37℃培养5分钟，使细胞内的Rb+释放至细胞外。将上清液转移至另一个板之后，使细胞裂解，将细胞裂解液转移至另一个板内。评估上清液和细胞裂解液的Rb+含量，计算hERG抑制率。待测物质(25mg/mL)的抑制率(％)显示于表3。在本测试中，本发明化合物在50μM显示的抑制率不超过50％。

[表3] 表3
如上所述，虽然本发明化合物具有强效抑制FXa活性，但它对胰蛋白酶、糜蛋白酶和凝血酶无抑制活性，因此，本发明化合物是高度特异性的。另外，当将本发明化合物以0.1-10mg/kg口服或者以0.01-1mg/kg静脉内给予大鼠时，它表现抗血栓形成的作用。
本发明化合物具有的FXa抑制活性(IC50)为0.1nM-0.5μM，非常适合口服给药，足够持续发挥作用。同时，当将本发明化合物以10mg/kg剂量口服或者以1mg/kg剂量静脉内给予大鼠时，它不延长出血时间。因此，本发明化合物表现抗凝活性的同时没有出血倾向危险，这与已知的抗凝剂如肝素和华法令不同。另外，因为hERG抑制的IC50高于50μM，预期QT延长需要的有效体积至少相差100倍，所以本发明化合物非常安全。

可将本发明化合物单独或与其它药理学活性成分联合应用用于本发明将预防或治疗的上文描述的疾病。此类药理学活性成分的实例包括已知的纤溶剂(如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)及其衍生物(包括改良剂或所谓“第二代”药物)、尿激酶和链激酶)；已知的抗凝剂(如华法令、肝素和血栓调节素)；已知的血小板聚集抑制剂(如阿司匹林、血栓烷拮抗剂、血栓烷合成抑制剂和GPIIb/IIIa抑制剂)；已知的高脂血症治疗剂(如氯贝丁酯及相关药物、HMG-CoA抑制剂和EPA-E)；以及已知的降压药(如硝苯地平和地尔硫卓)。
术语“联合应用”用于本文不仅包括给予含本发明化合物及另一种药理学活性成分的组合药物，还包括将两种单独剂型成分同时或不同时间给予的情况。只要本发明化合物及另一种药理学活性成分同时出现在患者血液中，则不限制给药方式。

可用常用药用溶媒、赋形剂或其它添加剂将含一种或多种本发明化合物及其药学上可接受的盐作为有效成分的药用组合物制备成胶囊剂、丸剂、片剂、粒剂、微粒剂或散剂；口服溶液如混悬液、乳液、柠檬水剂、酏剂或糖浆剂；注射剂；透皮制剂；栓剂；软膏剂；和涂剂形式，口服或胃肠外给予人及其它动物。
可根据将接受化合物的患者的症状、体重、年龄、性别等适当确定本发明化合物给予人的临床剂量。成人口服给药日剂量通常在0.1mg-1000mg范围，优选1mg-300mg范围，胃肠外给药剂量是0.01-300mg，优选0.1mg-100mg。这种剂量可单次给予或者分成几次给予。剂量可根据各种条件而改变，有时低于上述范围的剂量可能就已足够。

为了完成本发明的口服给药，可将胶囊剂、丸剂、片剂、散剂、粒剂等用于固体组合物。此类固体组合物通过将至少一种活性物质与至少一种无活性载体组合产生。更具体来讲，组合物可包含赋形剂(如乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素或偏硅酸)、粘合剂(如结晶纤维素、糖、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石)、崩解剂(如玉米淀粉、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钙)、稳定剂(如乳糖及其它糖醇或糖)、增溶剂或增溶助剂(如胆固醇、三乙醇胺、谷氨酸或天冬氨酸)、着色剂、矫味剂、杀菌剂、等渗剂、分散剂、抗氧化剂(如抗坏血酸或丁羟茴醚)、缓冲剂或防腐剂(如对羟基苯甲酸酯或苄醇)。
应指出可用蔗糖、明胶、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或其它胃或肠的薄膜包衣将片剂、丸剂和粒剂包衣。
用于胃肠外给药的注射剂实例包括无菌水或非水溶液、混悬液和乳剂。水溶液和混悬液的载体实例包括注射用蒸馏水和生理盐水，非水溶液和混悬液的载体实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和醇如乙醇以及聚山梨醇酯80(TM)。
此类组合物还可包含等渗剂、杀菌剂、保湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂、增溶助剂或其它上述添加剂，这些添加剂可通过如滤膜过滤、加入抗菌剂或者UV照射消毒。

还可将组合物制备成无菌固体组合物形式，在用作注射液之前可将其溶解、乳化或悬浮。当本发明化合物溶解度低时，可按需溶解化合物。这种增溶作用可通过任何适合制备药物的已知方法完成，如加入表面活性剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇的高级脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等)；形成药物和增溶剂的固体分散体，如聚合物(水溶性聚合物如聚乙二醇(PEG)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；或肠溶聚合物如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)或甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L，S(TM)由Rohm and Hass Company制造))。如果需要，可用α-、β-或γ-环糊精、羟丙基环糊精等形成包合物。还可根据将制备的药物按需改良增溶的方法，参照Nagai，T.等，“Monograph in Pharmacology No.1，Biochemical Availability”，Soft Science Inc.，78-82(1988)或Utsumi，I.等，“Current Pharmaceutical Technology and Its Application”，Iyaku Journal，157-159(1983)。其中，优选形成含药物和具有改善溶解度的增溶剂的固体分散体(J56-49314 A，FR 2460667 A)。

[制剂实施例] 接下来将描述本发明药用组合物的实施例。“化合物M”是式(I)代表的本发明化合物或其药学上可接受的盐，更具体来讲是选自实施例描述的各种化合物的化合物。
(a)片剂(1mg) 化合物M1.0g 乳糖 90.0g 羧甲基纤维素钠 7.0g 玉米淀粉糊(5％W/V糊)1.0g 硬脂酸镁1.0g 将上述成分称重并按常规方法压紧制备各重100mg的片剂。

[b]片剂(10mg) 化合物M 10g 乳糖 150g 交联纤维素钠 6.0g 玉米淀粉 28.5g 聚乙烯吡咯烷酮2.5g 硬脂酸镁 3g 将上述成分称重并按常规方法压紧制备各重200mg的片剂，用邻苯二甲酸乙酸纤维素将片剂包衣得到肠溶包衣片剂。

[c]片剂(10mg) 化合物M 100g 乳糖 180g 交联纤维素钠 13g 玉米淀粉(5％W/V糊)4g 硬脂酸镁 3g 将上述成分称重并按常规方法压紧得到各重300mg的片剂。

[d]胶囊剂(50mg) 化合物M 100g 乳糖 395.5g 硬脂酸镁 4.5g 将上述成分称重并均匀混合。将均匀粉末以250mg/胶囊的量填入硬胶囊(Pharmacopeia No.1)内。

[e]注射剂(0.1mg/ml) 化合物M 0.1％W/V 磷酸钠缓冲液 2.3％W/V 枸橼酸 0.4％ Macrogol 400 3.5％ 注射用蒸馏水适量至100％ 将上述成分混合，将所得溶液以1ml部分装入注射安瓿内，将其密封制备注射剂。

[f]注射剂(1.0mg/ml) 化合物M 1.0％W/V 磷酸钠缓冲液 3.6％W/V 1M氢氧化钠水溶液 15％W/V 注射用蒸馏水 适量至100％ 将上述成分混合，将所得溶液以1ml部分装入注射安瓿内，将其密封制备注射剂。
实施例
接着，参照实施例进一步详细描述本发明，实施例并不限制本发明的范围。
核磁共振(NMR)谱用JEOL JNM-EX270 FT-NMR(JEOL Ltd.制造)或JEOL JNM-LA300 FT-NMR(用该型号所得数据前方标有星号；JEOL Ltd.制造)测定。
高效液相层析(HPLC)用Shimadzu LC-10A(Shimadzu Corporation制造)进行。
LC-MS用Waters Fraction Lynx MS系统(Waters制造)进行，所用柱为Waters制造的SunFire柱(4.6mm×5cm，5μm)，流动相为乙腈和0.5％乙酸水溶液，梯度条件为乙腈∶0.5％乙酸水溶液＝1∶9(0分钟)→1∶1(6分钟)→9∶1(9分钟)→9∶1(10分钟)。

实施例1 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 将国际公告号02/053568(WO 2002/053568)实施例59步骤1的(±)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯(600g)用光学活性柱(DAICELCHIRALPAK AD；洗脱溶剂MeOH)分离，得到(+)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯(第一峰，296g，[α]D25+38.8°(c1.00，CHCl3)，＞98％ee)和(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯(第二峰，290g，[α]D28-34.8°(c1.00，CHCl3)，＞98％ee)。

NMR数据 DMSo-d6，100℃7.37-7.17(10H，m)，5.14(1H，d，J＝13Hz)，5.08 (1H，d，J＝13Hz)，4.23-4.14(1H，m)，4.22(1H，d，J＝13Hz)，4.02-3.96(1H，m)，3.77-3.68(1H，m)，3.46(2H，s)，3.32(1H，d，J＝10Hz)，3.25(1H，d，J＝10Hz)，3.22(3H，s)，2.88-2.82(1H，m)，2.80(1H，d，J＝13Hz)，2.58-2.45(2H，m)，2.29-2.17(2H，m)，1.75-1.59(2H，m)，1.44-1.38(2H，m) <步骤2> 合成(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-5-氧代-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 使<步骤1>制备的化合物(1.0g)溶于1，2-二氯乙烷(10ml)中，将多聚甲醛(0.19g)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.33g)加入该溶液内。加热回流1小时并让混合物冷却至室温后，加入1M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将由此获得的二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)，得到标题化合物(0.95g)，为白色固体。

NMR数据 DMSO-d6，100℃7.39-7.18(10H，m)，5.13(2H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.20(1H，d，J＝18Hz)，4.11(1H，d，J＝11Hz)，3.76(1H，d，J＝18Hz)，3.47(2H，s)，3.41(1H，d，J＝10Hz)，3.30(1H，d，J＝10Hz)，3.19(3H，s)，3.05-2.75(4H，m)，2.37(3H，s)，2.07-1.84(3H，m)，1.78-1.65(1H，m)，1.49-1.40(1H，m)，1.12-1.03(1H，m)
<步骤3> 合成(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使<步骤2>制备的化合物(1.2g)溶于三氟乙酸(5.7ml)中，加入茴香醚(0.57ml)后，在冰浴中缓慢滴加三氟甲磺酸(2.84ml)。在冰浴中继续搅拌30分钟，缓慢加入水(20ml)和醚(20ml)。用水萃取有机层，用醚萃取水层，用1M氢氧化钠水溶液将水层调节至pH10，用二氯甲烷萃取。将所得二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.85g)，为淡褐色油状物。

NMR数据 CDCl37.37-7.21(5H，m)，4.41(1H，d，J＝12Hz)，3.60-3.30(7H，m)，3.33(3H，s)，2.97-2.83(3H，m)，2.65(1H，d，J＝13Hz)，2.37(3H，s)，2.20-1.75(5H，m)，1.50-1.37(1H，m)，1.19-1.06(1H，m)
<步骤4> 合成(-)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)]磺酰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使<步骤3>制备的化合物(0.85g)溶于二氯甲烷(15ml)内，在冰浴中缓慢加入三乙胺(0.36ml)和1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-磺酰氯(0.97g)。让混合物温热至室温后，将混合物搅拌30分钟。加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将所得二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶己烷＝4∶1→二氯甲烷)，得到化合物(1.09g)，为白色固体。

NMR数据 CDCl3*8.22(1H，d，J＝9Hz)，8.08-7.99(2H，m)，7.63-7.21(11H，m)，4.44-4.28(2H，m)，4.18(1H，d，J＝11Hz)，3.76-3.63(2H，m)，3.55-3.40(3H，m)，3.17(3H，s)，3.07(1H，d，J＝11Hz)，2.95-2.81(3H，m)，2.41(3H，s)，2.10-1.75(4H，m)，1.64-1.55(1H，m)，1.17-1.07(1H，m)
<步骤5> 合成(-)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)]磺酰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使<步骤4>制备的化合物(1.09g)溶于二氯甲烷(10ml)中，在冰浴中先后加入1，8-双(N，N-二甲基氨基)萘(0.49g)和氯甲酸1-氯乙基酯(0.42ml)。在室温下将混合物搅拌0.5小时，减压浓缩反应混合物。将甲醇(15ml)加入该残留物中，加热使混合物回流2小时。让混合物冷却后，减压浓缩反应混合物，加入乙醚固化。粉碎后，倾析除去上清液。将上述操作重复3次，将1M氢氧化钠水溶液加入残留物中，调节pH至10。用二氯甲烷萃取水层，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；正己烷∶二氯甲烷＝2∶3→二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，得到标题化合物(0.84g)，为淡褐色固体。

NMR数据 CDCl38.22(1H，d，J＝9Hz)，8.09-8.00(2H，m)，7.63-7.41(6H，m)，4.45-4.30(2H，m)，4.24(1H，d，J＝12Hz)，3.78-3.65(2H，m)，3.48(1H，d，J＝10Hz)，3.19(3H，s)，3.15-3.01(3H，m)，2.91(1H，d，J＝13Hz)，2.72-2.60(1H，m)，2.58-2.46(1H，m)，2.43(3H，s)，1.92-1.79(1H，m)，1.76-1.53(3H，m)，1.21-1.10(1H，m)
<步骤6> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)]磺酰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使<步骤5>制备的化合物(0.15g)溶于吡啶(3ml)中，在室温下将乙酸酐(27μl)加入该溶液内。搅拌2小时后加入水，过滤收集固体沉淀物，将该固体用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。

NMR数据 CDCl38.22(1H，d，J＝9Hz)，8.07-7.99(2H，m)，7.63-7.54(2H，m)，7.52-7.42(4H，m)，4.77-4.62(1H，m)，4.45-4.17(4H，m)，3.93-3.65(3H，m)，3.57-3.50(1H，m)，3.25-3.17(1H，m)，3.23(3H，s)，3.16-3.04(1H，m)，2.91(1H，d，J＝12Hz)，2.38(3H，s)，2.10(3H，s)，1.86-1.52(3H，m)，1.37-1.17(1H，m)
<步骤7> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)]磺酰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使<步骤6>制备的化合物溶于甲醇(4ml)中，将0.24M氢氧化钾甲醇溶液(1ml)加入溶液内。在室温下将混合物搅拌4小时后，先后加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；正己烷∶二氯甲烷＝1∶4→二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)，然后用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝1∶9)，得到标题化合物(52mg)，为白色固体。

实施例2 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤5>的化合物(0.5g)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(95mg)。
LC-MS(ESI+)482(M+H，Rt＝3.45min) <步骤2> 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使<步骤1>制备的化合物(20mg)溶于二氯甲烷(1ml)中，在冰浴中加入三乙胺(6.9ml)和丙酰氯(9ml)。让混合物温热至室温后，将混合物搅拌1小时。加入二氯甲烷和水，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)，得到标题化合物(14mg)，为白色固体。

实施例3 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-1’-环丁烷羰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤5>的化合物(150mg)重复实施例2<步骤2>的操作。反应后，重复实施例1<步骤7>的操作得到标题化合物(89mg)。

实施例4 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙烯酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤5>的化合物(150mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(68mg)。

实施例5 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-1’-(2-糠酰羰基)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤5>的化合物(150mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(92mg)。

实施例6 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-1’-(三氟乙酰基)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例2<步骤1>的化合物(45mg)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(25mg)。

实施例7 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(甲氧基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤5>的化合物(150mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(84mg)。

实施例8 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-(二甲基氨基乙酰基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使实施例1<步骤5>的化合物(0.15g)溶于二氯甲烷(3ml)中，将N，N-二甲基甘氨酸(30mg)和WSC.HCl(56mg)加入溶液内。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物，使所得残留物重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(85mg)，为白色固体。

实施例9 合成(-)-1’-(氨基乙酰基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤5>的化合物(150mg)重复实施例8的操作。反应后，使混合物溶于4M氯化氢乙酸乙酯溶液(3ml)中，在室温下将混合物搅拌1小时。加入水，加入1M氢氧化钠水溶液调节pH至少为10。加入二氯甲烷，用二氯甲烷萃取后，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，将溶液用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)，得到标题化合物(69mg)。

实施例10 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(羟基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤5>的化合物(150mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(54mg)。

实施例11 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-甲氧基丙烯酰基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤5>的化合物(150mg)重复实施例8的操作，得到标题化合物(17mg)。

实施例12 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-[(1Z)-(2-甲氧基丙烯酰基)]-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 将实施例11制备的化合物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，得到标题化合物(12mg)，为白色固体。

实施例13 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使实施例2<步骤1>的化合物(70mg)溶于二氯甲烷(2ml)中，将丙炔酸(11μl)和WSC.HCl(33mg)加入溶液内。在室温下搅拌过夜后，加入二氯甲烷和水，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)，得到标题化合物(33mg)，为白色固体。

实施例14 合成(-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤1>的化合物(5g)重复实施例1<步骤3>的操作，得到标题化合物(3.2g)。
LC-MS(ESI+)345(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤2> 合成(-)-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(3.1g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(5g)。

NMR数据 DMSO-d67.46(1H，d，J＝15Hz)，7.36-7.21(5H，m)，7.09(1H，d，J＝4Hz)，6.92(1H，d，J＝4Hz)，6.29(1H，d，J＝15Hz)，4.25-4.12(2H，m)，4.02(1H，d，J＝12Hz)，3.65(1H，d，J＝9Hz)，3.53(1H，d，J＝17Hz)，3.49(2H，s)，3.43-3.35(1H，m)，3.41(3H，s)，2.91(1H，d，J＝12Hz)，2.67-2.47(2H，m)，2.51(1H，d，J＝12Hz)，2.40(1H，s)，2.38-2.18(2H，m)，1.84-1.66(2H，m)，1.53-1.40(2H，m)
<步骤3> 合成(-)-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(0.35g)重复实施例1<步骤2>的操作，得到标题化合物(0.35g)。
LC-MS(ESI+)565(M+H，Rt＝4.28min)
<步骤4> 合成(-)-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤3>的化合物(0.33g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.13g)。
LC-MS(ESI+)475(M+H，Rt＝3.41min)
<步骤5> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤4>的化合物(50mg)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(33mg)。

实施例15 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例14<步骤1>的化合物(2g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(3.5g)。

NMR数据 CDCl3*7.94-7.76(3H，m)，7.46(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.39-7.18(5H，m)，4.29(1H，d，J＝17Hz)，4.20-4.09(2H，m)，3.71-3.30(3H，m)，3.68(1H，d，J＝10Hz)，3.42(3H，s)，3.21-3.08(2H，m)，2.91(1H，d，J＝12Hz)，2.72-2.51(2H，m)，2.50-2.20(2H，m)，2.33(1H，d，J＝12Hz)，1.94-1.34(4H，m)
<步骤2> 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(2g)重复实施例1<步骤2>的操作，得到标题化合物(1.5g)。
LC-MS(ESI+)589(M+H，Rt＝4.93min)
<步骤3> 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(1.5g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(1.1g)。
LC-MS(ESI+)499(M+H，Rt＝3.98min)
<步骤4> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤3>的化合物(50mg)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(33mg)。

实施例16 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)- 螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例1<步骤3>的化合物(0.72g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(1.23g)。
LC-MS(ESI+)583(M+H，Rt＝4.73min)
<步骤2> 合成(-)-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(1.23g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.91g)。
LC-MS(ESI+)493(M+H，Rt＝4.00min)
<步骤3> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(49mg)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(47mg)。

实施例17 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例15<步骤3>的化合物(50mg)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(50mg)。

实施例18 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(±)-四氢-5-氧代-1’-(苯基甲基)-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 使N-[3-(邻苯二甲酰亚胺-1-基)-2-氧代丙基]-N-[(叔丁氧基)羰基]-甘氨酸乙酯(0.140g)和4-氨基-1-(苯基甲基)-4-哌啶甲胺(0.21g)(用国际公告号02/053568(WO 2002/053568)实施例45步骤1和2描述的标准方法合成)溶于甲苯(15ml)中，加入乙酸(0.04ml)。在室温下将混合物搅拌30分钟，在50-60℃继续搅拌3小时，在70-80℃再搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用二氯甲烷萃取溶液，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝4∶1→1∶1)，得到标题化合物(0.18g)，为淡黄色固体。
LC-MS (ESI+)560 (M+H，Rt＝3.72min)
<步骤2> 合成(±)-四氢-1-甲基-5-氧代-1’-(苯基甲基)-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用<步骤1>的化合物(22g)重复实施例1<步骤3>的操作，得到标题化合物(16g)。
LC-MS(ESI+)574(M+H，Rt＝3.74min)
<步骤3> 合成(±)-8a-(氨基甲基)-四氢-1-甲基-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 使<步骤2>制备的化合物(9g)溶于乙醇(90ml)中，将肼一水合物(3.8ml)加入溶液内。加热回流1小时后，过滤除去沉淀物，将溶液减压浓缩，得到标题化合物(7.3g)。

NMR数据 DMSO-d6，100℃7.34-7.18(5H，m)，4.23(1H，d，J＝11Hz)，4.16(1H，d，J＝12Hz)，4.12(1H，d，J＝18Hz)，4.00-3.85(2H，m)，3.68(1H，d，J＝18Hz)，3.53-3.39(2H，m)，3.47(2H，s)，3.04-2.72(4H，m)，2.65(1H，d，J＝13Hz)，2.60 (1H，d，J＝13Hz)，2.38(3H，s)，2.08-1.87(3H，m)，1.80-1.67(1H，m)，1.43(9H，s)
<步骤4> 合成(±)-四氢-1-甲基-8a-(N-甲基氨基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 使<步骤3>制备的化合物(3g)溶于甲醇(50ml)中，将多聚甲醛(0.33g)和甲醇钠(0.55g)加入溶液内。在室温下将混合物搅拌过夜后，将硼氢化钠(0.38g)加入反应混合物内，在室温下将混合物搅拌4小时。加入水和二氯甲烷进行二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶4M氨-甲醇＝99∶1→97∶3)，得到标题化合物(1.7g)，为白色固体。
LC-MS(ESI+)458(M+H，Rt＝0.25min)
<步骤5> 合成(±)-四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 使<步骤4>制备的化合物(0.35g)溶于二氯甲烷(5ml)中，在冰浴中加入三乙胺(0.16ml)和甲氧基羰基氯(88μl)，将混合物搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.4g)，为白色固体。

NMR数据 DMSO-d6，100℃7.33-7.17(5H，m)，4.26(1H，d，J＝11Hz)，4.10(1H，d，J＝18Hz)，4.04(H，d，J＝14Hz)，3.70(1H，d，J＝18Hz)，3.56-3.49(1H，m)，3.52(3H，s)，3.46(2H，s)，3.24(1H，d，J＝15Hz)，2.87(3H，s)，2.84-2.73(3H，m)，2.57(1H，d，J＝11Hz)，2.35(3H，s)，2.07-1.88(3H，m)，1.79-1.62(1H，m)，1.43(9H，s)，1.27-1.19(1H，m)，1.08-0.97(1H，m)
<步骤6> 合成(±)-四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使<步骤5>制备的化合物(0.4g)溶于10％氯化氢甲醇溶液(7.7ml)中，在室温下将溶液搅拌4小时。减压除去溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液和1M氢氧化钠水溶液加入残留物中，调节pH至10以上。加入二氯甲烷，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.23g)，为白色固体。
LC-MS(ESI+)416(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤7> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤6>的化合物(0.22g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.26g)。
LC-MS(ESI+)769(M+H，Rt＝5.25min)
<步骤8> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤7>的化合物(0.26g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.17g)。
LC-MS(ESI+)680(M+H，Rt＝4.44min)
<步骤9> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤8>的化合物(0.17g)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(0.15g)。
LC-MS(ESI+)721(M+H，Rt＝7.49min)
<步骤10> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-5(1H)-酮 用<步骤9>的化合物(0.15g)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(0.1g)。

实施例19 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(±)-四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-1’-5-氧代-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用实施例18<步骤4>的化合物(0.25g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.29g)。
LC-MS(ESI+)536(M+H，Rt＝2.63min)
<步骤2> 合成(±)-四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(0.29g)重复实施例18<步骤6>的操作，得到标题化合物(0.17g)。
LC-MS(ESI+)436(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤3> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(0.25g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.26g)。
LC-MS(ESI+)789(M+H，Rt＝5.07min)
<步骤4> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤3>的化合物(0.26g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.17g)。
LC-MS(ESI+)699(M+H，Rt＝4.39min)
<步骤5> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤4>的化合物(0.17g)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(0.15g)。
LC-MS(ESI+)741(M+H，Rt＝7.36min)
<步骤6> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤5>的化合物(0.15g)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(90mg)。

实施例20 合成(±)-1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(±)-8a-(乙酰基氨基甲基)-四氢-1-甲基-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用实施例18<步骤3>的化合物(0.50g)重复实施例2<步骤2>的操作，得到标题化合物(0.52g)。
LC-MS(ESI+)486(M+H，Rt＝2.17min)
<步骤2> 合成(±)-8a-(乙酰基氨基甲基)-四氢-1-甲基-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(0.50g)重复实施例18<步骤6>的操作，得到标题化合物(0.22g)。
LC-MS(ESI+)386(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤3> 合成(±)-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(0.22g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.39g)。
LC-MS(ESI+)739(M+H，Rt＝4.79min)
<步骤4> 合成(±)-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤3>的化合物(0.42g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.32g)。
LC-MS(ESI+)649(M+H，Rt＝4.16min)
<步骤5> 合成(±)-1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤4>的化合物(0.2g)重复实施例1<步骤6>的操作，反应之后重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(0.11g)。

实施例21 合成旋光性1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 将实施例20的化合物(61mg)用旋光柱(DAICEL CHIRALPAKAD-H，洗脱溶剂，己烷∶乙醇∶二乙胺＝60∶40∶0.1)分离，得到旋光性1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(第一峰，20mg)和旋光性1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮(第二峰，23mg)。

实施例22 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 使实施例1<步骤6>的化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(30ml)中，将溶液冷却至-78℃。滴加三溴化硼(2ml)的二氯甲烷溶液(5ml)，让混合物温热至室温后，在室温下将混合物搅拌过夜。
将冰逐渐加入反应混合物内，加入1M氢氧化钠水溶液调节pH至约11-12范围。加入二氯甲烷，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶4M氨-甲醇＝100∶1)，得到标题化合物(98mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI+)650(M+H，Rt＝6.90min)
<步骤2> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(50mg)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(32mg)。

实施例23 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-乙基-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-1-乙基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 用实施例1<步骤1>的化合物(0.5g)重复实施例1<步骤2>的操作，得到标题化合物(0.1g)。
LC-MS(ESI+)507(M+H，Rt＝3.96min)
<步骤2> 合成(-)-1-乙基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(0.1g)重复实施例1<步骤3>的操作，得到标题化合物(70mg)。
LC-MS(ESI+)373(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤3> 合成(-)-1-乙基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(70mg)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.14g)。
LC-MS(ESI+)726(M+H，Rt＝6.16min)
<步骤4> 合成(-)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)]-1-乙基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤3>的化合物(0.14g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(75mg)。
LC-MS(ESI+)636(M+H，Rt＝4.99min)
<步骤5> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-乙基-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤4>的化合物(35mg)重复实施例20<步骤5>的操作，得到标题化合物(20mg)。

实施例24 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-(羟基乙基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(±)-四氢-1-(羟基乙基)-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 使N-[3-甲氧基-2-氧代丙基]-N-[(苯基甲氧基)-羰基]-甘氨酸乙酯(1g)和4-(2-羟基乙基氨基)-1-(苯基甲基)哌啶甲胺(0.90g)(用国际公告号02/053568(WO 2002/053568)实施例45步骤2描述的标准方法合成)溶于甲苯(20ml)中，加入乙酸(0.04ml)。在室温下将混合物搅拌2小时，然后加热回流2小时。将反应混合物浓缩，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝99.5∶0.5→90∶10)，得到标题化合物(1.18g)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI+)523(M+H，Rt＝3.21min)
<步骤2> 合成(±)-四氢-1-(羟基乙基)-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(0.14g)重复实施例1<步骤3>的操作，得到标题化合物(0.11g)。
LC-MS(ESI+)389(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤3> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-(羟基乙基)-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(0.10g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.11g)。
LC-MS(ESI+)742(M+H，Rt＝5.07min)
<步骤4> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-(羟基乙基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤3>的化合物(0.11g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(60mg)。
LC-MS(ESI+)652(M+H，Rt＝4.44min)
<步骤5> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-(羟基乙基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤4>的化合物(60mg)重复实施例20<步骤5>的操作，得到标题化合物(23mg)。

实施例25 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例14<步骤1>的化合物(0.2g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.36g)。

NMR数据 CDCl38.23(1H，d，J＝9Hz)，8.17-7.98(1H，m)，8.04(1H，d，J＝9Hz)，7.63-7.53(2H，m)，7.52-7.40(4H，m)，7.35-7.20(5H，m)，4.43(1H，d，J＝17Hz)，4.20(1H，d，J＝12Hz)，4.12(1H，d，J＝13Hz)，3.80(1H，d，J＝17Hz)，3.61(1H，d，J＝10Hz)，3.48(2H，s)，3.32(1H，d，J＝10Hz)，3.19(3H，s)，2.92(1H，d，J＝12Hz)，2.88(1H，d，J＝13Hz)，2.70-2.15(4H，m)，1.85-1.40(4H，m)
<步骤2> 合成(-)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(0.33g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.25g)。
NMR数据 CDCl3*8.23(1H，d，J＝9Hz)，8.11-7.97(1H，m)，8.04(1H，d，J＝9Hz)，7.67-7.40(6H，m)，4.44(1H，d，J＝17Hz)，4.25(1H，d，J＝12Hz)，4.13(1H，d，J＝13Hz)，3.81(1H，d，J＝17Hz)，3.62(1H，d，J＝10Hz)，3.34(1H，d，J＝10Hz)，3.21(3H，s)，3.06-2.82(2H，m)，2.92(1H，d，J＝12Hz)，2.90(1H，d，J＝13Hz)，2.82-2.60(2H，m)，2.35(1H，s)，1.80-1.35(4H，m)
<步骤3> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(50mg)重复实施例20<步骤5>的操作，得到标题化合物(21mg)。

实施例26 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例25<步骤2>的化合物(50mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(30mg)。

实施例27 合成(-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例14<步骤2>的化合物(4.5g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(2.6g)。
LC-MS(ESI+)461(M+H，Rt＝3.04min)
<步骤2> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(0.1g)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(70mg)。

实施例28 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例15<步骤1>的化合物(1.5g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.33g)。
LC-MS(ESI+)485(M+H，Rt＝3.70min)
<步骤2> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(50mg)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(50mg)。

实施例29 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 <步骤1> 合成(±)-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用实施例14<步骤1>的化合物(14.7g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(22.0g)。
LC-MS(ESI+)569(M+H，Rt＝4.50min)
<步骤2> 合成(±)-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤1>的化合物(22.0g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(15.8g)。
LC-MS(ESI+)478(M+H，Rt＝3.68min)
<步骤3> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(0.3g)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(0.3g)。

实施例30 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 通过实施例1<步骤1>的方法，分离国际公告号02/053568(WO2002/053568)实施例45步骤3的(±)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯(23.4g)，得到(+)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯(第一峰，8.8g，[α]D25+48.8°(c1.00，CHCl3)，＞98％ee)和(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯(第二峰，9.0g，[α]D28-48.6°(c1.00，CHCl3)，＞98％ee)。

NMR数据 DMSO-d6，100℃7.40-7.20(10H，m)，5.12(2H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.22(1H，d，J＝18Hz)，4.12(1H，d，J＝12Hz)，3.80(1H，d，J＝18Hz)，3.47(2H，s)，3.37(1H，d，J＝11Hz)，3.31(1H，d，J＝11Hz)，3.23(3H，s)，3.10-2.89(2H，m)，2.58-2.43(2H，m)，2.38-2.26(2H，m)，1.83-1.72(2H，m)，1.58-1.43(2H，m)
<步骤2> 合成(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]5-酮 用<步骤1>的化合物(2g)重复实施例1<步骤3>的操作，得到标题化合物(1.3g)。
NMR数据 CDCl37.80-7.40(5H，m)，4.38(1H，d，J＝12Hz)，3.62-3.37(7H，m)，3.38(3H，s)，3.04(1H，d，J＝12Hz)，2.62(1H，d，J＝13Hz)，2.69-2.23(4H，m)，1.96-1.48(4H，m)
<步骤3> 合成(-)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤2>的化合物(0.8g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(1.6g)。
NMR数据 CDCl38.23(1H，d，J＝9Hz)，8.08-8.03(2H，m)，7.63-7.56(2H，m)，7.52-7.42(4H，m)，7.34-7.23(5H，m)，4.47(1H，d，J＝17Hz)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.26(1H，d，J＝12Hz)，3.82(1H，d，J＝18Hz)，3.60(1H，d，J＝10Hz)，3.49(2H，s)，3.44-3.37(1H，m)，3.16(3H，s)，3.13(1H，d，J＝12Hz)，2.91(1H，d，J＝13Hz)，2.67-2.26(4H，m)，1.98-1.50(4H，m)
<步骤4> 合成(-)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤3>的化合物(1.6g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(1.1g)。
NMR数据 CDCl38.23(1H，d，J＝9Hz)，8.09-8.01(2H，m)，7.64-7.56(2H，m)，7.53-7.42(4H，m)，4.48(1H，d，J＝17Hz)，4.39-4.26(2H，m)，3.83(1H，d，J＝17Hz)，3.62(1H，d，J＝10Hz)，3.46-3.37(1H，m)，3.17(3H，s)，3.13(1H，d，J＝12Hz)，3.10-2.94(2H，m)，2.93(1H，d，J＝13Hz)，2.83-2.67(2H，m)，1.92-1.46(4H，m)
<步骤5> 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(69mg)。

实施例31 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤2>的化合物(0.93g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(1.55g)。
LC-MS(ESI+)576(M+H，Rt＝4.73min)
<步骤2> 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤1>的化合物(1.55g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(1.10g)。
LC-MS(ESI+)486(M+H，Rt＝3.80min)
<步骤3> 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤2>的化合物(1.55g)重复实施例2<步骤2>的操作，得到标题化合物(1.10g)。

实施例32 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙烯酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例20<步骤5>的操作，得到标题化合物(62mg)。

实施例33 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙烯酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例31<步骤2>的化合物(50mg)重复实施例2<步骤2>的操作，得到标题化合物(47mg)。

实施例34 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(79mg)。
NMR数据 CDCl38.23(1H，d，J＝9Hz)，8.08-8.00(2H，m)，7.64-7.42(6H，m)，4.53-4.21(3H，m)，4.08-3.97(1H，m)，3.83(1H，d，J＝17Hz)，3.64-3.14(6H，m)，3.21(3H，s)，3.02-2.91(1H，m)，2.13-2.07(3H，m)，1.96-1.48(4H，m)
<步骤2> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤1>的化合物(73mg)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(25mg)。

实施例35 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(-)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 用实施例30<步骤1>的化合物(1.2g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.87g)。
LC-MS(ESI+)390(M+H，Rt＝1.86min)
<步骤2> 合成(-)-1’-乙酰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 用<步骤1>的化合物(0.85g)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(0.93g)。
LC-MS(ESI+)432(M+H，Rt＝5.01min)
<步骤3> 合成(-)-1’-乙酰基四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 使<步骤2>的化合物(0.90g)溶于甲醇(9ml)中，将10％钯-碳(90mg)加入溶液内。在氢气气氛和室温下将混合物搅拌过夜，将反应混合物用Celite硅藻土过滤，用甲醇洗涤。浓缩滤液，所得残留物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到标题化合物(0.52g)。
NMR数据 DMSO-d6，100℃4.17(1H，d，J＝11Hz)，3.59(1H，d，J＝11Hz)，3.44(1H，d，J＝11Hz)，3.33(3H，s)，3.08(1H，d，J＝11Hz)，3.64-2.88(8H，m)，1.97(3H，s)，1.80-1.65(2H，m)，1.50-1.38(2H，m)
<步骤4> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤3>的化合物(0.85g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.93g)。

实施例36 合成(-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例35<步骤3>的化合物(50mg)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(63mg)。

实施例37 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例35<步骤3>的化合物(50mg)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(74mg)。

实施例38 合成(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例31<步骤2>的化合物(50mg)重复实施例8<步骤1>的操作，得到标题化合物(46mg)。

实施例39 合成(-)-1’-正丁酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(50mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(59mg)。

实施例40 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-环丙酰基-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(59mg)。

实施例41 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(甲氧基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(69mg)。

实施例42 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(羟基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(80mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(45mg)。

实施例43 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(2-呋喃酰基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(35mg)。

实施例44 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-甲基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.15g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(48mg)。

实施例45 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(3-甲氧基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例8的操作，得到标题化合物(7mg)。

实施例46 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-氧代丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例8的操作，得到标题化合物(3mg)。

实施例47 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2，2-二甲基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(30mg)。

实施例48 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(±)-四氢-8a-(1-甲基乙氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 用-2-[(1-甲基乙氧基甲基-2-氧代丙-1-基)(7-甲酸苯基甲基酯)氨基]乙酸乙基酯(5.6g)和4-氨基-4-(羟基甲基)-1-(苯基甲基)哌啶(7.5g)(用国际公告号02/053568(WO 2002/053568)实施例45步骤1和2描述的标准方法合成)重复实施例18<步骤1>的操作，得到标题化合物(9.0g)。
LC-MS(ESI+)509(M+H，Rt＝3.98min)
<步骤2> 合成(±)-四氢-8a-(1-甲基乙氧基甲基)-5-氧代-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 用<步骤1>的化合物(4.5g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(1.1g)。
LC-MS(ESI+)418(M+H，Rt＝2.83min)
<步骤3> 合成(±)-1’-乙酰基-四氢-8a-(1-甲基乙氧基甲基)-5-氧代-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基盐 用<步骤2>的化合物(4.2g)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(5.3g)。
NMR数据 DMSO-d6，100℃7.39-7.27(5H，m)，5.12(2H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.22(1H，d，J＝18Hz)，4.14(1H，d，J＝11Hz)，3.81(1H，d，J＝18Hz)，3.64-3.27(5H，m)，3.39(2H，s)，3.16(1H，d，J＝11Hz)，3.02-2.92(1H，m)，1.97(3H，s)，1.79-1.69(2H，m)，1.53-1.45(2H，m)，1.03(3H，d，J＝6Hz)，1.02(3H，d，J＝6Hz)
<步骤4> 合成(±)-1’-乙酰基-四氢-8a-(羟基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮三氟甲磺酸酯 用<步骤3>的化合物(5.3g)重复实施例1<步骤3>的操作，得到标题化合物(7.3g)。
LC-MS(ESI+)284(M+H，Rt＝0.21min)
<步骤5> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤4>的化合物(50mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(22mg)。

实施例49 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(±)-1’-乙酰基-四氢-8a-(羟基甲基)-5-氧代-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 使实施例48<步骤4>的化合物(7.2g)溶于二氧六环(72ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(72ml)。将二碳酸二叔丁酯加入反应混合物内，在室温下将混合物搅拌2小时。加入二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(2.5g)。
LC-MS(ESI+)384(M+H，Rt＝3.60min)
<步骤2> 合成(±)-1’-乙酰基-四氢-5-氧代-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 使<步骤1>的化合物(0.3g)溶于二氯甲烷(2.4ml)中，加入(苯基甲基)三乙基氯化铵(18mg)和50％氢氧化钠水溶液(2.4ml)。在冰浴中，将2-吡啶基甲基氯(0.2g)加入反应混合物内，在室温下将混合物搅拌1小时。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(2.5g)。
LC-MS(ESI+)475(M+H，Rt＝3.34min)
<步骤3> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮 用<步骤2>的化合物(0.12g)重复实施例18<步骤6>的操作，反应之后重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.13g)。
LC-MS(ESI+)728(M+H，Rt＝7.28min)
<步骤4> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤3>的化合物(0.11g)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(78mg)。

实施例50 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 使实施例34<步骤1>的化合物(0.74g)溶于二氯甲烷(37ml)中，在-78℃加入三溴化硼(0.54ml)。在相同温度下将混合物搅拌25分钟，在冰浴中再搅拌2小时。在相同温度下加入醚，加入醚之后，将混合物搅拌30分钟。加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.69g)。
LC-MS(ESI+)637(M+H，Rt＝6.88min)
<步骤2> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤1>的化合物(98mg)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(30mg)。

实施例51 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(-)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例30<步骤4>的化合物(0.1g)重复实施例50<步骤1>的操作，得到标题化合物(89mg)。
LC-MS(ESI+)595(M-HBr，Rt＝4.04min) <步骤2> 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤1>的化合物(30mg)重复实施例3的操作，得到标题化合物(13mg)。

实施例52 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-环丙酰基-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例51<步骤1>的化合物(0.2g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(52mg)。

实施例53 合成(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(2-呋喃酰基)-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例51<步骤1>的化合物(0.2g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(45mg)。

实施例54 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基羰基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例50<步骤2>的化合物(0.1g)重复实施例49<步骤2>的操作，得到标题化合物(10mg)。

实施例55 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例50<步骤2>的化合物(50mg)重复实施例49<步骤2>的操作，得到标题化合物(12mg)。

实施例56 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-嘧啶基氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例50<步骤2>的化合物(40mg)重复实施例49<步骤2>的操作，得到标题化合物(25mg)。

实施例57 合成(±)-1’-乙酰基-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(±)-四氢-5-氧代-1’-(苯基甲基)-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用N-[3-(邻苯二甲酰亚胺-1-基)-2-氧代丙基]-N-[(叔丁氧基)羰基]-甘氨酸乙酯(20g)和4-(氨基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇(19g)(用国际公告号02/053568(WO 2002/053568)实施例45步骤1和2描述的标准方法合成)重复实施例18<步骤1>的操作，得到标题化合物(21g)。
LC-MS(ESI+)561(M+H，Rt＝3.90min)
<步骤2> 合成(±)-四氢-5-氧代-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用<步骤1>的化合物(1g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.4g)。
LC-MS(ESI+)431(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤3> 合成(±)-1’-乙酰基-四氢-7-氧代-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用<步骤2>的化合物(0.4g)重复实施例1<步骤6>的操作，得到标题化合物(0.4g)。
LC-MS(ESI+)513(M+H，Rt＝5.63min)
<步骤4> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤3>的化合物(0.4g)重复实施例18<步骤6>的操作，反应之后重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(37mg)。
LC-MS(ESI+)766(M+H，Rt＝8.23min)
<步骤5> 合成(±)-1’-乙酰基-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤4>的化合物(32mg)重复实施例18<步骤3>的操作，得到标题化合物(11mg)。

实施例58 合成(-)-1’-乙酰基-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲磺酰基氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 使实施例50<步骤1>的化合物(0.5g)溶于二氯甲烷(2.4ml)中，将三乙胺(0.22ml)加入溶液内。在冰浴中加入甲磺酰氯(76μl)，让混合物温热至室温后，将混合物搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.57g)。
LC-MS(ESI+)715(M+H，Rt＝7.70min)
<步骤2> 合成(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲磺酰基氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤1>的化合物(1.2g)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(0.76g)。
LC-MS(ESI+)577(M+H，Rt＝6.45min)
<步骤3> 合成(-)-1’-乙酰基-8a-(叠氮甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 使<步骤2>的化合物(0.58g)悬浮于二甲基甲酰胺(4ml)中，将叠氮钠(0.66g)加入混悬液内。在110-120℃将混悬液加热搅拌10小时，让混悬液冷却后，加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到标题化合物(0.11g)。
LC-MS(ESI+)522(M+H，Rt＝6.88min)
<步骤4> 合成(-)-1’-乙酰基-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 使<步骤3>的化合物(0.11g)溶于四氢呋喃(2.8ml)-水(0.7ml)中，将三苯基膦(83mg)加入溶液内。使混合物加热回流30分钟，用冰浴冷却后，加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。将乙酸乙酯层用1M盐酸萃取，与水层合并后，用乙酸乙酯萃取混合物。将1M氢氧化钠水溶液加入水层，调节pH至约10，用二氯甲烷萃取混合物。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到标题化合物(0.09g)。

实施例59 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(±)-8a-(氨基甲基)-四氢-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用实施例57<步骤1>的化合物(1.0g)重复实施例18<步骤3>的操作，得到标题化合物(0.75g)。
LC-MS(ESI+)431(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤2> 合成(±)-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-四氢-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用<步骤1>的化合物(2.0g)重复实施例1<步骤2>的操作，得到标题化合物(2.4g)。
LC-MS(ESI+)459(M+H，Rt＝0.53min)
<步骤3> 合成(±)-四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤2>的化合物(2.4g)重复实施例18<步骤6>的操作，得到标题化合物(1.7g)。
LC-MS(ESI+)359(M+H，Rt＝0.23min)
<步骤4> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤3>的化合物(1g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(2.1g)。
LC-MS(ESI+)712(M+H，Rt＝5.83min)
<步骤5> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤4>的化合物(2.1g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(1.4g)。
LC-MS(ESI+)622(M+H，Rt＝3.40min)
<步骤6> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤5>的化合物(0.2g)重复实施例20<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.11g)。

实施例60 合成旋光性1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例59<步骤6>的化合物(70mg)重复实施例21的操作，得到标题化合物(第一峰，29mg；第二峰，27mg)。

实施例61 合成(±)-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(苯基甲基)-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例57<步骤1>的化合物(0.96g)重复实施例18<步骤6>的操作。反应之后，重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.98g)。
LC-MS(ESI+)814(M+H，Rt＝5.85min)
<步骤2> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤1>的化合物(0.98g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.81g)。
LC-MS(ESI+)724(M+H，Rt＝4.91min)
<步骤3> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(邻苯二甲酰亚胺-1-基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤2>的化合物(0.4g)重复实施例2<步骤2>的操作，得到标题化合物(0.38g)。
LC-MS(ESI+)766(M+H，Rt＝8.21min)
<步骤4> 合成(±)-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤3>的化合物(0.27g)重复实施例18<步骤3>的操作，得到标题化合物(0.14g)。

实施例62 合成旋光性8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例61<步骤5>的化合物(0.11g)重复实施例12的操作，得到标题化合物(第一峰，42mg；第二峰，46mg)。

实施例63 合成(±)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(±)-四氢-8a-[(N-2-硝基苯磺酰基)-氨基甲基]-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用实施例59<步骤1>的化合物(10.8g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(10.8g)。
LC-MS(ESI+)615(M+H，Rt＝3.88min)
<步骤2> 合成(±)-四氢-8a-[(N-2-硝基苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基]-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 用<步骤1>的化合物(10.7g)重复实施例18<步骤4>的操作，得到标题化合物(9.4g)。
LC-MS(ESI+)630(M+H，Rt＝4.26min)
<步骤3> 合成(±)-四氢-8a-(N-甲基氨基甲基]-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 使<步骤2>的化合物(8g)溶于乙腈(120ml)内，在冰浴中加入碳酸铯(8.3g)和苯硫酚(1.3ml)。在室温下搅拌3小时后，加入0.5M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到标题化合物(4.1g)。
LC-MS(ESI+)445(M+H，Rt＝0.25min)
<步骤4> 合成(±)-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-四氢-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸叔丁酯 使<步骤3>的化合物(2.5g)溶于乙腈(25ml)内，在冰浴中加入碳酸钾(0.93g)、碘化钠(42mg)和溴乙酸乙酯(0.68ml)。在室温下搅拌过夜后，加入水和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到标题化合物(2.6g)。
LC-MS(ESI+)531(M+H，Rt＝3.90min)
<步骤5> 合成(±)-四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤4>的化合物(2.5g)重复实施例18<步骤6>的操作，得到标题化合物(2.1g)。
LC-MS(ESI+)431(M+H，Rt＝0.25min)
<步骤6> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-(苯基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤5>的化合物(1.1g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(1.8g)。
LC-MS(ESI+)785(M+H，Rt＝5.79min)
<步骤7> 合成(±)-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤6>的化合物(1.2g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(0.69g)。
LC-MS(ESI+)694(M+H，Rt＝4.99min)
<步骤8> 合成(±)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤7>的化合物(1g)重复实施例3的操作，得到标题化合物(0.73g)。

实施例64 合成旋光性7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例61<步骤5>的化合物(0.15g)重复实施例21的操作，得到标题化合物(第一峰，58mg；第二峰，57mg)。

实施例65 合成(±)-N-[[7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸 使实施例63<步骤8>的化合物(0.35g)溶于甲醇(5ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(2.3ml)。在室温下将混合物搅拌2小时，加入1M盐酸调节pH至4。加入二氯甲烷，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到标题化合物(0.24g)。

实施例66 合成旋光性N-[[7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸 用实施例65的化合物(0.15g)重复实施例21的操作，得到标题化合物(第一峰，62mg；第二峰，62mg)。

实施例67 合成(±)-N-[[(1’-乙酰基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸 用实施例63<步骤7>的化合物(0.38g)重复实施例65的操作，得到标题化合物(0.19g)。

实施例68 合成(±)-1-乙酰基-8’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-9’a-(甲氧基甲基)-螺[哌啶-4，3’(4’H)-[2H]吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-6’(7’H)-酮 <步骤1> 合成(±)-四氢-9’a-(甲氧基甲基)-6’(7’H)-氧代-1-(苯基甲基)-螺[哌啶-4，3’(4’H)-[2H]吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-8’-甲酸苯基甲基酯 用4，4-二(氨基甲基)-1-(苯基甲基)哌啶(4.3g)和N-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-甘氨酸乙酯(5g)重复实施例18<步骤1>的操作，得到标题化合物(6.3g)。
LC-MS(ESI+)493(M+H，Rt＝3.09min)
<步骤2> 合成(±)-四氢-9’a-(甲氧基甲基)-6’(7’H)-氧代-螺[哌啶-4，3’(4’H)-[2H]吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-8’-甲酸苯基甲基酯 用<步骤1>的化合物(5g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(3.2g)。
LC-MS(ESI+)403(M+H，Rt＝1.40min)
<步骤3> 合成(±)-1-乙酰基-四氢-9’a-(甲氧基甲基)-6’(7’H)-氧代-螺[哌啶-4，3’(4’H)-[2H]吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-8’-甲酸苯基甲基酯 用<步骤2>的化合物(0.4g)重复实施例2<步骤2>的操作，得到标题化合物(0.41g)。
LC-MS(ESI+)445(M+H，Rt＝4.30min)
<步骤4> 合成(±)-1-乙酰基-四氢-9’a-(甲氧基甲基)-螺[哌啶-4，3’(4’H)-[2H]吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-6’(7’H)-酮 用<步骤3>的化合物(0.41g)重复实施例35<步骤3>的操作，得到标题化合物(0.33g)。
LC-MS(ESI+)311(M+H，Rt＝0.22min)
<步骤5> 合成(±)-1-乙酰基-8’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-9’a-(甲氧基甲基)-螺[哌啶-4，3’(4’H)-[2H]吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-6’(7’H)-酮 用<步骤4>的化合物(0.13g)重复实施例1<步骤4>的操作。反应之后重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(0.15g)。

实施例69 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(±)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-1’-(苯基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4]-7-甲酸苯基甲基酯 使4-氨基甲基-1-(苯基甲基)-4-哌啶硫醇(2.5g)、N-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-甘氨酸乙酯(1.5g)(用已知化合物4-羧基-4-(4-甲氧基(苯基甲基)硫基)-1-(7-甲酸叔丁酯)哌啶通过已知的合成法合成(JP 8-500591A))溶于乙醇(30ml)中，加入乙酸钠(0.76g)之后，使混合物加热回流2小时。减压除去溶剂，将甲苯(75ml)加入残留物中。加入对甲苯磺酸一水合物(催化量)之后，使混合物加热回流2小时。减压除去溶剂后，将饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷加入残留物中，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→25∶1)，得到标题化合物(2.4g)。

NMR数据 DMSO-d6，100℃7.38-7.17(10H，m)，5.11(2H，s)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.22(1H，d，J＝18Hz)，3.85(1H，d，J＝18Hz)，3.57(1H，d，J＝10Hz)，3.47(3H，s)，3.42(1H，d，J＝10Hz)，3.27(1H，d，J＝13Hz)，3.22(2H，s)，3.18(1H，d，J＝12Hz)，2.65-2.40(2H，m)，2.35-2.23(1H，m)，2.18-2.07(1H，m)，1.96-1.74(2H，m)，1.70-1.61(2H，m)
<步骤2> 合成(±)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 用<步骤1>的化合物(1.5g)重复实施例1<步骤5>的操作，得到标题化合物(1.0g)。
LC-MS(ESI+)406(M+H，Rt＝2.45min)
<步骤3> 合成(±)-1’-乙酰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-5-氧代-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-7-甲酸苯基甲基酯 用<步骤2>的化合物(0.95g)重复实施例2<步骤2>的操作，得到标题化合物(1.0g)。
LC-MS(ESI+)448(M+H，Rt＝5.61min)
<步骤4> 合成(±)-1’-乙酰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤3>的化合物(0.5g)重复实施例1<步骤3>的操作，得到标题化合物(0.29g)。
LC-MS(ESI+)314(M+H，Rt＝0.33min)
<步骤5> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤4>的化合物(0.2g)重复实施例1<步骤4>的操作，得到标题化合物(0.43g)。
LC-MS(ESI+)667(M+H，Rt＝8.23min)
<步骤6> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤5>的化合物(0.15g)重复实施例1<步骤7>的操作，得到标题化合物(95mg)。

实施例70 合成旋光性1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用实施例69的化合物(0.80mg)重复实施例21的操作，得到标题化合物(第一峰，34mg；第二峰，33mg)。

实施例71 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1，1-二氧化-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 <步骤1> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(1-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1，1-二氧化-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 使实施例69<步骤5>的化合物(0.2g)溶于二氯甲烷(4ml)中，将间氯苯甲酸(0.24g)加入冰浴的溶液内。在相同温度下将混合物搅拌15分钟后，在室温下将混合物搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液加入冰浴的反应混合物内。然后，加入二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析[Chromatorex NHTM]纯化(洗脱溶剂；二氯甲烷→二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)，得到标题化合物(0.2g)。
LC-MS(ESI+)699(M+H，Rt＝8.17min)
<步骤2> 合成(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1 H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1，1-二氧化-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮 用<步骤1>的化合物(0.15g)重复实施例1<步骤7>的方法，得到标题化合物(73mg)。

表4显示上述实施例制备的本发明化合物的结构。表5显示实施例的物理数据。

[表4] 表4-1

[表5]表4-2

[表6] 表4-3

[表7] 表4-4

[表8] 表4-5

[表9]表4-6

[表10] 表5-1
[表11] 表5-2
[表12] 表5-3
[表13] 表5-4
[表14] 表5-5
[表15] 表5-6
[表16] 表5-7
[表17] 表5-8
权利要求
1.一种下式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐
[化学式37]
其中T是任选取代的脂族烃基、任选取代的3-4元脂环族烃基、任选取代的C2-6烷酰基或三氟甲基；D是氢原子、-CO-R5(其中R5是氢原子或取代基)，或者任选取代的C1-6烷基；Y是氧原子、-S(O)y-或任选取代的亚氨基(-NH-)；Q是任选含取代基的烃基或杂环基；l、m、n和y独立是选自0、1和2的整数，前提是l和m不同时为0；r是整数0或1；其中包括具有T-CO-键的含N环、含Y环以及具有-SO2-Q键的含N环在内的三个环被任选取代。
2.下列化合物或其(+)或(-)旋光异构体或药学上可接受的盐
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-1’-环丁烷羰基-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙烯酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-1’-(三氟乙酰基)-四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(甲氧基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-(二甲基氨基乙酰基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-(氨基乙酰基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(羟基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-甲氧基丙烯酰基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-[(1Z)-(2-甲氧基丙烯酰基)]-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1-甲基-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲氧基羰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-5(1H)-酮；
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-5(1H)-酮；
(±)-1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
旋光性1’-乙酰基-8a-(乙酰基氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1-甲基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-乙基-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1-(羟基乙基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(±)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[咪唑并[1，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5(1H)-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙烯酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙烯酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[[(1E)-2-(5-氯-2-噻吩基)乙烯基]磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-正丁酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-环丙酰基-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(甲氧基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-(羟基乙酰基)-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-甲基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(3-甲氧基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2-氧代丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1’-(2，2-二甲基丙酰基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3 H)，4’-哌啶]-5-酮；
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(羟基甲基)-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-环丙酰基-8a-(羟基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基羰基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-吡啶基甲氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(2-嘧啶基氧基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(±)-1’-乙酰基-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(-)-1’-乙酰基-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
旋光性1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(N，N-二甲基氨基甲基)-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(±)-8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
旋光性8a-(氨基甲基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(±)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
旋光性7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-[(N-乙氧基羧基甲基)-N-甲基氨基甲基]-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
(±)-N-[[7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸；
旋光性N-[[7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-1’-丙酰基-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸；
(±)-N-[[(1’-乙酰基)-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-5-氧代-螺[5H-唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-8a-基]甲基]-N-甲基甘氨酸；
(±)-1-乙酰基-8’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-9’a-(甲氧基甲基)-螺[哌啶-4，3’(4’H)-[2H]吡嗪并[1，2-a]嘧啶]-6’(7’H)-酮；
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；
旋光性1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮；和
(±)-1’-乙酰基-7-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]四氢-8a-(甲氧基甲基)-1，1-二氧化-螺[5H-噻唑并[3，2-a]吡嗪-2(3H)，4’-哌啶]-5-酮。
3.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1描述的式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐作为其有效成分。
4.一种FXa抑制剂，所述Fxa抑制剂包含权利要求1描述的式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐作为其有效成分。
全文摘要
本发明提供一种具有优异的FXa抑制作用和极弱的hERG通道抑制作用的可口服给药的抗凝剂，所述抗凝剂是下式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。
文档编号C07D471/20GK101175756SQ20068001660
公开日2008年5月7日 申请日期2006年3月30日 优先权日2005年3月31日
发明者西田英光, 大河内宗隆 申请人:持田制药株式会社