新的嘧啶衍生物及其制备方法

专利名称：新的嘧啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的具有优异的抗分泌活性的嘧啶衍生物及其药物学上可接受的盐，含有上述物质作为活性成分的组合物，它们新的中间体，和它们的制备方法。
背景技术：
为治疗消化溃疡，已使用了各种的药物，如抗酸剂、抗胆碱药、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。近来，作为质子泵抑制剂的omeprazole的出现又重新点燃了此领域的研制积极性。
但是，已有人指出，omeprazole产生的质子泵抑制作用是不可逆的，而这有可能诱发一些副作用。因此，许多人又正在积极地做各种的努力来开发出可逆的质子泵抑制剂。例如，欧洲专利No.322133和404322公开了喹唑啉衍生物，欧洲专利No.259174描述了喹啉衍生物，WO91/13337提出了嘧啶衍生物，作为可逆的质子泵抑制剂。而且，本发明的发明者在WO94/14795中也报道了喹唑啉衍生物。
发明概述本发明的发明者为研制具有更高功效的可逆的质子泵抑制剂进行了广泛的研究，其结果是，发现在嘧啶核的2-和4-位上具有四氢异喹啉基团的嘧啶衍生物表现出优异的质子泵抑制作用效果，而且能够获得可逆的质子泵抑制作用。
因此，本发明的主要目的是提供新的嘧啶衍生物，其在嘧啶核的2-和4-位上具有四氢异喹啉基团，及其药物学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供所述化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有上述物质作为活性成分的药物组合物。
本发明的进一步的目的是提供用于制备新的嘧啶衍生物的新中间化合物。发明详述根据本发明，其所提供的新的嘧啶衍生物化合物如式(I-1)和(I-2)所示，其中包括它们的药物学上可接受的盐
其中R4和R5，它们可相同或不同，各自为氢或C1-C3烷基，或合并成环戊或环己基环；A是式(II)所示的基团
其中R1和R2相互独立地为氢或C1-C3烷基，R3是氢，C1-C3烷基或卤素；而且B是如式(III-1)所示的1-(取代)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或如式(III-2)所示的7-(取代)-4，5，6，7-四氢噻吩并〔2，3-c〕吡啶-6-基
其中R6是氢或C1-C3烷基。在本发明的化合物中，优选的是R1，R2和R6独自为氢或甲基；R3是氢或氟；而R4和R5可相同或不同，独自为氢或C1-C3烷基，或合并成环戊或环己基环。
特别地，本发明优选的化合物是2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶盐酸盐；4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基-2-(4-氟苯胺基)-嘧啶盐酸盐；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-2-(4-苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(4-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氯异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氧异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；以及4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐。
本发明中的式(I-1)和(I-2)的嘧啶衍生物可以以光学异构体(R)或(S)，或它们的混合物的形式存在。发现这两种的异构体化合物都具有优异的抗分泌活性。
式(I-1)和(I-2)的化合物可分别根据路线1和路线2制备，描述如下。路线1
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义同上。
具体地讲，式(I-1)的化合物可根据以下方法来制备，其包括使式(IV)的化合物与式(V-1)或(V-2)的化合物反应，生成式(VI-I)的化合物，然后使式(VI-1)的化合物与式(VII)的化合物反应。路线2
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义同上。
而且，式(I-2)的化合物可根据以下方法来制备，其包括使式(IV)化合物在4-位水解，生成式(VIII)的化合物；使式(VIII)化合物与式(V-1)或(V-2)化合物反应，生成式(IX)化合物；在4-位氯化式(IX)化合物，生成式(VI-2)化合物；然后使式(VI-2)化合物与式(VII)化合物反应。
在路线1和路线2的方法中，式(IV)化合物可根据已知的方法来制备〔见J.Heterocyclic Chem.，28，231(1991)；和Org.Synth.，Coll.Vol，638〕，而式(V-1)和(V-2)的化合物可根据欧洲专利No.230871来制备。式(VII)化合物可市售得到(例如，美国的Aldrich公司)。
如路线1和路线2所示，在适当的溶剂和碱存在下，嘧啶化合物(IV)和(VIII)与式(V-1)或(V-2)化合物反应1-24小时，分别生成式(VI-1)和(VI-2)化合物。此反应的合适的溶剂包括二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺。反应温度优选为从室温至150℃。此反应合适的碱包括三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
如此得到的式(VI-1)和(VI-2)的取代嘧啶衍生物在合适的溶剂中与式(VII)化合物反应2-5小时，分别生成式(I-1)和(I-2)的化合物。此反应中的合适的溶剂可以包括二甲基甲酰胺，二氧六环，二甲基亚砜等。反应温度优选在80-140℃的范围内。
在路线2的方法中，在与式(V-1)或(V-2)化合物反应之前，可在适当的溶剂中使用氢氧化钠溶液使式(IV)化合物的4-位选择性地水解。此反应的合适的溶剂可包括丙酮，乙腈和四氢呋喃。
使用氯化剂如磷酰氯，从式(IX)化合物制备式(VI-2)化合物。
如上制备的式(VI-1)和(VI-2)化合物是新的，而且可用作式(I-1)或(I-2)嘧啶化合物制备的中间体。因此，本发明在其范围内还包括式(VI-1)或(VI-2)的新化合物及其制备方法。
本发明的化合物可口服或腹腔给药，每日给病人的有效用量范围为0.1-500mg/kg，优选为0.1-100mg/kg。
本发明在其范围内进-步包括式(I-1)或(I-2)化合物的药物学上可接受的盐。本发明范围之内的非毒性盐包括无机盐如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐，以及有机盐如酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和乙酸盐。
药物学上可接受的盐可根据已知方法来制备，如在溶剂如乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯和乙醚的存在下，使式(I-1)或(I-2)化合物与上述盐反应。
本发明在其范围内还包括药物组合物，该组合物包含一种或多种本发明的化合物作为活性成分，以及药物学上可接受的载体，赋形剂和/或其他添加剂(如果需要的话)。组合物中活性成分的量可为0.1-99.9％(重量)。
以下的实施例仅用于说明，而非限制本发明。按与WO94/14795之制备中的方法相同的方法，制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉和(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉.制备1制备7-甲基4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶步骤12-(3-噻吩基)氯乙烷将亚硫酰氯(17ml，0.23mol)滴加至2-(3-噻吩基)乙醇(22.4ml，0.2mol)与氯仿(60ml)的混合溶液中，同时使反应系统的温度保持在10℃以下，然后在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，然后真空蒸馏，得到24g标题化合物(收率81.5％)。步骤27-甲基-6，7-二氢噻吩并{2，3-c}吡啶在室温下将氯化锡(IV)(20ml，0.17mol)加至上述步骤1中得到的2-(3-噻吩基)氯甲烷溶液(20g，0.136mol)和无水乙腈(350ml)中。将反应混合物加热回流16小时，然后冷却，再加入水以除去过量的氯化锡(IV)。然后用二氯甲烷洗涤反应混合物。分开水层，该水层在冰浴下用碳酸钾碱化，然后再用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到10.56g标题化合物(收率51％)。步骤37-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶在室温下将硼氢化钠(4.4g，116mmol)分批地加入到在上述步骤2中制备的7-甲基-6，7-二氢噻吩并{2，3-c}吡啶(10.5g，69.4mmol)和乙醇(100ml)的混合溶液中。在搅拌1小时后，用水稀释反应混合物，再用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到10.34g标题化合物(收率97％)。制备2制备2，4-二氯-6-乙基嘧啶步骤12-巯基-6-乙基嘧啶-4-酮将硫脲(15.22g，0.2mol)和丙酰基乙酸甲酯(25.1ml，0.2mol)加至甲醇钠(24g，0.44mol)与乙醇(180ml)的溶液中。在缓慢蒸馏溶剂后，在反应混合物中加入水(200ml)，然后将反应混合物加热回流30分钟。在反应混合物中加入活性炭，然后再搅拌5分钟，过滤。将滤液冷却至室温，用冰醋酸酸化，过滤所得固体，并干燥，得到29g标题化合物(收率93％)。步骤22，4-二羟基-6-乙基嘧啶将氯乙酸(33.3g，0.352mol)与在上述步骤1中制备的2-巯基-6-乙基嘧啶-4-酮(29g，0.186mol)的混合溶液加热回流14小时，然后冷却至室温。在反应混合物中加入浓盐酸(95ml)，然后将混合物加热回流1天。在将反应混合物冷却至室温并减压浓缩后，残留物用水稀释。在搅拌2小时后，将所得固体过滤并干燥，得到11.16g标题化合物(收率43％)。步骤32，4-二氯-6-乙基嘧啶将磷酰氯(43ml)，N，N-二甲基苯胺(6.6ml)与在上述步骤2中制备的2，4-二羟基-6-乙基嘧啶(11.12g，79.3mmol)的混合物加热回流6小时。反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。稀释的溶液缓慢加入至冰水中，同时使反应系统的温度保持在10℃以下，然后用二氯甲烷萃取混合物。合并二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到13.10g油状标题化合物(收率93.3％)。制备3制备2，4-二氯-6-丙基嘧啶按与制备2相同的步骤，不同之处在于使用甲醇钠(24g，0.44mol)，硫脲(15.22g，0.2mol)，丁酰基乙酸乙酯(31.6ml，0.2mol)和乙醇(180ml)作为起始原料，制得10.5g油状标题化合物。制备4制备2，4-二氯-6-丙基嘧啶按与制备2相同的步骤，不同之处在于使用甲醇钠(24g，0.44mol)，硫脲(15.22g，0.2mol)，2-丙酰基丙酸乙酯(31.6g，0.2mol)和乙醇(180ml)作为起始原料，制得16.5g油状标题化合物。实施例1合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤14-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶将2，4-二氯嘧啶(3.0g，20mmol)，1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.3g，22mmol)，三乙胺(3.4ml，24.4mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶液搅拌5小时，用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤多次。分开二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱析出所得的残留物，得到1.5g标题化合物(收率28.9％)。步骤22-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐将2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，10.2mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.5g，5.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中。反应混合物在110-120℃下搅拌3小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤。分开二氯甲烷层，用氢氧化钠水溶液碱化，用水洗涤，干燥，然后浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱析出，得到游离碱形式的标题化合物。在游离碱形式的标题化合物与乙醚的混合溶液中加入盐酸水溶液，将得到的标题化合物过滤并真空干燥。用乙醇重结晶，得到1.2g白色晶体标题化合物。收率58.6％M.P.160-163℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.49(d，3H)，2.30(s，3H)，2.90(m，2H)，3.45(m，1H)，4.20(bs，1H)，5.40(bs，1H)，6.05(d，1H)，6.45(s，1H)，6.90(m，2H)，7.18(m，4H)，7.88(m，4H)，7.95(d，1H)实施例2合成6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤16-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用6-甲基-2，4-二氯嘧啶(6.52g，40mmol)，1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(6.6g，44mmol)，三乙胺(6.8ml，48.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)作为起始原料，制得5.5g标题化合物(收率50.2％)。步骤26-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，10.2mmol)加至6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到1.2g标题化合物。收率51.7％M.P.177-179℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，2.30(s，3H)，2.32(s，3H)，2.90(m，2H)，3.50(qq，1H)，4.22(qq，1H)，5.42(qq，1H)，6.70(s，1H)，7.18(m，6H)，7.63(m，1H)，9.80(s，1H)，13.30(bs，1H)实施例3合成6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.8ml，8.4mmol)加至6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到1.5g标题化合物。收率70.7％M.P.194-196℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(d，3H)，2.38(s，3H)，2.92(bs，2H)，3.50(m，1H)，4.30(qq，1H)，5.58(qq，1H)，6.70(s，1H)，7.1-7.40(m，6H)，7.60(m，2H)，10.50(s，1H)，13.10(bs，1H)实施例4合成6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.9ml，8.4mmol)加至6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到1.2g标题化合物。收率57.3％M.P.170-172℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.38(s，3H)，2.95(m，2H)，3.58(s，3H)，3.60(bs，1H)，4.30(qq，1H)，5.50(qq，1H)，6.70(s，1H)，7.10-7.38(m，4H)，7.40-7.60(m，5H)，12.00(s，1H)实施例5合成6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤16-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.1g，27.8mmol)，三乙胺(4.7ml，33.7mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和在制备2中得到的6-乙基-2，4-二氯嘧啶(4.9g，27.7mmol)作为起始原料，制得5.58g标题化合物(收率70％)。步骤26-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.77ml，6.93mmol)加至6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.47mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.92g标题化合物。收率64％M.P.172-174℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.60(tt＋dd，6H)，2.43(ss，3H)，2.68-3.06(m，4H)，3.76(m，1H)，3.94(m，1H)，5.33(qq，1H)，6.01(ss，1H)，6.85-7.30(m，6H)，7.58(t，1H)，9.83(s，1H)，14.00(s，1H)实施例6合成6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.38ml，4.01mmol)加至6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.57g，1.98mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.17g标题化合物。收率22％M.P.156-158℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H)，1.49(d，3H)，2.65(q，2H)，2.93-2.96(m，2H)，3.70(m，1H)，4.05-4.60(m，1H)，5.60(qq，1H)，7.10-7.55(m，6H)，7.60-7.65(m，2H)，10.60(s，1H)，10.90(s，1H)实施例7合成6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.46ml，4.25mmol)加至6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.61g，2.12mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.50g标题化合物。收率60％M.P.109-111℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，1.43(dd，3H)，2.78(q，2H)，2.95(s，1H)，3.30(m，1H)，3.62(s，3H)，4.37(mm，1H)，5.70(q，1H)，6.70(s，1H)，7.06-7.58(m，9H)，12.15(s，1H)实施例8合成6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基苯胺(0.46ml，4.31mmol)加至6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.61g，2.12mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.52g标题化合物。收率62％M.P.78-81℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.20(m，6H)，2.90(s，3H)，3.07(s，1H)，3.24(q，2H)，3.43(s，1H)，3.96(s，3H)，4.16(mm，1H)，4.88(mm，1H)，6.08(qq，1H)，7.23(ss，1H)，7.64-7.90(m，7H)，8.32(t，1H)，10.50(s，1H)，14.1(s，1H)实施例9合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶盐酸盐步骤14-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.6g，10.9mmol)，三乙胺(1.6ml，11.5mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和在制备3中得到的2，4-二氯-6-丙基嘧啶(1.8g，9.4mmol)作为起始原料，制得1.6g标题化合物(收率56.4％)。步骤22-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.35ml，3.15mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基-2-氯嘧啶(0.5g，1.66mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.2g标题化合物。收率28.2％M.P.95-97℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，1.50(dd，3H)，1.81(q，2H)，2.35(s，3H)，2.70(t，2H)，2.94(bd，2H)，3.60(mm，1H)，4.30(dd，1H)，5.55(dd，1H)，6.70(s，1H)，7.22(bs，6H)，7.75(bs，1H)，9.90(s，1H)，13.30(bs，1H)实施例10合成4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基-2-(4-氟苯胺基)-嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.27ml，2.85mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基-2-氯嘧啶(0.5g，1.66mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.3g标题化合物。收率43.8％M.P.100-105℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.54(m，3H)，1.75(q，2H)，2.60(t，2H)，2.96(m，2H)，3.62(mm，1H)，4.35(qq，1H)，5.60(qq，1H)，6.70(d，1H)，7.00-7.40(m，6H)，7.62(m，2H)实施例11合成2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.27ml，2.49mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基-2-氯嘧啶(0.5g，1.66mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.5g标题化合物。收率73.6％M.P.92-94℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.46(dd，3H)，1.59(q，2H)，2.57(t，2H)，2.90(bd，2H)，3.50(mm＋d，4H)，4.35(qq，1H)，5.56(qq，1H)，6.65(d，1H)，7.00-7.70(m，9H)实施例12合成5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤15，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶将5，6-二甲基2，4-二羟基嘧啶(72g，0.51mol)，磷酰氯(250ml)与N，N-二甲基苯胺(41ml)的混合溶液加热回流3小时。在冷却至室温后，反应混合物加至冰水中。得到的固体过滤，并用二氯甲烷重结晶，得到54.3g标题化合物(收率60％)。步骤25，6二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.9g，26.4mmol)和在上述步骤1中得到的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(4.3g，24mmol)作为起始原料，制得4.17g标题化合物(收率60.4％)。步骤35，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，9.9mmol)加至在上述步骤2中制备的5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到1.35g标题化合物。收率68％M.P.201-205℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)实施例13合成(R)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.9g，26.4mmol)和5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(4.3g，24mmol)作为起始原料，制得4.35g标题化合物(收率63％)。步骤2(R)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，9.9mmol)加至在上述步骤1中制备的(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到1.10g标题化合物。收率55.5％M.P.203-205℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6 H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)实施例14合成(S)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.9g，26.4mmol)和5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(4.3g，24mmol)作为起始原料，制得4.2g标题化合物(收率60.8％)。步骤2(S)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，9.9mmol)加至在上述步骤1中制备的(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.90g标题化合物。收率45.5％M.P.202-204℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)实施例15合成5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(1.0ml，10mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到1.32g标题化合物。收率69％M.P205-208℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)实施例16合成(R)-5，6二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(1.0ml，10mmol)加至(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到1.20g标题化合物。收率62.7％M.P.205-207℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5g(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)实施例17合成(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(1.0ml，10mmol)加至(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到1.50g标题化合物。收率78.3％M.P.204-206℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.17(s，3H)，2.36(s，3H)，2.89(bd，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，1H)，4.19(bd，1H)，5.38(q，1H)，7.34(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)实施例18合成5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(1.5ml，14mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.9g，6.6mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.25g标题化合物。收率9％M.P.220-225℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(d，3H)，2.19(s，3H)，2.77(s，3H)，2.93(bd，2H)，3.48(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04(bd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，7.16-7.42(m，5H)，7.58(m，3H)，13.42(bd，1H)实施例19合成(R)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(1.04ml，9.6mmol)加至(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.55g标题化合物。收率29％M.P.221-223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(d，3H)，2.19(s，3H)，2.77(s，3H)，2.93(bd，2H)，3.48(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04(bd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，7.16-7.42(m，5H)，7.58(m，3H)，13.42(bd，1H)实施例20合成(S)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(1.04ml，9.6mmol)加至(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.4g，4.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.70g标题化合物。收率37％M.P.220-223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(d，3H)，2.19(s，3H)，2.77(s，3H)，2.93(bd，2H)，3.48(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04(bd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，7.16-7.42(m，5H)，7.58(m，3H)，13.42(bd，1H)实施例21合成5，6-二甲基-2-(苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将苯胺(0.53ml，5.5mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.72g，2.5mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.21g标题化合物。收率22％M.P.243-245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.90(bd，1H)，3.12(m，1H)，3.64(m，1H)，4.25(m，1H)，5.42(q，1H)，7.21(m，5H)，7.43(m，2H)，7.56(m，2H)，10.30(s，1H)，13.35(bd，1H)实施例22合成(R)-5，6-二甲基-2-(4-苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将苯胺(0.53ml，5.5mmol)加至(R)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.72g，2.5mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.25g标题化合物。收率26％M.P.243-246℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.90(bd，1H)，3.12(m，1H)，3.64(m，1H)，4.25(m，1H)，5.42(q，1H)，7.21(m，5H)，7.43(m，2H)，7.56(m，2H)，10.30(s，1H)，13.35(bd，1H)实施例23合成(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将苯胺(0.53ml，5.5mmol)加至(S)-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.72g，2.5mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.20g标题化合物。收率21％M.P.243-245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.90(bd，1H)，3.12(m，1H)，3.64(m，1H)，4.25(m，1H)，5.42(q，1H)，7.21(m，5H)，7.43(m，2H)，7.56(m，2H)，10.30(s，1H)，13.35(bd，1H)实施例24合成5，6-二甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基苯胺(1.0ml，9.6mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.34g，4.6mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.65g标题化合物。收率36％M.P.94-96℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52(d，3H)，2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，2.82(d，1H)，3.01(m，1H)，3.54(t，1H)，4.15(bd，1H)，5.31(t，1H)，7.15(m，5H)，7.30(m，2H)，7.73(m，1H)，9.55(s，1H)，13.73(bd，1H)实施例25合成5，6-二甲基-2-(4-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将对甲苯胺(0.45ml，4.20mmol)加至5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.80g，2.78mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.30g标题化合物。收率27％M.P.243-245℃1H-NMR(CDCl3)δ1.64(d，3H)，2.18(s，3H)，2.36(s，3H)，2.44(s，3H)，2.87(bd，1H)，3.28(tt，1H)，3.60(tt，1H)，4.30(bd，1H)，5.42(q，1H)，7.08-7.23(m，6H)，7.52(d，2H)，10.20(s，1H)，14.10(bs，1H)实施例26合成5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤15-甲基-6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-二氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.3g，15.6mmol)和在制备4中制得的2，4-二氯-5-甲基-6-乙基-嘧啶(2.7g，14.1mmol)作为起始原料，制得2.3g标题化合物(收率54％)。步骤25-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.55ml，4.95mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-二氯嘧啶(0.80g，2.65mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.25g标题化合物。收率22.1％M.P.171-173℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H)，1.46(d，3H)，2.16(s，3H)，2.22(s，3H)，2.68(q，2H)，2.95(m，1H)，3.48(t，1H)，4.12(d，2H)，5.20(q，1H)，6.90-7.30(m，6H)，7.58(m，1H)实施例27合成5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.50ml，5.28mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-二氯嘧啶(0.80g，2.65mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.55g标题化合物。收率50.3％M.P.198-200℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H)，1.56(d，3H)，2.18(s，3H)，2.56(q，2H)，2.81(bd，1H)，3.05(m，1H)，3.58(t，1H)，4.41(d，1H)，5.38(q，1H)，7.00-7.40(m，6H)，7.58(m，2H)实施例28合成5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.44ml，4.06mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-二氯嘧啶(0.80g，2.65mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.60g标题化合物。收率55.4％M.P.214-216℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90(t，3H)，1.46(d，3H)，2.18(s，3H)，2.67(q，2H)，2.79(bs，2H)，2.90-3.18(m，1H)，3.40-3.60(s＋m，4H)，4.18(dd，1H)，5.25(q，1H)，7.05-7.20(m，4H)，7.32-7.58(m，5H)实施例29合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐步骤12-氨基-4-羟基环戊二烯并{d}嘧啶将2-乙氧基羰基环戊酮(114ml，0.77mol)与N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的溶液滴加至甲醇钠(83.2g，0.44mol)与N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合溶液中，同时使反应系统的温度保持在0℃以下。将盐酸胍(81g，0.85mol)与甲醇(127ml)的溶液加入至上述反应混合物中，然后加热回流14小时。反应混合物用浓盐酸中和，将得到的固体过滤并减压干燥，得到20.69g标题化合物(收率18％)。步骤22，4-二羟基环戊二烯并{d}嘧啶在4小时内将20％HCl(62ml)与在上述步骤1中制备的2-氨基-4-羟基环戊二烯并{d}嘧啶(20.6g，0.136mol)的混合溶液加入至亚硝酸钠(19.4g)的水溶液中，同时使反应系统的温度保持在70℃。反应混合物冷却至0℃，将所得固体过滤，并在减压下干燥，得到15.43g标题化合物(收率74.6％)。步骤32，4-二氯环戊二烯并{d}嘧啶将磷酰氯(250ml)，N，N-二甲基苯胺(8.0ml)与在上述步骤2中制备的2，4-二羟基环戊二烯并{d}嘧啶(15.4g，0.1mmol)的混合溶液加热回流3小时，并冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷稀释，稀释的溶液加至冰水中，同时使反应系统的温度保持在10℃以下。反应混合物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，并在真空浓缩，得到2.8g标题化合物(收率15％)。步骤44-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯环戊二烯并{d}嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.7g，11.55mmol)和在上述步骤3中得到的2，4-二氯环戊二烯并{d}嘧啶(2.0g，10.5mmol)作为起始原料，制得1.95g标题化合物(收率62％)。步骤52-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.40ml，3.60mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯环戊二烯并{d}嘧啶(0.50g，1.70mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.15g标题化合物。收率20.8％M.P.110-112℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(d，3H)，2.12(m，2H)，2.25(s，3H)，2.93(bd，3H)，3.10(m，2H)，3.42(bd，2H)，3.70(bd，1H)，4.40(bd，1H)，5.78(bd，1H)，7.22(m，6H)，7.50(m，5H)，7.60(m，1H)，9.80(s，1H)，10.40(s，1H)实施例30合成2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并(d)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.40ml，4.2mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯环戊二烯并{d}嘧啶(0.60g，2.0mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.11g标题化合物。收率13.4％M.P.220-222℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.10(bd，2H)，3.01(bd，4H)，3.18(m，2H)，3.60(bd，1H)，4.45(bd，1H)，5.64(bd，1H)，7.30(m，6H)，7.62(m，2H)，10.42(s，1H)，13.15(bd，1H)实施例31合成2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.20ml，1.90mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯环戊二烯并{d}嘧啶(0.51g，1.70mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.20g标题化合物。收率29％M.P.105-107℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，2.10(m，2H)，2.87(m，5H)，3.10(m，2H)，3.58(bd，3H)，4.38(bd，1H)，5.53(q，1H)，7.21(m，4H)，7.48(m，5H)，12.62(bd，1H)实施例32合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐步骤12，4-二羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉用Parr反应器将2，4-二羟基喹唑啉(39.2g，0.24mol)，氧化铂(4g)与三氟乙酸(300ml)的混合溶液氢化2小时。将铂过滤掉，滤液浓缩，用水稀释，然后用1N-氢氧化钠溶液碱化。得到的固体过滤，干燥，得到13.76g标题化合物(收率34.5％)。步骤22，4-二氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉将在上述步骤1中制备的2，4-二羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(3.4g，20mmol)混悬于磷酰氯(10ml)与N，N-二甲基苯胺(0.8ml)中。反应混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。反应混合物加入至冰水中，同时使反应系统的温度保持在10℃以下，所得固体过滤、减压干燥，得到3.26g标题化合物(收率80％)。步骤34-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉在80℃搅拌1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.6g，17.4mmol)，三乙胺(2.8ml)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)与在上述步骤2中制得的2，4-二氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(3.2g，15.8mmol)的混合溶液3小时，然后冷却。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。分开有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物硅胶柱色谱纯化，得到3.1g标题化合物(收率62.5％)。步骤42-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.60ml，5.4mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.75g，2.40mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.58g标题化合物。收率55％M.P.190-193℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53(d，3H)，1.60-1.96(m，3H)，2.34(s，3H)，2.55(bd，2H)，2.75(bd，4H)，2.98(m，1H)，3.54(m，1H)，4.25(bd，1H)，5.36(q，1H)，7.12-7.31(m，6H)，7.60(m，1H)，9.69(s，1H)实施例33合成2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.50ml，4.8mmol)加至4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.75g，2.40mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.26g标题化合物。收率26％M.P.207-210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，1.53-1.96(m，3H)，2.57(bd，1H)，2.80(m，5H)，2.95(m，1H)，3.45(bd，1H)，3.60(s，3H)，4.18(bd，1H)，5.25(q，1H)，7.16(m，3H)，7.50(m，6H)，12.10(s，1H)实施例34合成6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤16-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用6-甲基-2，4-二氯嘧啶(3.26g，20mmol)，1，2，3，4-四氢异喹啉(2.6g，20.5mmol)，三乙胺(3.4ml，24.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)作为起始原料，制得3.1g标题化合物(收率59.7％)。步骤26-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.8ml，7.2mmol)加至6-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.85g标题化合物。收率58％M.P.183-185℃1H-NMR(CDCl3)δ2.41(d，3H)，2.48(d，3H)，2.88(t，1H)，3.02(t，1H)，3.75(t，1H)，3.91(t，1H)，4.67(s，1H)，4.78(s，1H)，6.00(d，1H)，6.90-7.30(m，5H)，7.58(m，1H)，9.75(s，1H)，14.20(bs，1H)实施例35合成6-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.7ml，7.4mmol)加至6-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.6g标题化合物。收率42.6％M.P.238-240℃1H-NMR(CDCl3)δ2.45(d，3H)，2.90-3.10(m，2H)，3.78(t，1H)，4.05(t，1H)，4.70(s，1H)，4.92(t，1H)，6.05(d，1H)，6.90-7.30(m，6H)，7.60(m，2H)，10.40(s，1H)，13.80(bs，1H)实施例36合成6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.61ml，5.48mmol)加至6-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.95g，3.65mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.7g标题化合物。收率52.3％M.P.85-95℃1H-NMR(CDCl3)δ2.75(s，3H)，2.99(s，3H)，3.70(m，2H)，3.87(s，3H)，4.51(s，1H)，4.65(s，1H)，5.30(bs，1H)，6.08(d，1H)，6.88(d，1H)，7.05-7.60(m，8H)，13.05(s，1H)实施例37合成6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤16-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1，2，3，4-四氢异喹啉(3.5ml，28mmol)，三乙胺(3.9ml，28mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和在制备2中制备的6-乙基-2，4-二氯嘧啶(4.9g，27.7mmol)作为起始原料，制得5.0g标题化合物(收率66％)。步骤26-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.57ml，5.13mmol)加至6-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.56mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.55g标题化合物。收率54％M.P.223-225℃1H-NMR(CDCl3)δ1.36(qq，3H)，2.35(s，3H)，2.69(tt，2H)，2.90(tt，2H)，3.77(tt，2H)，4.66(ss，2H)，5.93(d，2H)，6.72-7.30(m，6H)，7.50(dd，1H)，9.80(s，1H)，14.00(bs，1H)实施例38合成6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.50ml，5.28mmol)加至6-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.56mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.41g标题化合物。收率42％M.P.203-206℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(tt，3H)，2.74(qq，2H)，3.02(tt，2H)，3.93(tt，2H)，4.82(ss，2H)，6.03(ss，2H)，7.00-7.32(m，6H)，7.54-7.64(m，2H)，10.60(s，1H)，13.80(bs，1H)实施例39合成6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.54ml，5.15mmol)加至6-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.56mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.56g标题化合物。收率57％M.P.98-100℃1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.40(m，3H)，2.83(tt，2H)，3.16-3.24(m，2H)，3.65(tt，2H)，3.89(s，3H)，4.53(ss，2H)，6.00(d，1H)，6.85(d，1H)，7.05-7.55(m，8H)，13.40(bs，1H)实施例40合成6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基苯胺(0.55ml，5.15mmol)加至6-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.56mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.23g标题化合物。收率24％M.P.153-155℃1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.47(m，3H)，2.50(s，3H)，2.74-2.76(m，2H)，2.97(tt，2H)，3.87(tt，2H)，4.76(ss，2H)，5.98(ss，1H)，7.10-7.28(m，7H)，7.70(t，1H)，9.82(s，1H)，14.17(s，1H)实施例41合成5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤15，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1，2，3，4-四氢异喹啉(2.9g，23mmol)和在实施例12之步骤1中制备的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(3.8g，21mmol)作为起始原料，制得3.95g标题化合物(收率68.7％)。步骤25，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.8ml，7mmol)加至5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.6mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.58g标题化合物。收率44％M.P.190-193℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.90(t，2H)，3.80(t，2H)，4.75(s，2H)，7.08-7.19(m，6H)，7.70(s，1H)，9.63(s，1H)，13.62(s，1H)实施例42合成5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.7ml，7.4mmol)加至5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.6mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.67g标题化合物。收率48％M.P.251-253℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，3.02(t，2H)，3.94(t，2H)，4.87(s，2H)，7.35(m，6H)，7.65(m，2 H)，10.39(s，1H)，13.20(s，1H)实施例43合成5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.84ml，7.8mmol)加至5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(1.0g，3.6mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.55g标题化合物。收率39％M.P.58-60℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.45(s，3H)，2.83(t，2H)，3.64(s，3H)，3.71(t，2H)，4.66(s，2H)，7.07-7.15(m，4H)，7.38-7.54(m，5H)，12.40(s，1H)实施例44合成5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤15-甲基-6-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1，2，3，4-四氢异喹啉(3.5ml，28mmol)和在制备4中制备的2，4-二氯-5-甲基-6-乙基嘧啶(4.9g，27.7mmol)作为起始原料，制得5.0g标题化合物(收率66％)。步骤25-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.5ml，3.6mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.53g标题化合物。收率53.5％M.P.192-194℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，2.68(q，2H)，2.88(t，2H)，3.79(t，2H)，4.75(s，2H)，7.15(m，6H)，7.70(m，1H)，9.80(s，1H)实施例45合成5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.45ml，3.6mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.50g标题化合物。收率52.2％M.P.235-238℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，2.25(s，3H)，2.76(q，2H)，3.04(t，2H)，3.90(t，2H)，4.80(s，2H)，6.95-7.35(m，6H)，7.55(m，2H)，10.50(s，1H)，13.80(bd，1H)实施例46合成5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.40ml，3.6mmol)加至5-甲基-6-乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.50g标题化合物。收率52.7％M.P.75-80℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H)，2.15(s，3H)，2.80(t，2H)，3.10(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80(s，3H)，4.48(s，2H)，6.95(m，2H)，7.05-7.70(m，7H)实施例47合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐步骤14-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯环戊二烯并{d}嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1，2，3，4-四氢异喹啉(0.5ml，4mmol)和在实施例29之步骤3中制备的2，4-二氯环戊二烯并{d}嘧啶(0.79g，4mmol)作为起始原料，制得0.58g标题化合物(收率51％)。步骤22-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.25ml，2.20mmol)加至4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯环戊二烯并{d}嘧啶(0.58g，2.0mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.34g标题化合物。收率41.4％M.P.170-174℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，2.26(s，3H)，2.90(m，4H)，3.12(t，2H)，3.97(t，2H)，4.90(s，2H)，7.11-7.21(m，6H)，9.78(s，1H)，13.25(bd，1H)实施例48合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐步骤14-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用1，2，3，4-四氢异喹啉(2.8ml，22mmol)，三乙胺(3.4ml，24mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和在实施例32之步骤2中制备的2，4-二氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(4.0g，20mmol)作为起始原料，制得4.7g标题化合物(收率78.4％)。步骤22-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.75ml，6.6mmol)加至4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.90g，3.0mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.36g标题化合物。收率28％M.P.191-193℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.80(bd，4H)，2.26(s，3H)，2.65(bd，4H)，2.88(t，2H)，3.84(t，2H)，4.78(s，2H)，7.18(m，6H)，7.67(m，1H)，9.72(s，1H)，13.40(bd，1H)实施例49合成2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐在将4-氟苯胺(0.60ml，6.3mmol)加至4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.90g，3.0mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.62g标题化合物。收率50％M.P.215-218℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.74(bd，4H)，2.68(m，4H)，2.95(t，2H)，3.90(t，2H)，4.86(s，2H)，7.19-7.41(m，6H)，7.57(m，2H)，10.42(s，1H)，11.40(bd，1H)实施例50合成2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.70ml，6.3mmol)加至4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.90g，3.0mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.48g标题化合物。收率39％M.P.164-167℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.74(bd，4H)，2.64(t，2H)，2.78(m，4H)，3.51(s，3H)，3.78(t，2H)，4.72(s，2H)，7.19-7.17(m，4H)，7.38-7.50(m，5H)，12.18(bd，1H)实施例51合成2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐在将2-甲基苯胺(0.30ml，2.7mmol)加至4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.75g，2.5mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.50g标题化合物。收率49％M.P.173-175℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.77(bd，4H)，2.32(s，3H)，2.65(m，4H)，2.88(t，2H)，3.85(t，2H)，4.80(s，2H)，7.09-7.32(m，7H)，7.72(m，1H)，9.67(s，1H)，13.43(bd，1H)实施例52合成6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐步骤16-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用2，4-二氯-6-甲基嘧啶(3.1g，19mmol)和在制备1中制备的7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶(2.9g，19mmol)作为起始原料，制得2.2g标题化合物(收率41％)。步骤26-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.5ml，4.6mmol)加至6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶(0.70g，2.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.45g标题化合物。收率44.4％M.P.120-121℃1H-NMR(CDCl3)δ1.54(dd，3H)，2.40(s，3H)，2.48(s，3H)，2.68(m，1H)，2.80(m，1H)，3.30(mm，1H)，4.45(dd，1H)，5.48(qq，1H)，6.02(d，1H)，6.78(m，1H)，6.95(m，2H)，7.20(t，1H)，7.50(m，1H)，9.80(s，1H)，14.20(bs，1H)实施例53合成6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.4ml，3.7mmol)加至6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶(0.70g，2.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.7g标题化合物。收率71.6％M.P.210-212℃1H-NMR(CDCl3)δ1.80(dd，3H)，2.42(s，3H)，2.80(m，2H)，3.40(mm，1H)，4.60(dd，1H)，5.60(mm，1H)，6.08(d，1H)，6.80(m，1H)，7.08(t，2H)，7.21(m，1H)，7.55(m，2H)，10.40(s，1H)，13.80(bs，1H)实施例54合成6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.45ml，4.05mmol)加至6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶(0.75g，2.7mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.52g标题化合物。收率49.7％M.P.175-178℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(dd，3H)，2.50(bs，3H)，2.68-3.05(m，4H)，3.45(m，1H)，3.90(s，3H)，4.27(dd，1H)，5.30(qq，1H)，6.02(d，1H)，6.78(d，1H)，7.10-7.35(m，4H)，7.38-7.55(m，2H)，13.50(bs，1H)实施例55合成5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐步骤15，6-二甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在实施例12之步骤1中制得的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(2.8g，16mmol)和在制备2中制备的7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶(2.7g，17.6mmol)作为起始原料，制得1.85g标题化合物(收率39.4％)。步骤25，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.5ml，4.6mmol)加至5，6-二甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯-嘧啶(0.68g，2.3mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.12g标题化合物。收率12.4％M.P.＞240℃1H-NMR(CDCl3)δ1.60(d，3H)，2.22(s，3H)，2.43(s，3H)，2.55(s，1H)，2.72(bd，1H)，2.80(m1H)，3.48(m，1H)，4.30(m，1H)，5.58(q，1H)，6.76(d，1H)，6.90(m，2H)，7.18(d，1H)，7.44(m，1H)，9.55(s，1H)，14.36(s，1H)实施例56合成5-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基嘧啶盐酸盐步骤15-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基-2-氯-嘧啶按与实施例1之步骤1相同的方法，不同之处在于使用三乙胺(2.2ml)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在制备4中制得的2，4-二氯-5-甲基-6-乙基嘧啶(2.7g，14.1mmol)和在制备1中制备的7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶(2.4g，15.7mmol)作为起始原料，制得2.23g标题化合物(收率51.3％)。步骤25-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基嘧啶盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.51ml，4.59mmol)加至5-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基-2-氯-嘧(0.74g，2.4mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例1之步骤2相同的方法得到0.15g标题化合物。收率14.4％M.P.178-180℃1H-NMR(DMSO-d6＋TFA)δ1.07(t，3H)，1.75(d，3H)，1.95(s，3H)，2.21(s，3H)，2.35(m，2H)，2.61(q，2H)，3.34(m，2H)，5.05(m，1H)，6.81(d，1H)，6.83-7.20(m，3H)，7.50(d，1H)实施例57合成6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤16-甲基-2-氯-4-羟基嘧啶将1N氢氧化钠溶液(420ml)加入至6-甲基2，4-二氯嘧啶(25g，0.153mol)在四氢呋喃(170ml)的混合溶液中，然后在室温下搅拌48小时。反应混合物用乙醚洗涤，以除去杂质，用盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到13.5g标题化合物(收率66.7％)。步骤26-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶在120℃下将在上述步骤1中制得的6-甲基-2-氯-4-羟基嘧啶(6g，37.5mmol)，1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(11.6g，78.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合溶液搅拌2小时，然后冷却成固态。所得固体溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，并将没有溶解的物质滤除。用水洗涤滤液残留物多次，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，制得7.1g标题化合物(收率74.1％)。步骤36-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶在90℃下搅拌在上述步骤2中制得的6-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶(7.0g，27.4mmol)，磷酰氯(30ml)和N，N-二甲基苯胺(2.3ml)的混合溶液2小时，然后冷却。反应混合物加至冰水中，然后用碳酸氢钠碱化，再用乙醚萃取。乙醚层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到4.5g标题化合物(收率60％)。步骤46-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐将2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，10.2mmol)加至6-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中。反应混合物搅拌3小时，冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤。分开二氯甲烷层，用氢氧化钠水溶液碱化，用水洗涤，干燥，然后真空浓缩。所得的残留物用硅胶柱色谱析出，得到油状的游离碱形式的标题化合物。将游离碱形式的标题化合物溶解在乙醚中，然后加入盐酸水溶液。将得到的标题化合物过滤并减压干燥，得到0.9g标题化合物。收率41％M.P.157-160℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(bs，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.90(bs，2H)，3.55(bs，1H)，4.40(bs，1H)，5.60(bs，1H)，6.40(s，1H)，7.00-7.30(m，6H)，7.40(bs，2H)，10.60(bs，1H)，12.35(bs，1H)实施例58合成6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.8ml，8.4mmol)加至6-甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.5g，5.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到1.1g标题化合物。收率52％M.P.165-167℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.50(s，3H)，3.00(bs，2H)，3.60(bs，1H)，4.50(bs，1H)，5.75(bs，1H)，6.38(bs，1H)，7.00-7.50(m，6H)，7.75(bs，2H)，11.20(bs，1H)，12.38(bs，1H)实施例59合成6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐步骤16-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-羟基-嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在实施例57之步骤1中制得的6-甲基-2-氯-4-羟基嘧啶(6g，37.5mmol)和在制备1中制得的7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶(12.07g，78.75mmol)作为起始原料，制得6.9g标题化合物(收率70％)。步骤26-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的6-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-羟基-嘧啶(6.5g，24.9mmol)作为起始原料，制得4.5g标题化合物(收率70％)。步骤36-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.38ml，3.42mmol)加至6-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.5g，1.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.35g标题化合物。收率48％M.P.135-137℃1H-NMR(CDCl3)δ1.43(bs，3H)，2.22(s，3H)，2.42(s，3H)，2.70(bs，2H)，3.36(bs，1H)，4.65(m，1H)，5.70(m，1H)，6.38(bs，1H)，6.85(d，1H)，7.04-7.30(m，2H)，7.34-7.50(m，2H)，10.58(bs，1H)，12.42(bs，1H)实施例60合成6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.26ml，2.74mmol)加至6-甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.5g，1.8mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.30g标题化合物。收率42.6％M.P.245-247℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(d，3H)，2.42(s，3H)，2.81(m，2H)，3.48(m，1H)，4.64(m，1H)，5.75(m，1H)，6.25(s，1H)，6.90(d，1H)，7.30(t，3H)，7.42(d，2H)，7.70(m，2H)实施例61合成6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤16-乙基-2-氯-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤1相同的方法，不同之处在于使用在制备2中制得的6-乙基-2，4-二氯嘧啶(27.08g，0.153mmol)作为起始原料，制得14.6g标题化合物(收率66.7％)。步骤26-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的6-乙基-2-氯-4-羟基嘧啶(7.0g，37.5mmol)和1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(11.04g，75mmol)作为起始原料，制得8.1g标题化合物(收率80％)。步骤36-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤2中制得的6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶(8.0g，29.7mmol)作为起始原料，制得4.9g标题化合物(收率57.3％)。步骤46-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(1.1ml，10.2mmol)加至6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(2.0g，7.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到1.1g标题化合物。收率38％M.P.123-125℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.57(m，6H)，2.27(s，3H)，2.77-2.94(m，4H)，3.50(bs，1H)，4.40(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.45(s，1H)，7.08-7.52(m，7H)，10.61(s，1H)，12.27(s，1H)实施例62合成6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤16-乙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在实施例59之步骤1中制得的6-乙基-2-氯-4-羟基-嘧啶(7.0g，37.5mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(9.4ml，75mmol)作为起始原料，制得8.1g标题化合物(收率84.6％)。步骤26-乙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的6-乙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基-嘧啶(8.0g，31.1mmol)作为起始原料，制得4.7g标题化合物(收率55％)。步骤36-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.35ml，3.15mmol)加至6-乙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.40g，1.46mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.51g标题化合物。收率88％M.P.122-124℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(q，3H)，2.24(s，3H)，2.74-2.95(m，4H)，3.88(t，2H)，4.83(s，2H)，6.44(s，1H)，7.05-7.55(m，7H)，10.62(s，1H)，12.30(bs，1H)实施例63合成6-乙基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.30ml，3.17mmol)加至6-乙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.40g，1.46mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.44g标题化合物。收率78％M.P.124-126℃1H-NMR(CDCl3)δ1.41(q，3H)，2.70-2.95(m，4H)，4.05(bs，2H)，4.95(s，2H)，6.16(s，1H)，6.35-6.80(t，2H)，7.04-7.14(m，4H)，7.66-7.75(dd，2H)，11.05(s，1H)，12.06(bs，1H)实施例64合成6-乙基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基氟苯胺(0.10ml，9.22mmol)加至6-乙基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.20g，4.38mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.22g标题化合物。收率13％M.P.130-132℃1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H)，2.97-3.15(m，4H)，3.55(s，3H)，4.38(bs，2H)，5.10(bs，2H)，5.50(s，1H)，7.10-7.40(m，6H)，7.50-7.60(m，3H)，13.40(bs，1H)实施例65合成5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤15，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶将5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(72g，0.51mmol)，磷酰氯(250ml)和N，N-二甲基甲酰胺(41ml)的混合溶液加热回流3小时，然后冷却至室温。反应混合物加至冰水中，将所得固体过滤，并用二氯甲烷重结晶，得到58.5g的标题化合物(收率64.7％)。步骤25，6-二甲基-2-氯-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤1相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(50.0g，0.28mmol)作为起始原料，制得24.4g标题化合物(收率55％)。步骤35，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤2中制得的5，6-二甲基-2-氯-4-羟基嘧啶(6.0g，37.8mmol)作为起始原料，制得7.6g标题化合物(收率75％)。步骤45，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤3中制得的5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶(7.0g，26mmol)作为起始原料，制得3.9g标题化合物(收率52％)。步骤55，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.7ml，6.3mmol)加至5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.8g，3.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.9g标题化合物。收率72.6％M.P.208-211℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，3H)，2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.34(bd，1H)，5.44(bd，1H)，7.02(bd，1H)，7.24(m，6H)，9.65(s，1H)，12.30(s，1H)实施例66合成(R)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在实施例60中制得的5，6-二甲基-2-氯-4-羟基嘧啶(6.0g，37.8mmol)和(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(11.7g，79.5mmol)作为起始原料，制得7.0g标题化合物(收率68.8％)。步骤2(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶(7.0g，26mmol)作为起始原料，制得3.2g标题化合物(收率42.8％)。步骤3(R)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.82ml，7.35mmol)加至在上述步骤2中制得的(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.0g，3.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到1.2g标题化合物。收率83％M.P.207-209℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，3H)，2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.34(bd，1H)，5.44(bd，1H)，7.02(bd，1H)，7.24(m，6H)，9.65(s，1H)，12.30(s，1H)实施例67合成(S)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在实施例60中制得的5，6-二甲基-2-氯-4-羟基嘧啶(6.0g，37.8mmol)和(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(11.7g，79.5mmol)作为起始原料，制得6.6g标题化合物(收率64.8％)。步骤2(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶(7.0g，26mmol)作为起始原料，制得3.5g标题化合物(收率46.8％)。步骤3(S)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.82ml，7.35mmol)加至在上述步骤2中制得的(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(1.0g，3.5mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到1.0g标题化合物。收率69.2％M.P.208-210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，3H)，2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.34(bd，1H)，5.44(bd，1H)，7.02(bd，1H)，7.24(m，6H)，9.65(s，1H)，12.30(s，1H)实施例68合成5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.6ml，6.3mmol)加至5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.85g，3.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.62g标题化合物。收率52％M.P.246-250℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.88(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.42(bd，1H)，5.62(bd，1H)，7.18(m，4H)，7.30(t，2H)，7.63(q，2H)，9.70(s，1H)，12.30(s，1H)实施例69合成(R)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.6ml，6.3mmol)加至在实施例61之步骤2中制得的(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.85g，3.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.50g标题化合物。收率41.8％M.P.245-248℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.88(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.42(bd，1H)，5.62(bd，1H)，7.18(m，4H)，7.30(t，2H)，7.63(q，2H)，9.70(s，1H)，12.30(s，1H)实施例70合成(S)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.6ml，6.3mmol)加至在实施例62之步骤2中制得的(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.85g，3.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.55g标题化合物。收率46％M.P.245-247℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.88(bd，2H)，3.42(bd，1H)，4.42(bd，1H)，5.62(bd，1H)，7.18(m，4H)，7.30(t，2H)，7.63(q，2H)，9.70(s，1H)，12.30(s，1H)实施例71合成5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.6ml，5mmol)加至5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.45g标题化合物。收率47％M.P.91-95℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d，3H)，1.64(d，3H)，1.90(bd，1H)，2.72(s，3H)，3.02(bd，1H)，3.25(bd，1H)，3.56(s，3H)，3.70(bd，1H)，5.05(bs，1H)，5.78(bs，1H)，7.20(m，6H)，7.42(m，3H)，13.44(s，1H)实施例72合成(R)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.6ml，5mmol)加至在实施例61之步骤2中制得的(R)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.50g标题化合物。收率52.7％M.P.90-93℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d，3H)，1.64(d，3H)，1.90(bd，1H)，2.72(s，3H)，3.02(bd，1H)，3.25(bd，1H)，3.56(s，3H)，3.70(bd，1H)，5.05(bs，1H)，5.78(bs，1H)，7.20(m，6H)，7.42(m，3H)，13.44(s，1H)实施例73合成(S)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.6ml，5mmol)加至在实施例62之步骤2中制得的(S)-5，6-二甲基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.7g，2.4mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.42g标题化合物。收率44.4％M.P.91-94℃1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d，3H)，1.64(d，3H)，1.90(bd，1H)，2.72(s，3H)，3.02(bd，1H)，3.25(bd，1H)，3.56(s，3H)，3.70(bd，1H)，5.05(bs，1H)，5.78(bs，1H)，7.20(m，6H)，7.42(m，3H)，13.44(s，1H)实施例74合成5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤15，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在实施例65之步骤2中制得的5，6-二甲基-2氯-4-羟基嘧啶(6.0g，37.8mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(10ml，79.9mmol)作为起始原料，制得7.8g标题化合物(收率81％)。步骤25，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯-嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的5，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶(7.0g，26mmol)作为起始原料，制得4.1g标题化合物(收率57.6％)。步骤35，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.3ml，2.7mmol)加至5，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯-嘧啶(0.3g，1.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.12g标题化合物。收率30％M.P.117-120℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，2.52(s，3H)，2.81(t，2H)，3.79(t，2H)，4.74(s，2H)，7.00(bd，1H)，7.09-7.34(m，6H)，9.16(s，1H)，12.35(s，1H)实施例75合成5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.24ml，2.5mmol)加至5，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯-嘧啶(0.33g，1.2mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.31g标题化合物。收率67％M.P.128-130℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，2.53(s，3H)，2.90(t，2H)，3.93(t，2H)，4.86(s，2H)，7.18-7.34(m，6H)，7.63(m，2H)，9.71(s，1H)，12.20(bd，1H)实施例76合成5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.5ml，4.2mmol)加至5，6-二甲基-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯-嘧啶(0.6g，2.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.28g标题化合物。收率57％M.P.209-211℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，3H)，2.41(s，3H)，2.98(t，2H)，3.52(s，3H)，4.07(t，2H)，5.02(s，2H)，7.24-7.45(m，9H)，12.65(bd，1H)实施例77合成5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐步骤15，6-二甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-羟基嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在实施例65之步骤2中制得的5，6-二甲基-2氯-4-羟基嘧啶(6.0g，37.8mmol)和在制备1中制得的7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶(12.2g，79.6mmol)作为起始原料，制得6.5g标题化合物(收率62.4％)。步骤25，6-二甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-氯嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-羟基嘧啶(6.0g，21.8mmol)作为起始原料，制得3.5g标题化合物(收率54.6％)。步骤35，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.3ml，3mmol)加至5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.4g，1.4mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.14g标题化合物。收率24％M.P.134-137℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(d，3H)，2.14(s，3H)，2.18(s，3H)，2.42(s，3H)，2.65(bd，2H)，3.56(bd，1H)，4.54(m，1H)，5.56(bd，1H)，6.84(d，1H)，7.15-7.38(m，3H)，7.41(d，1H)，9.72(s，1H)，12.44(bd，1H)实施例78合成5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐在将4-氟苯胺(0.3ml，3mmol)加至5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.4g，1.4mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.15g标题化合物。收率26.5％M.P.141-145℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，2.16(s，3H)，2.52(s，3H)，2.70(bd，2H)，3.38(m，1H)，4.65(bd，1H)，5.75(bd，1H)，6.84(d，1H)，7.30(m，2H)，7.42(d，1H)，7.61(m，2H)，9.80(s，1H)，12.62(bd，1H)实施例79合成5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐在将N-甲基苯胺(0.5ml，4mmol)加至5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并(2，3-c}吡啶-6-基)-4-氯嘧啶(0.64g，2mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.16g标题化合物。收率20％M.P.117-120℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，3H)，1.65(d，3H)，2.72(s，3H)，2.78(bd，1H)，3.20(bd，1H)，3.51(bd，1H)，3.56(s，3H)，5.36(bd，1H)，6.03(bd，1H)，6.82(d，1H)，6.88(m，3H)，7.37-7.48(m，3H)，14.52(s，1H)实施例80合成5-甲基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤15-甲基-6-乙基-2-氯-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤1相同的方法，不同之处在于使用在制备4中制得的2，4-二氯-5-甲基-6-乙基嘧啶(2.7g，14.1mmol)作为起始原料，制得1.8g标题化合物(收率72％)。步骤25-甲基-6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的5-甲基-6-乙基-2-氯-4-羟基嘧啶(1.8g，10.1mmol)作为起始原料，制得2.4g标题化合物(收率84％)。步骤35-甲基-6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤2中制得的5-甲基-6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基嘧啶(2.4g，8.5mmol)作为起始原料，制得1.6g标题化合物(收率62.4％)。步骤45-甲基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.42ml，3.8mmol)加至5-甲基-6-乙基-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯嘧啶(0.6g，2.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.35g标题化合物。收率41％M.P.270-272℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(d，3H)，1.35(d，3H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.75-3.00(m，4H)，3.48(m，1H)，4.20(m，1H)，5.38(bs，1H)，7.00-7.40(m，7H)实施例81合成4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐步骤12-氯-4-羟基环戊二烯并{d}嘧啶按与实施例57之步骤1相同的方法，不同之处在于使用在实施例29之步骤3中制得的2，4-二氯环戊二烯并{d}嘧啶(2.7g，14.3mmol)作为起始原料，制得1.7g标题化合物(收率69.7％)。步骤22-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基环戊二烯并{d}嘧啶按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的2-氯-4-羟基环戊二烯并{d}嘧啶(1.7g，10.0mmol)作为起始原料，制得2.2g标题化合物(收率78.2％)。步骤32-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯环戊二烯并{d}嘧啶按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤2中制得的2-(1-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-羟基环戊二烯并{d}嘧啶(2.2g，7.8mmol)作为起始原料，制得1.5g标题化合物(收率64％)。步骤44-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐在将2-甲基-4-氟苯胺(0.46ml，4.2mmol)加至2-(1-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯环戊二烯并{d}嘧啶(0.6g，2.0mmol)与二甲基甲酰胺(10ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.10g标题化合物。收率12％M.P.165-168℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.62(d，3H)，2.22(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62-2.98(bd，3H)，3.30(m，2H)，3.70(bd，1H)，4.73(bs，1H)，5.32(bs，1H)，6.98(m，2H)，7.20(m，5H)，14.02(bd，1H)实施例82合成2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐步骤12-氯-4-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉按与实施例57之步骤1相同的方法，不同之处在于使用在实施例32之步骤2中制得的2，4-二氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(6.4g，31.6mmol)作为起始原料，制得4.2g标题化合物(收率72％)。步骤22-(1-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的2-氯-4-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(2.0g，10.8mmol)和1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.3g，22.4mmol)作为起始原料，制得1.1g标题化合物(收率34.5％)。步骤32-(1-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤2中制得的2-(1-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(1.1g，3.7mmol)作为起始原料，制得0.7g标题化合物(收率60.3％)。步骤44-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.3ml，2.7mmol)加至2-(1-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.35g，1.1mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.15g标题化合物。收率31％M.P.181-184℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(d，3H)，1.80(bd，4H)，2.18(s，3H)，2.85(bd，4H)，3.40(bd，1H)，3.65(bd，2H)，4.25(m，1H)，5.40(bd，1H)，7.05-7.38(m，7H)，9.62(s，1H)，12.20(s，1H)实施例83合成4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐。步骤12-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉按与实施例57之步骤2相同的方法，不同之处在于使用在实施例82之步骤1中制得的2-氯-4-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(2.0g，10.8mmol)和1，2，3，4-四氢异喹啉(2.8g，22.4mmol)作为起始原料，制得0.8g标题化合物(收率26.3％)。步骤22-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉按与实施例57之步骤3相同的方法，不同之处在于使用在上述步骤1中制得的2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.8g，2.8mmol)作为起始原料，制得0.6g标题化合物(收率71.5％)。步骤34-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐在将4-氟-2-甲基苯胺(0.3ml，2.7mmol)加至2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉(0.3g，1.0mmol)与二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中后，按与实施例57之步骤4相同的方法得到0.20g标题化合物。收率47.1％M.P.150-152℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(bd，4H)，2.15(s，3H)，2.81(bd，4H)，3.46(bd，2H)，3.77(bd，2H)，4.74(s，1H)，7.02-7.33(m，7H)，9.59(s，1H)，12.40(bd，1H)试验1对质子泵(H+/K+ATP酶)活性的抑制作用用与W094/14795之实验1-1相同的方法准备质子泵酶源。再者，用与WO94/14795之实验1-2相同的方法测定质子泵活性的抑制功效。
也就是说，以Mg++刺激的质子泵活性用作阴性对照组，而以Mg++和K+刺激的活性作为阳性对照组。对照化合物是omeprazole。
试管分成4组组1是阴性对照组(n＝3)，组2是阳性对照组(n＝3)，组3(n＝5X2)给以本发明的化合物，而组4(n＝5×2)给以对照化合物。
通过分别使用在实施例中制备的化合物和omperazole，来测定族和组4对质子泵活性的抑制作用。上述的化合物以5种不同的浓度溶解在二甲基亚砜中。
在组1，2，3和4中加入溶解在40m MTris-HCl缓冲液(pH6.0)中的氯化镁(40mM)10μl和100μ的酶源。然后，除组1外，向其他各组中加入溶解于40mMTris-HCl缓冲液(pH6.0)中氯化钾(50mM)50μ和氯化铵(6mM)μl。
在组1和2中各加入10μl的二甲基亚砜；在组3中加入10μl不同的溶液，它们是在实施例中制备的化合物以5种不同的浓度溶解于二甲基亚砜中(n＝5×2)。在组4中加入10μl通过将omeprazole以种不同的浓度(37.7，21.4，12.3，7.0和4.0uM)溶解于二甲基亚砜中而形成的溶液(n＝5×2)。加入40mM Tris-HCl缓冲液(pH＝6.0)，使总体积达到400μl。
然后，将各组的试管置于37℃下30分钟，用以预培养。加入100μl ATP溶液(6.6mM)，直至反应体积变为500μl。反应在37℃下进行30分钟之后，加入25％三氯乙酸以终止酶反应。用自动分析仪(Express 550，Corning)测定释放的无机磷酸盐。
组1和组2之间的差异仅表现在以K+激活的质子泵活性。用Litchfield-wilcoxon等式(见，J.pharmacol.Exp.Ther.，96，99(1949))计算出组3和组4的抑制百分数。在表1中，可抑制50％质子泵活性的试验化合物的浓度以IC50表示。
表1
表1(续)<
>
表1(续)
试验2胃分泌的抑制作用根据杂志(Shay，H.，et al.，Gastroenterology，5，43-61(1945))中披露的方法测定对胃分泌的抑制作用。
将体重为200±10g的雄性Sprague-Dawley鼠分成3组(n＝5)，而且在实验之前禁食24小时，但可进水。用乙醚麻醉，腹部切口，然后结扎幽门。作为对照组，组1按0.5mg/200g量十二指肠内给以30％聚乙二醇400水溶液。组2和组3分别十二指肠内给以实施例化合物和omeprazole，它们以20mg/kg的浓度悬浮于30％聚乙二醇400水溶液中。在封闭腹腔之后，将鼠放置5小时，然后拉颈处死。取出胃，以得到胃液。
以1000g离心胃液，以除去沉淀物。测定胃液的量和酸性。由等式(I)，(II)和(III)计算试验化合物的相对体积、相对酸浓度和相对酸输出量，结果见表2。相对体积＝(组1的胃液的平均量－组2的胃液的平均量)/(组1的胃液的平均量－组3的胃液的平均量)相对酸浓度＝(组1的平均酸度－组2的平均酸度)/(组1的平均酸度－组3的平均酸度)相对酸输出量＝(组1的酸输出量的总值－组2的酸输出量的总值)/(组1的酸输出量的总值－组2的酸输出量的总值)
表2化合物 相对体积 相对浓度 相对酸输出量(％) (％)实施例1 0.12 0.00 0.11实施例2 0.92 0.8 0.89实施例3 0.76 0.81 0.87实施例4 0.99 0.56 0.87实施例5 0.59 0.27 0.61实施例6 0.64 0.28 0.64实施例7 0.51 0.09 0.48实施例8 0.43 0.12 0.42实施例9 0.4 -0.03 0.3实施例10 0.58 0.47 0.55实施例11 0.99 0.41 0.82实施例12 1.64 0.29 0.75实施例13 1.72 0.46 0.81实施例14 0.53 0.3 0.72实施例15 0.8 1.06 0.99实施例16 0.96 1.24 1.13实施例17 0.82 0.97 0.89实施例18 1.72 1.82 1.39实施例19 1.8 1.86 1.43实施例20 1.66 1.75 1.28实施例21 1.06 0.88 0.97实施例22 0.99 0.80 0.90实施例23 0.92 0.78 0.88实施例24 1.00 1.03 1.01实施例25 1.06 0.80 0.92实施例26 0.6 0.53 0.73实施例27 0.7 0.61 0.81实施例28 0.71 0.44 0.78实施例29 0.56 0.31 0.6实施例30 0.33 0.2 0.39
表2(续)化合物 相对体积 相对浓度 相对酸输出量(％) (％)实施例31 0.83 0.21 0.74实施例32 1.03 0.97 0.91实施例33 0.93 1.13 0.94实施例34 0.99 1 0.99实施例35 1.05 0.84 0.94实施例36 0.65 0.05 0.41实施例37 0.82 0.42 0.82实施例38 0.74 0.37 0.74实施例39 0.58 0.18 0.56实施例40 0.71 0.36 0.74实施例41 0.94 1.87 1.12实施例42 1.15 1.4 1.15实施例43 0.7 0.59 0.82实施例44 0.27 0.33 0.41实施例45 0.84 0.75 0.89实施例46 0.73 0.44 0.74实施例47 0.38 0.14 0.38实施例48 0.17 0.04 0.16实施例49 0.2 0.02 0.16实施例50 0.72 0.29 0.66实施例51 0.59 0.12 0.59实施例52 1.34 0.94 1.12实施例53 0.47 1.14 0.55实施例54 0.86 0.23 0.75实施例55 0.56 0.11 0.51实施例56 0.01 0.08 0.08实施例57 1.20 0.27 0.61实施例58 0.58 0.16 0.35实施例59 0.51 0.25 0.56实施例60 0.65 0.28 0.65实施例61 0.32 0.22 0.40实施例62 0.61 0.31 0.67实施例63 0.69 0.33 0.72实施例64 0.34 0.26 0.40实施例65 1.43 0.35 0.71实施例66 1.49 0.47 0.85实施例67 1.36 0.31 0.62实施例68 1.52 0.23 0.67实施例69 1.61 0.39 0.76实施例70 1.30 0.22 0.61
表2(续)化合物 相对体积相对浓度相对酸输出量(％) (％)实施例71 0.25 -0.070.16实施例72 0.34 0.16 0.25实施例73 0.18 -0.050.13实施例74 1.22 1.49 1.16实施例75 1.30 1.62 1.20实施例76 0.28 0.17 0.33实施例77 1.48 1.63 1.30实施例78 1.06 1.75 1.09实施例79 0.54 1.28 0.49实施例80 0.32 0.29 0.44实施例81 0.56 0.47 0.68实施例82 0.69 0.59 0.79实施例83 1.19 1.29 1.13试验3可逆性试验用与WO94/14795之实验4-1相同的方法准备胃囊。本发明的化合物对质子泵活性的抑制机制，用所谓的稀释和冲洗(Dilution and Washout)的方法(见，D.J.Keeling等人，Biochemical Pharmacology，42(1)，123-130(11991))来测试。
即，将试管分成二组，组1和组2。各组分成4个小组。在各组的小组1和2中加入5mM Pipes/Tris缓冲液(PH7.4)90μl和DMSO 10μl。在各组的小组3和4中加入5mM Pipes/Tris缓冲液(PH7.4)90μl和在实施例43制备的化合物(50uM)10μl。在二个组中，都加入浓度为100μg蛋白质/ml的冻干囊100μl，然后在37℃下预培养15分钟。
在组1的小组1和3中加入2mM MgCl2，在组1的小组2和4中加入2mM MgCL2和10mM KCl。在组1的所有小组中都加入3mM ATP，直至终体积为500μl。在培养30分钟之后，测定试验化合物对H+/K+-ATP酶活性的抑制作用。
在进行如上的预培养之后，组2的各小组用50倍体积的5mM Pipes/Tris缓冲液(PH7.4)稀释，然后用Beckman ultracentrifuge(Model L8-80)离心60分钟。弃去上清液，然后用5mM Pipes/Tris缓冲液(PH7.4)10ml冲洗。所得小粒用5mM Pipes/Tris缓冲液(PH7.4)悬浮，直至体积与预培养时的体积相同。
之后，根据对组1的处理，组2的各小组用2mM MgCl2，10mM KCl和3mM ATP处理。使组2的各小组的终体积为500μl。在37℃培养30分钟之后，测定对H+/K+-ATP酶活性的抑制作用。
根据以上方法做进一步测定，不同之处在于使用在实施例75中制备的化合物作为试验化合物。在稀释和冲洗之前和之后对H+/K+-ATP酶活性的抑制作用示于表3之中。
表3化合物稀释和冲洗前 后实施例43 62 6实施例75 66.6 15如表3所示，实施例43和实施例75的化合物在稀释和冲洗步骤之前，对酶活性的抑制为62％和66.6％，但在稀释和冲洗步骤之后对酶活性的抑制确只有6％和15％。这表明本发明的化合物对酶活性的抑制是可逆的。
虽然用具体的实施例对本发明进行了描述，但应意识到，本领域的普通技术人员还是可以作出各种的改进和变化，而它们仍落入后附之权利要求书所限定的本发明范围之内。
权利要求
1.如式(I-1)和(I-2)所示的嘧啶衍生物化合物，其中包括它们的药物学上可接受的盐
其中R4和R5，它们可相同或不同，各自为氢或C1-C3烷基，或合并成环戊或环己基环；A是式(II)所示的基团
其中R1和R2相互独立地为氢或C1-C3烷基，R3是氢，C1-C3烷基或卤素；而且B是如式(III-1)所示的1-(取代)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或如式(III-2)所示的7-(取代)-4，5，6，7-四氢噻吩并〔2，3-c〕吡啶-6-基
其中R6是氢或C1-C3烷基。
2.如权利要求1的化合物，它们选自2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶盐酸盐；4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基-2-(4-氟苯胺基)-嘧啶盐酸盐；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-6-丙基嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-2-(4-苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(4-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；2-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；6-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-2-(N-甲基苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-6-乙基嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；6-甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并(2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；6-乙基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(R)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；(S)-5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)-4-(4-氟苯胺基)嘧啶盐酸盐；5，6-二甲基-4-(N-甲基苯胺基)-2-(7-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并{2，3-c}吡啶-6-基)嘧啶盐酸盐；5-甲基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐；4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)环戊二烯并{d}嘧啶盐酸盐；2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐；以及4-(2-甲基-4-氟苯胺基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐。
3.如权利要求1的化合物，其中，药物学上可接受的盐是式(I-1)和(I-2)所示的嘧啶衍生物化合物的盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和乙酸盐。
4.制备式(I-1)所示的嘧啶衍生物化合物的方法，其包括，使式(IV)的化合物与式(V-1)或(V-2)的化合物反应，生成式(VI-I)的化合物，然后使式(VI-1)的化合物与式(VII)的化合物反应。
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义同权利要求1。
5.如权利要求4的方法，其中，式(IV)化合物与式(V-1)或(V-2)化合物的反应是在有以下溶剂和碱存在下进行的，所述溶剂选自二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺；而所述碱选自三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
6.制备式(I-2)所示的嘧啶衍生物化合物的方法，其包括，使式(IV)化合物在4-位水解，生成式(VIII)的化合物；使式(VIII)化合物与式(V-1)或(V-2)化合物反应，生成式(IX)化合物；在4-位使式(IX)化合物氯化，生成式(VI-2)化合物；然后使式(VI-2)化合物与式(VII)化合物反应
其中A，B，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义同权利要求1。
7.如权利要求6的方法，其中，式(VIII)化合物与式(V-1)或(V-2)化合物的反应是在有以下溶剂和碱存在下进行的，所述溶剂选自二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺；而所述碱选自三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
8.式(VI-1)和(VI-2)所示的嘧啶衍生物化合物
其中B，R4和R5的定义同权利要求1。
9.制备式(VI-1)化合物的方法，其包括使式(IV)化合物与式(V-1)或(V-2)化合物反应
其中R4，R5和R6的定义同权利要求1。
10.如权利要求9的方法，其中，式(IV)化合物与式(V-1)或(V-2)化合物的反应是在有以下溶剂和碱存在下进行的，所述溶剂选自二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺；而所述碱选自三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
11.制备式(VI-2)所示的嘧啶衍生物化合物的方法，其包括，使式(IV)化合物在4-位水解，生成式(VIII)的化合物；使式(VIII)化合物与式(V-1)或(V-2)化合物反应，生成式(IX)化合物；然后在4-位使式(IX)化合物氯化
其中R4，R5和R6的定义同权利要求1。
12.如权利要求11的方法，其中，式(VIII)化合物与式(V-1)或(V-2)化合物的反应是在有以下溶剂和碱存在下进行的，所述溶剂选自二氯甲烷，丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺；而所述碱选自三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
13.一种药物组合物，包括如权利要求1的嘧啶衍生物化合物和药物学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及如式(I-1)和(I-2)所示的新的具有优异的抗分泌活性的嘧啶衍生物及其药物学上可接受的盐，含有上述物质作为活性成分的组合物，它们新的中间体，和它们的制备方法其中R
文档编号C07D409/14GK1155281SQ95194599
公开日1997年7月23日 申请日期1995年8月10日 优先权日1994年8月13日
发明者李钟郁, 蔡正锡, 金昌燮, 金在圭, 林大圣, 孙文奎, 崔然植, 李相昊 申请人:株式会社柳韩洋行