专利名称：二聚dtpa衍生物及其金属配合物、含该配合物的药剂、其在诊断和治疗中的应用及制备该 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及权利要求中标明特征的多个主题，即新的二聚DT-PA衍生物及其金属配合物、含该配合物的药剂、其在诊断和治疗中的应用及制备该配合物和药剂的方法。
造影剂是在现代诊断中必不可缺的助剂，所以许多疾患若不用造影剂是无法诊断的。造影剂用于所有诊断领域，例如X-射线诊断、放射诊断或超声诊断或磁共振X线体层照相术。
此外各优选方法的选择取决于诊断的问题，但也决定于供医务人员选用的设备。因此特别是核自旋X线体层造影基于技术问题和与此相连的高费用开支还不如其他方法例如X-射线诊断法那样广泛使用。
适宜的造影剂的选择变动也与各自提出的问题有关。因此用于特定目的的造影剂的适用性尤其由其在生物体中的(聚积)分布情况决定。
尽管不仅在仪器设备技术而且也在造影剂方面已取得很大进步，但对所有提出的问题仍还没有满意的解决办法可供使用。
因此对不同的显影方法还没有对所有适应症都适合的造影剂，对于计算机X线体层照相术来说尤其如此。
带有氨基多羧酸的顺磁金属配合物在美国专利4,647,447(Gries等)被建议用作NMR诊断的造影剂，其中二亚乙基三胺五乙酸的钆的配合物(Gd-DTPA)作为诊断剂Magnevist尤其得到证实[H.P.Niendorf等，MRI造影剂进展(Advances in MRI Contrast(1993)；212-19]。还建议将该单核金属配合物用作X线造影剂[C.Zwicker等，X线进展(Fortschr.Rontgenstr.)158，3(1993)，255-259]，尤其用于那些对平常所用的含碘造影剂过敏的病人[Y.Kinno等，A.J.R.(1993)，1601293-1294]。鉴于相对于碘较高的质量衰减系数，例如镧系元素，但相对于三碘芳族化合物更小的吸收，能在每个分子中稳定结合一个以上金属原子的配体的合成很有意义。在这一研究方向的迄今的努力还未得到满意的结果。在WO91/05762[D.Love等]所述的化合物不具有满意的配合物盐溶液热稳定性和长时间稳定性。此外该配合物的水溶性也不够令人满意。这也适用于WO88/07521[J.Deutsch等]所建议的化合物，其耐受性还不令人满意。
现已发现，根据本发明的结构新颖的配体构成了这样的金属配合物，它不仅具有高的水溶性，还显示出奇高的耐受性，并因此满足尤其适于静脉注射的X线造影剂所需的前提条件。但它也特别适于作为造影剂用于NMR诊断和放射诊断和放射治疗。
本发明新型配合物将通过通式I(由增量(A)和(B)组成)说明
其中增量A和B通过一取代基对R1和R1’、R2和R2’、R15和R15’、R1和R2’、R1’和R2、R1’和R15、R1和R15’、R2和R15’、R2’和R15相互连结，其中各连结取代基对代表杂环、亚苯基、C0-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基、C1-C6烷氧基、羧基或巯基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子、硫原子、亚磺酰和/或磺酰基中断，以及对于连结不需要的取代基R1、R1’、R15和R15’相互独立地代表氢原子或任选地被1-4个羟基或巯基取代的C1-C6烷基，以及对于连结不需要的取代基R2和R2’相互独立地代表氢原子、C1-C6烷基、基团-(CH2)nOH或-(CH2)nSH，其中n＝1或2，以及取代基R3和R3’相互独立地代表氢原子、基团COOY、-C0-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断，或代表CONR5R6基团，其中R5和R6相互独立地代表C1-C6烷基，其任选地被1-4个羟基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断，或与氮原子一起形成5或6元环，其任选地含有一个氧原子、另一酰化的氮原子或一个磺酰基和/或被1-3个羟基取代，以及取代基R4和R4’代表氢原子和/或C1-C6烷基，以及取代基R7-R14和R7’-R14’代表氢原子、苯基、C0-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基、C1-C6烷氧基或巯基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断，或取代基R7和R8，R7’和R8’或R9和R10以及R9’和R10’共同构成三-或四亚甲基基团，以及Y各代表氢原子和/或序数为21-32，37-39，42-51和57-83的元素的当量金属离子(Metallionenquivalent)以及X和X’代表基团-OY，或-CONR5R6，其中Y、R5和R6具有所述含义，以及其与无机和/或有机碱或氨基酸的盐。
Y代表氢的式I化合物(由增量(A)和(B)组成)被称作配位剂，并且取代基Y中的至少两个代表当量金属离子的式I化合物被称作金属配合物。
C0-亚烷基链理解为一个直接键所述序号的元素包含(各根据致力的应用目的)其放射性同位素。
如果决定将本发明的药剂用于NMR诊断，则配合物盐的金属离子必须是顺磁的，该金属离子尤其是序数21-29，42，44和58-70的元素的二价和三价离子。合适离子的实例是铬(III)-、铁(II)-、钴(II)-、镍(II)-、铜(II)-、镨(III)-、钕(III)、钐(III)-和镱(III)离子。由于其强的磁矩，特别优选钆(III)-、铽(III)-、镝(III)-、钬(III)-、铒(III)-、铁(III)-和锰(II)-离子。
为了本发明药剂在核医学中的应用，该金属离子必须是放射性的。合适的例如元素铜、钴、镓、锗、钇、锶、锝、铟、镱、钆、钐、铱、铼和铋的放射性同位素；优选锝、镓、铟和铼。
如果决定将本发明的药剂用于X射线诊断，则金属离子优选源于较高序数的元素，以便得到足够的X射线吸收。已发现，为达到这一目的，含有序数25和26以及57-83的元素的金属离子的生理耐受配合物盐的诊断药剂是合适的。
优选锰(II)-、铁(II)-、铁(III)-、镨(III)-、钕(III)-、钐(III)-、钆(III)-、镱(III)-或铋(III)离子，尤其是镝(III)-离子。
每种情况下增量(A)和(B)通过-取代基对R1和R1’、R2和R2’、R15和R15’、R1和R2’、R1’和R2、R1’和R15、R1和R15’、R2和R15’、R2’和R15相互连结。优选通过取代基对R1和R1’、R2和R2’以及R1和R2’连结。
该桥单元由C0-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链构成，它可被1-4个羟基、C1-C6烷氧基、羧基或巯基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子或被亚磺酰基或磺酰基中断。
取代基对R2和R2’优选为直接键、亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、苄基亚甲基和苄基醚基。
对于连结不需要的取代基R1、R1’、R15和R15’相互独立地代表氢原子和/或任选地被1-4个羟基或巯基取代的C1-C6烷基，取代基R2和R2’可另外代表基团-(CH2)nOH或-(CH2)nSH，其中n＝1或2，取代基R3和R3’相互独立地代表氢原子、基团COOY、C0-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断，或代表CONR5R6-基团，其中R5和R6相互独立地代表C1-C6烷基，其任选地被1-4个羟基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断，或与氮原子一起形成5或6元环，其任选地含有一个氧原子、另一酰化的氮原子或一个磺酰基和/或被1-3个羟基取代，可提及的实例有3，4-二羟基吡咯烷或(S，S-二氧代)-硫代吗啉。
优选取代基R3/R3’为羧基和羧酰胺基。
取代基R4和R4’代表氢原子和/或C1-C6烷基，其中优选氢原子和甲基。
取代基R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R4’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’、R13’和R14’代表氢原子、苯基、C0-C30亚烷基或亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基、C1-C6烷氧基或巯基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断。
此外取代基R7和R8、R7’和R8’、R9和R10以及R9’和R10可各自共同构成三-或四亚甲基基团，取代基R7-R14和R7’-R14’优选为氢原子、甲基、乙基和/或羟甲基。
取代基X和X’既可代表基团-OY也可代表基团-CONR5R6-(R5/R6具有所述含义)。
Y代表氢原子或原子序数21-32、37-39、42-51和57-83的元素的当量金属离子本发明的金属配合物的制备可按例如公开于专利申请DE-OS3401052中的方法进行，其中将序数21-32、37-39、42-51、57-83的元素的金属氧化物或金属盐(例如硝酸盐、乙酸盐、碳酸盐、氯化物或硫酸盐)溶于或悬浮于水和/或一种极性有机溶剂如DMF和/或甲醇、乙醇或异丙醇中，并与当量的通式I(其中Y为氢原子)的成配合物酸的溶液或悬浮液反应，需要的话接着将存在的叠氮化物氢原子通过无机和/或有机碱或氨基酸的阳离子取代。
其中中和反应借助于例如钠、钾、钙或锌的无机碱(例如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)和/或有机碱诸如伯、仲和叔胺，例如乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺，以及碱性氨基酸，如赖氨酸、精氨酸和乌氨酸来进行。
为制备中性的配合物，可例如向水质溶液或悬浮液中的酸性配合物盐加入所需碱，加入量应达到中和点。接着将所得的溶液于真空下浓缩至干。有利的是通过加入与水可混溶的溶剂，例如低级醇(甲醇、乙醇、异丙醇等)、低级酮(丙醇等)、极性醚(四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)析出并得到易于分离及纯化的结晶形式的所形成的中性盐。已证实特别有利的是，在形成配合物期间就已向反应混合物加入所需碱并因此省略一操作步骤。
如果酸性配合物含有多个自由叠氮基，则常常根据目的而制备既包含无机阳离子也包含有机阳离子的中性混合盐。
这例如可通过以下方式来进行将成配合物酸于水质悬浮液或溶液中与提供配合中心的元素的氧化物或盐以及中和所需量的一半的有机碱反应，分离形成的配合物盐，需要的话纯化并接着与所需量的无机碱反应以便中和完全。碱的加入顺序也可相反进行。
在使用含有放射性同位素的配合物的情况下，其制备可按“同位素跟踪的医学应用”第1卷，CRC出版社(“Radiotracers for MedicalApplications”，Volume 1，CRC-Press，Boca Raton，Florida)所述的方法进行。
制备其中Y为氢原子的本发明化合物可按许多方法进行。不同的方法原则上已为专业人员所知。
例如可由此得到通式I化合物，其中将式II二氨基二羧酸的两个伯氨基
其中R2R2’为一直接键或C1-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链，它任选地被羟基、C1-C6烷氧基或巯基取代和/或被杂原子中断以及Z代表基团-NR5R6，其中R5和R6具有所述含义，或代表功能基团-OG，其中G代表氢原子或保护基，如叔丁基或苄基，在此任选地将存在的羟基例如以缩醛的形式保护起来，与式III的化合物反应，
其中Nf代表离核基，如氯、溴、或碘以及Z’和Z″相互独立地具有对于Z所给定的含义，在分裂掉保护基之后得到式IV的多羧酸，
其中R2R2’为C0-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基、C1-C6烷氧基、羧基或巯基取代和/或被氧原子、氮原子和/或硫原子或被一个亚硫酰基或磺酰基中断且R3和R3’具有所述含义，需要的话接着将式IV化合物转化为无机和/或有机碱或氨基酸的盐。需要的话可将羧基部分在活化和与式V的胺反应之后转化为酰氨基HNR5R6(V)其中R5和R6具有所述含义。
如果合成是从式II的含硫二氨基二羧酸(例如胱硫醚或羊毛硫氨酸)开始的，则需要的话，可优选在分裂掉任选存在的保护基之前，通过合适的氧化剂如过氧化氢或过酸以已知的方式将硫醚基转化为相应的亚硫酰基化合物或磺酰基化合物为了得到式IV化合物，也可通过将式VI的二羧酸
其中R2R2’和G具有上面所提及含义并且Nf’代表离核基，例如氯、溴、碘、O-甲磺酸根、O-甲苯磺酸根或O-三氟甲磺酸根，按已知的方式与二-(2-苯二酰亚氨基乙基)-胺反应生成式VII的四苯二酰亚氨基化合物，
其中R2R2’具有所提及的含义并且NPht代表苯二酰亚氨基。
在分裂掉保护基之后得到式VIII的二哌嗪并衍生物
其中R2R2’具有以上提及的含义，由其与式IX化合物反应
Nf-CH2-COOG’(IX)其中Nf指氯、溴或碘以及G’具有G的含义(氢除外)，裂解掉保护基之后得到式X化合物
其中R2R2’具有所提及的含义。
将得到的六元羧酸接着依次进行内酰胺分解和与式XI反应试剂的N-烷基化反应Nf-CH2-COOH (XI)其中Nf具有所提及的含义，由此得到其中R2R2’具有所提及含义以及R3和R3’为羧基的式IV化合物。
另一种合成方式如下所述从带有羟基或巯基的、任选以酯的形式存在的氨基酸，如L-酪氨酸苄酯出发，通过用式III化合物烷基化制得式XII化合物
其中R3，Z’和Z″具有上面所提及含义，并且接着通过用双官能的烷基化试剂如1，8-二碘辛烷O-烷基化将式XII的各两个分子以醚的方式连结起来，并且将任选存在的保护基解离掉。
在另一种合成方法中，从式XIII的二胺开始
其中G’具有以上所提的含义，为羟基的保护基，并且U代表一直接键或C1-C30亚烷基-或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基或C1-C6烷氧基或巯基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子或硫原子中断，将该二胺用式III的亲电试剂烷基化。最后以常用方式分裂掉任选地存在的保护基。
在另一合成方案中，从式II化合物(R2R2’和Z具有上面提及的含义)出发，通过用式XIV化合物烷基化
其中R13为C1-C6烷基，V代表基团R11、R11’、R12或R12’并且Nf具有所提及的含义，得到四噁唑啉衍生物。式XIV化合物例如可由式XV的丝氨醇衍生物得到
其中V具有所提及含义。
通过四噁唑啉衍生物水解得到式XVI六元胺
其中R2R2’为一直接键或C1-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被羟基或C1-C6烷氧基或巯基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子或硫原子中断，并且其中R3、R3’、R7、R7’、R10、R10’、R11、R11’、R12、R12’具有所提及含义。接着将式XVI的六元胺用卤代乙酸(其任选地以被保护的形式，例如以叔丁基酯的形式存在)烷基化。接着以已知的方式分裂掉保护基。
在另一合成方案中，从式II的二胺开始，通过氨基与一芳族醛，例如苯甲醛反应，接着例如用氰基硼氢钠还原，得到如同例如通过α，α’-二卤代二羧酸与例如苄胺反应得到的那一类型的N，N’-保护的二胺。在用式III化合物N，N’-二烷基化和氢解分裂掉芳族保护基之后得到式XVII化合物。
其中R2R2’、Z、Z’和Z″具有所提及的含义。
式XVII化合物与一种合适的配体反应生成本发明的络合剂，其中该配体由一种C-取代的β-氨基醇得到，首先将其用卤代乙酸以常用的方式N-烷基化并将其羟基以已知方式例如转化为溴化物。
在另一合成方案中，从式XVIII的取代的DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)开始，
其中Z和n具有上面提及的含义。
这类化合物例如可以本专业人员熟知的方法通过氢解分解EP-A0-230893例4b)中所述的苄酯而获得。在羟基转化为离核基Nf(如溴、甲磺酸根或甲苯磺酸根)之后得到烷基化的反应剂，将其与式XII的酚或与式XVIII的醇反应。在分裂掉任选存在的保护基之后得到式I的本发明的配位剂(其中Y为氢)。
为得到其它式I化合物，可将式II、XIII或XVII的二氨基化合物与任选地用R7、R8、R13或R9、R10、R14取代的硝基乙烷按Michael-加成的方式反应，硝基例如用二碘化钐还原[M.A.Sturgess等，四面体通讯(Tetrahedron Lett.)34(1993)4743-4746]并将产生的氨基以通常的方式用式IX的反应剂烷基化，最后裂解掉任选存在的保护基。
在进行上述方法之后得到含有硫羟基的式I化合物，其中在开始阶段含有的硫羟基一般以被保护的形式存在并且在最后的反应步骤中被释放出来(参见T.W.Green和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley & SonsInc.，New York)。
同样，本发明的药剂的制备以已知的方式进行，在此将本发明的配合物(任选地加入盖仑制剂中常用的添加剂)悬浮于或溶于水中，接着任选地将该悬浮液或溶液消毒。适宜的添加剂例如是生理上无害的缓中液(例如Tromethamin)，少量的络合剂添加物(例如二亚乙基三胺五乙酸或其中Y为氢的各本发明的式I化合物)和/或其钙-、镁-或锌盐或需要的话电解质(如氯化钠)以及抗氧化剂(如抗坏血酸)。
若为经肠道用药或其他目的需要在水中的或生理盐水中的本发明药剂的悬浮液或溶液，则可将其与一种或多种在盖仑制剂中常用的辅剂(例如甲基纤维素，乳糖，甘露醇)和/或表面活性剂(例如卵磷酯，Tween，Myrj)和/或调味芳香物质(例如香精油)混合。
原则上，即使不分离络合物盐也可制备本发明的药剂。总之必须特别小心进行螯合形成，使本发明的盐和盐溶液实际上没有不络合的有毒性作用的金属离子。
这一目的可例如借助颜色指示剂如二甲酚橙、通过在制备过程中对照滴定得到保证。因此本发明也涉及络合物和其盐的制备方法。作为最后的安全性仍存在分离出的络合物盐的纯化问题。
本发明的药剂优选含有1μMol-5Mol/l的配合物盐，并且一般的剂量为0.001-20mMol/kg。这取决于经肠或非经肠给药。
本发明的配合物用于1.作为含有序数21-29、42、44和57-83的元素的离子的配合物用于X射线-和NMR诊断；2.作为含有序数为27、29、31、37-39、43、49、62、64、70、75、77和83的元素的放射性同位素的配合物用于放射性诊断和放射性治疗。3.用于中子捕获治疗(Neutroneneinfangtherapie)本发明的药剂尤其适宜用作出色的X射线造影剂，其中尤其要强调的是，使用本发明的制剂在生化药理检测中没有观察到使用含碘造影剂时已知的过敏反应症状。本发明的物质满足了在现代诊断中对造影剂提出的多方面的要求。这些化合物和其制成的制剂因下述特点表现突出·对X-射线的高吸收系数，·好的耐受性，这种耐受性是维持非侵入性检验特性所必需的，·高效性，这种高效性是使身体负担尽可能少量的外来物质所必需的，·好的水溶性(这使得可制出高浓度溶液，如特别是用作X-射线造影剂必需的溶液，因此可使循环容积负荷保持在合理的界限内)，·低粘度·低渗克分子浓度·适宜的排泄动力。
除了任选顺磁的重金属配合物的出奇高的水溶性之外，该水溶性可提高到X射线诊断所需的范围内，本发明的化合物在X射线诊断中通过以下原因而尤其有利，与传统的造影剂相比，本发明的配合物尤其使得在更短波长的X射线检测成为可能，由此明显减少病人的辐射量，因为已知软射线比硬射线更强地被组织所吸收[R.Felix，“X射线成像”(“Das Rntgenbild”)Thieme-Verlag Stuttgart(1980)]。
由于本发明造影剂在硬X-射线范围内有适宜的吸收性能，因此制剂对数字减影技术(Substraktionstechniken)(使用较高的电子管电压工作)也特别适合。
X射线造影剂应用的细节例如讨论于Barke，X射线造影剂(Rntgen kontrastmittel)，G.Thieme，Leipzig(1970)和P.Thurn，E.Bücheler的“X射线诊断导论”(“Einführung in die Rntgendiag-nostik”)，G.Thieme，Stuttgart，New York(1977)中。
一般本发明药剂在用作X射线造影剂时的剂量为0.1-20mMol/kg体重，优选0.25-5mMol/kg体重。
如果它是顺磁的，则本发明的药剂也满足用作核自旋X线体层造影术(Kernspintomographie)的造影剂的资格条件。因此它出色地适于在口服或非经肠给药后，通过提高信号强度来改善借助于核自旋X线体层造影术所获图像的表现力。此外它显示高的效率，这对于尽可能减轻外来物对身体的负担是必要的，并且它具有好的耐受性，这对于维持非侵入性检验特性是必需的。
本发明的制剂用作NMR诊断的剂量一般在0.001-5mMol/kg，优选0.005-0.5mMol/kg。有关应用的细节例如讨论于H.J.Weinmann等，美国放射学杂志(Am.J.of Roentgenology)142，619(1984)。
尤其低剂量(低于1mg/kg体重)的器官特异的NMR诊断例如可用于证实肿瘤和心肌梗塞。
此外，本发明的配合物可有利地在体内NMR光谱中用作感受性-试剂和位移-试剂。
如果本发明的制剂是放射性的，则基于其有利的特性以及其中所含的配合物的优异稳定性，它也适宜用作放射诊断剂。其应用和剂量的细节例如描述于“放射示踪的医学应用”(“Radiotracers forMedical Application”)，CRC出版社，Boca Raton，Florida。
用放射性同位素的其它成像方法是正电子-发射-X线体层照相术，发射正电子的同位素例如使用43Sc、44Sc、52Fe、55Co和66Ga[Heiss，W.D.；Phelps，M.E.；大脑的正电子发射X线体层照相术(Positron Emission Tomography of Brain)，Springer出版社Berlin，Heidelberg，New York(1983)]。
本发明的化合物也可用于放射免疫-或放射疗法。这只是通过所用同位素的量和种类而区别于相应的诊断剂。其中的目标是通过作用长度尽可能小的高能短波照射破坏肿瘤细胞。合适的发射β射线的离子例如是46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。具有小的半衰期的合适的α-发射离子例如是211Bi、212Bi、213Bi、214Bi，其中优选212Bi。合适的发射光子和发射电子的离子是158Gd，它是由157Gd通过中子捕获得到的。
如果要将本发明的制剂用于R.L.Mills等[自然第336卷(Na-ture Vol.336，)(1988)，787页]所建议的放射治疗的方案，则中心离子必须源自穆斯保尔-同位素，例如57Fe或151Eu。
放射治疗剂应用的细节例如讨论于R.W.Kozak等，TIBTEC，1986年10月，262。
尤其是本发明的Eu-和Tb-配合物的荧光特性可用于近红外成像。
水质的X射线-和NMR-造影剂溶液可经肠或非经肠给药，即经口、直肠、静脉内、动脉内、脉管内、皮内、皮下(淋巴造影术)、蛛网膜下(脊髓造影术)给药。其中优选静脉内给药。
本发明的制剂不仅在体外显示高的稳定性，而且在体内也显示高的稳定性，因此，在该新型的造影剂完全排泄之前的那一段时间里，不会发生在配合物内非共价结合的、自身有毒的离子的释放和交换。
总之，我们已成功地合成了新型的配位剂、金属配合物和金属配合物盐，它们在诊断和治疗医学中开创了新的可能性。
下列实施例用于进一步解释本发明的主题。实施例1N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二钆配合物(a)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯将10.9克(32.7mmol)内消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯-二盐酸盐(Biernat，Rosc.Chem.43，421(1969))和51.8g(147mmol)N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有机化学杂志)58，1151(1993))置于50ml乙腈中并与40ml2n磷酸盐缓冲液(PH8.0)混合。混合物于室温下强烈搅拌24小时，其中在2和8小时后用新鲜缓冲液替换水质磷酸盐缓冲液相。接着在真空下蒸发有机相，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱纯化。将含产物的馏分真空下蒸发。产量35.4克(理论值的82.3％)无色油。
分析(基于无溶剂物质)计算值C 60,69 H 9,29 N 6,24实测值C 60,58 H 9,44 N 6,11b)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸将26.6克(19.8mmol)实施例1a)所述的癸(十)酯溶于150ml甲醇中并与119ml 2n氢氧化钠溶液混合。回流下沸煮约2小时，真空下除去甲醇并于60℃下再搅拌3小时。接着用浓盐酸调PH为1。真空下蒸发至干，用异丙醇搅拌提取残余物。过滤后真空蒸发滤液得到无色油。产量14.0克(理论值的90.3％)。分析(基于无水物质)计算值C 42,86 H 5,65 N 10,71实测值C 42,92 H 5,81 N 10,57c)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二钆配合物将10.1克(12.9mmol)实施例1b)所述的癸(十)酸吸收于100ml水中，与4.67克(12.9mmol)氧化钆混合并于60℃下搅拌3小时。接着用稀NaOH溶液调PH至7.2，过滤并冻干滤液。产量14.7克(理论值的96.7％)无色冻干物分析结果(基于无溶剂物质)计算值C 28,47 H 2,90 Gd 26,63 N 7,12 Na 7,79实测值C 28,64 H 2,98 Gd 26,53 N 7,08 Na 7,89实施例2N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，6-二氨基庚二酸的四钠盐的二钆配合物a)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，6-二氨基庚二酸二叔丁酯将11.3克(30.1mmol)内消旋-2，3-二氨基庚二酸二叔丁酯-二盐酸盐(Bricas等，Bull.Soc.Chim.Fr.(1965)1813)和47.7g(135mmol)N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有机化学杂志)58，1151(1993))置于50ml乙腈中并与40ml2n磷酸盐缓冲液(PH8.0)混合。混合物于室温下强烈搅拌24小时，其中在2和8小时后用新鲜缓冲液交换水质磷酸盐缓冲液相。接着在真空下蒸发有机相，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱纯化。将含产物的馏分真浓缩。产量33.7克(理论值的80.6％)无色油。分析(基于无溶剂物质)计算值C 61,45 H 9,44 N 6,06实测值C 61,54 H 9,63 N 5,92b)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基庚二酸将30.6克(22.0mmol)实施例2a)所述的癸(十)酯溶于150ml甲醇中并与132ml 2n氢氧化钠溶液混合。回流下沸煮约2小时，真空下除去甲醇并于60℃下再搅拌3小时，接着用浓盐酸调PH为1。真空下蒸发至干，用异丙醇搅拌提取残余物。过滤后真空蒸发滤液得到无色油。产量17.3克(理论值的94.8％)。分析(基于无盐酸物质)计算值C 45,04 H 6,10 N 10,17实测值C 44,95 H 5,92 N 10,20c)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，6-二氨基庚二酸的四钠盐的二钆配合物将15.4克(18.6mmol)实施例2b)所述的癸(十)酸吸收于100ml水中，与6.75克(18.6mmol)氧化钆混合并于60℃下搅拌3小时。接着用稀NaOH溶液调PH至7.2，过滤并冻干滤液。产量20.3克(理论值的89.3％)无色冻干物。分析(基于无溶剂物质)计算值C 30,44 H 3,30 Gd 25,71 N 6,87 Na 7,52实测值C 30,41 H 3,41 Gd 25,66 N 6,93 Na 7,48实施例33-{4-[2-[N，N-二-[2-[N’，N’-双-((羧甲基)-氨基]乙基]]-氨基-2-羧基乙基]-苯氧基}-2-N-{2-[N’-[2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]-N’-(羧甲基)-氨基]-乙基}-N-(羧甲基)-氨基}-丙酸的四钠盐的二镱配合物a)3-{4-[2-[N，N-二-[2-N’，N’-二-(苄基氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]]-氨基-2-(苄基氧基羰基)-乙基)]-苯氧基}-2-{N-{2-[N’-[2-[N″，N″-二-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]]-N’-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基}-N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基}-丙酸叔丁酯将10.15克(10.7mmol)实施例5a)制得的化合物溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中并于0℃在氩气氛下与0.47克(11.75mmol)氢化钠悬浮液(60％于油中)混合。搅拌混合物15分钟并接着加入9.18克(10.7mmol)的实施例7c)的甲苯磺酸酯。当反应混合物达到室温时，继续搅拌7小时。为进行处理，将混合物加入甲苯中并多次用碳酸氢钠水溶液振摇萃取。分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。油状残余物经硅胶用己烷/乙醚/三乙胺(30∶80∶1)色谱纯化。合并含产物的馏分并浓缩。产量12.8克(理论值的73.1％)淡黄色油。分析(考虑到溶剂含量)计算值C 66,81 H 7,52 N 5,14实测值C 66,68 H 7,70 N 5,21b)3-{4-[2-[(N，N-二-[2-[N’，N’-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]]-氨基-2-羧基乙基]-苯氧基}-2-{N-{2-[N’-[2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]-N’-(羧甲基)-氨基]-乙基}-N-(羧甲基)-氨基}-丙酸将12.5克(7.6mmol)实施例3a)所述癸(十)酯溶于110甲醇中并与105ml2nNaOH溶液混合。回流沸煮约3.5小时，真空下除去溶剂并于60℃再搅拌4小时。接着用浓盐酸调PH至1，真空下浓缩至干，用乙醇搅拌残余物。过滤和于真空下浓缩滤液后得到无色固体。产量6.2克(理论值的90％)。分析(考虑到溶剂含量)计算值C 47,79 H 5,79 N 9,29实测值C 47,87 H 5,80 N 9,14c)3-{4-[2-[N，N-二-[2-[N’，N’-双-(羧甲基)-氨基]-乙基]]-氨基-2-羧基乙基]-苯氧基}-2-{N-{2-[N’-[2-N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]-N’-(羧甲基)-氨基]-乙基}-N-(羧甲基)-氨基}-丙酸的四钠盐的二镱配合物将5.9克(6.5mmol)实施例3b)的癸(十)酸吸收于90ml水中，与1.28克(3.25mmol)氧化镱混合并于65℃搅拌8小时。接着用稀NaOH溶液调PH至7.2，过滤并冻干滤液。产量7.9克(理论值的91.2％)无色冻干物。分析(基于无溶剂物质)计算值C 32,44 H 3,18 Yb 25,97 N 6,31 Na 6,90实测值C 32,28 H 3,40 Yb 25,78 N 6,21 Na 6,73实施例4N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸-N，N″″-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺的二钠盐的二钆配合物a)内消旋-2，3-二氨基丁二酸-N，N’-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺，二乙酸盐将13.9克(50.1mmol)内消旋-2，3-二氨基丁二酸二乙酯-二盐酸盐(Tamura，J.Biochem.Tokyo 27339)于50ml乙醇中的悬浮液与38.7克(0.51mmol)2-甲氧基乙胺混合并回流沸煮12小时。接着完全浓缩，残余物经硅胶用二氯甲烷/甲醇/乙酸色谱分离。经浓缩含产物的馏分之后得到浅黄色油。产量17.2克(理论值的88.2％)分析计算值C 43,97 H 7,91 N 14,96实测值C 44,04 H 8,01 N 14,83b)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-((苄氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}内消旋-2，3-二氨基丁二酸-N，N″″-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺将14.2克(37.1mmol)实施例4a)制得的化合物和70.2克(167mmol)N，N-二-[(苄基氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有机化学杂志)58，1151(1993))置于70ml乙腈中并与60ml2n磷酸盐缓冲液(PH8.0)混合。混合物于室温下强烈搅拌24小时，其中在2和8小时后用新鲜缓冲液替换水质磷酸盐缓冲液相。接着在真空下蒸发有机相，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱纯化。将含产物的馏分真空下浓缩。产量46.6克(理论值的77.3％)无色油。分析(基于无溶剂物质)计算值C 66,73 H 6,60 N 6,92实测值C 66,59 H 6,65 N 6,87c)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸-N’″，N″″-双-(2-甲氧基乙基)-二酰胺将33.6克(20.7mmol)实施例4b)所述的癸(十)酯溶于150ml甲醇中并与104ml2n氢氧化钠溶液混合。回流下沸煮约2小时，真空下除去甲醇并于60℃下再搅拌3小时。接着用浓盐酸调PH为1。真空下蒸发至干，用异丙醇搅拌提取残余物。过滤后真空蒸发滤液得到无色油。产量17.4克(理论值的93.4％)。分析(基于无盐酸物质)计算值C 45,43 H 6,50 N 12,47实测值C 45,35 H 6,61 N 12,34d)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸-N’″，N″″-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺的二钠盐的二钆配合物将16.8克(18.7mmol)实施例4c)所述的辛(八)酸吸收于150ml水中，与6.78克(18.7mmol)氧化钆混合并于80℃下搅拌3小时，接着用稀NaOH溶液调PH至7.2，过滤并冻干滤液。产量22.3克(理论值的95.3％)无色冻干物分析(基于无溶剂物质)计算值C 32,64 H 4,03 N 8,95 Gd 25,13 Na 3,68实测值C 32,65 H 4,09 N 9,04 Gd 25,06 Na 3,59实施例51，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N’，N’-二-(羧甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-羧乙基]-苯氧基}-辛烷a)N，N-二-{2-[N’，N’-二-[(苄氧基羰基)-甲基]-氨基]-乙基}-L-酪氨酸苄酯将15.5克(35.0mmol)L-酪氨酸苄酯-4-甲基苯磺酸盐和66.2克(158mmol)N，N-二-[(苄氧羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有机化学)58，1151(1993)置于70ml乙腈中并与60ml2n磷酸盐缓中液(PH8.0)混合。混合物于室温下强烈搅拌24小时，其中在2和8小时后用新鲜缓冲液替换水质磷酸盐缓冲液相。接着在真空下蒸发有机相，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱纯化。将含产物的馏分真空下浓缩。产量23.4克(理论值的70.3％)无色油。分析(基于无溶剂物质)计算值C 70,79 H 6,26 N 4,42实测值C 70,69 H 6,33 N 4,51b)1，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N’，N’-二-((苄氧基羰基)-甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-(苄氧羰基)-乙基]-苯氧基}-辛烷将20.3克(21.4mmol)实施例5a)制得的化合物溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中并于0℃下于氩气氛下与0.94克(23.5mmol)氢化钠悬浮液(60％于油中)混合。搅拌混合物15分钟并接着加入3.91克(10.7mmol)1，8-二碘辛烷，当反应混合物达到室温后，继续搅拌5小时。为进行处理而将混合物吸收于甲苯中并多次用碳酸氢钠水溶液振摇萃取。分离有机相，经硫酸镁干燥。过滤和浓缩，油状残余物经硅胶用己烷/乙醚/三乙胺(30∶80∶1)色谱分离，合并含产物的馏分并浓缩。产量15.3克(理论值的71.1％)无色油分析(基于无溶剂物质)计算值C 71,69 H 6,62 N 4,18实测值C 71,53 H 6,78 N 4,07c)1，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N’，N’-二-(羧甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-羧乙基]-苯氧基}-辛烷将14.5克(7.21mmol)例5b)所述的癸(十)酯溶于145ml甲醇中，在加入1.4克载于活性炭的钯(10％)后于氢气气氛下氢化至停止吸收氢气。过滤和真空下浓缩滤液后得到无色油。产量7.95克(理论值的99.4％)。分析(基于无溶剂物质)计算值C 54,15 H 6,54 N 7,58实测值C 54,00 H 6,62 N 7,47d)1，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N’，N’-二-(羧甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-羧乙基]-苯氧基}-辛烷的四钠盐的二钆配合物将7.87克(7.10mmol)实施例5c)所述的癸(十)酸吸收于25ml水中，与2.57克(7.10mmol)氧化钆混合并于60℃下搅拌3小时。接着用稀NaOH溶液调PH为7.2，过滤并冻干滤液。产量10.5克(理论值的98.6％)无色冻干物分析(基于无溶剂物质)计算值C 39,89 H 4,15 Gd 20,89 N 5,58 Na 6,11实测值C 39,88 H 4,23 Gd 20,78 N 5,62 Na 6,18实施例6N，N’-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N’-二-{2-[N，N’″-二-[(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二镝配合物a)N，N’-二苄基-内消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯将11.9克(35.7mmol)内消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯-二盐酸盐(Biernat，Rosc.Chem.43，421(1969))和8.33克(78.6mmol)苯甲醛于50ml甲醇中于24℃下搅拌3小时，接着与3.37克(53.6ml)氰基硼氢钠混合。于室温下搅拌48小时后通过小心加入半浓盐酸将混合物PH调至2，接着用浓的碳酸氢钠水溶液中和，在进一步蒸除甲醇之后用乙酸乙酯振摇萃取。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物经硅胶用乙醚/己烷/三乙胺(70∶30∶1)色谱纯化；合并含产物的馏分并浓缩。产量9.69克(理论值的61.1％)无色油分析(基于无溶剂物质)计算值C 70,88 H 8,24 N 6,36实测值C 70,72 H 8,33 N 6,41b)N，N’-二苄基-N，N’-二-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯将9.21克(20.9mmol)例6a)制得的化合物和10.2克(52.3mmol)N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.williams和H.Rapoport，J.Org.Chem.(有机化学杂志)58，1151(1993))置于30ml乙腈中并与20ml2n磷酸盐缓冲液(PH8.0)混合。混合物于室温下强烈搅拌24小时，其中在2和8小时后用新鲜缓冲液交换水质磷酸盐缓中液相。接着在真空下蒸发有机相，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱纯化。将含产物的馏分真空浓缩。产量16.2克(理论值的78.9％)无色油。分析(基于无溶剂物质)计算值C 65,96 H 8,82 N 5,70实测值C 66,07 H 8,74 N 5,77c)N，N’-二-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸二叔丁酯将15.3克(15.6mmol)例6b)制得的化合物溶于75ml乙醇中，在加入1.5克载于活性炭上的钯(10％)之后在氢气氛中于室温下氢化直至停止吸收氢气。过滤和真空下浓缩滤液得到无色油。产量12.5克(理论值的100％)分析计算值C 59,83 H 9,29 N 6,98实测值C 59,96 H 9,15 N 6,88d)2-[N，N-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙醇18.1克(100mmol)2-氨基-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙醇(L Berlinguet，Can.J.Chem.(加拿大化学杂志)32，31(1954))溶于100ml四氢呋喃中并与10ml水和20.7克(150mmol)碳酸钾混合。滴加42.9克(220mmol)溴乙酸叔丁酯之后于60℃下搅拌3天。冷却后过滤，于真空下浓缩，残余物经硅胶用乙醚/己烷/三乙胺(70∶20∶5)色谱纯化。真空下浓缩产物馏分并干燥。产量36.7克(理论值的89.6％)无色油分析(基于无溶剂物质)计算值C 64,52 H 8,61 N 3,42实测值C 64,55 H 8.50 N 3,51e)1-溴-2-[N，N-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙烷35.8克(75.8mmol)和22.9克(87.1mmol)三苯基膦于400ml二氯甲烷中的溶液于0℃下分批与15.5克(87.1mmol)N-溴丁二酰亚胺混合，接着于室温下搅拌过夜。浓缩溶液，残余物用叔丁基甲基醚擦洗，产生了沉淀，分离出沉淀并用叔丁基甲基醚洗涤。浓缩合并的滤液，残余物经硅胶用己烷/乙醚(2∶1)色谱纯化。浓缩产物馏分得到无色油产量32.6克(理论值的91.0％)分析计算值C 55,93 H 7,25 Br16,91 N 2,97实测值C 56,12 H 7,26 Br16,97 N 2,83f)N，N’-二-{2-[N″，N″-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N’-二-{2-[N，N-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸-二叔丁酯8.34克(10.4mmol)例6c)和10.8克(22.8mmol)例6e)制得的化合物置于20ml乙腈中并与15ml2n磷酸盐缓冲液(PH8.0)混合。混合物于室温下强烈搅拌24小时，其中在2和8小时后用新鲜缓冲液交换水质磷酸盐缓冲液相。接着在真空下蒸发有机相，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱纯化。将含产物的馏分真空浓缩。产量10.8克(理论值的65.6％)无色油分析(基于无溶剂物质)计算值C 51,56 H 5,90 N 8,20实测值C 51,49 H 6,01 N 8,33g)N，N’-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N’-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸10.1克(6.36mmol)例6f)制得的化合物溶于20ml甲醇中，搅拌下以滴加方式与80ml半浓盐酸混合。于室温下搅拌3小时后于真空下浓缩并干燥。产量6.53克(理论值的100％)无色油分析(基于无盐酸物质)计算值C 51,56 H 5,90 N 8,20实测值C 51,67 H 5,95 N 8,11h)N，N’-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N’-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二镝配合物5.95克(5.80mmol)例6g)所述癸(十)酸吸收于20ml水中，与2.17克(5.80mmol)氧化镝混合并于60℃搅拌3小时。接着用稀NaOH溶液调PH为7.2，过滤并冻干滤液。产量7.76克(理论值的93.4％)无色冻干物分析(基于无溶剂物质)计算值C 36,91 H 3,52 Dy 22,70 N 5,87 Na 6,42实测值C 37,10 H 3,55 Dy 22,59 N 5,92 Na 6,38实施例73，6，9，15，18，21-六氮杂-10，14-二-羧基-3，6，9，15，18，21-六-(羧甲基)-12-氧杂-二十三烷-1，23-二酸的四钠盐的二钆配合物a)3-(苯基甲氧基)-2{-N-{2-[N’-[2-[N″，N″-二-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]]-N’-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基}-N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基}-丙酸5.13克(10mmol)3-苯基甲氧基-2-N-{2’-N’-[2″-N″，N″-二-(羧甲基)-氨基乙基]-N’-(羧甲基)-氨基乙基]-N’-(羧甲基)-氨基丙酸(EP230893例4B)于60ml乙酸叔丁酯中与0.8ml(9mmol)过氯酸(70％)于室温下混合并搅拌3天，反应结束后将反应混合物倾入冰/水中并用酸中和。用乙醚萃取多次，Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸掉乙醚。残余物经硅胶色谱纯化。产量5.4克(理论值的68％)无色油。分析(考虑到溶剂含量)计算值C 63,53 H 9,01 N 5,29实测值C 63,29 H 9,24 N 5,24b)3-羟基-2-{N-{2-[N’-[2-[N″，N″-二-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]-N’-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基}-N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基}-丙酸4.95克(6.2mmol)例7a)的苄酯溶于30ml乙醇中，在加入1.4克载于活性炭上的钯(10％)之后在氢气氛中于室温下氢化直至停止吸收氢气。过滤后真空下浓缩滤液得到无色油。产量4.1克(理论值的94％)。分析(考虑到溶剂含量)计算值C 59,72 H 9,31 N 5,97实测值C 59,65 H 9,14 N 6,11c)3-(4-甲基苯磺酰氧基)-2-{N-{2-[N’-[2-[N″，N″-二-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]-N’-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基]-乙基]-N-(叔丁氧基羰基甲基)-氨基}丙酸3.8克(5.4mmol)例7b)的醇于40ml二氯甲烷和0.84ml(6.5mmol)三乙胺中于0℃下在氮气氛中搅拌并以滴加方式与1.13克(6mmol)甲磺酰氯混合。让反应温度于3小时内升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液振摇萃取反应混合物。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产量3.5克(理论值的75.5％)浅黄色油分析(基于无溶剂物质)计算值C 58,79 H 8,34 N 4,90 S 3,74实测值C 58,63 H 8,51 N 4,73 S 3,60d)3，6，9，15，18，21-六氮杂-10，14-二-(叔丁氧基羰基)-3，6，9，15，18，21-六-(叔丁氧基羰基甲基)-12-氧杂-二十三烷-1，23-二酸二叔丁酯5.36克(7.61mmol)例7b)制得的醇于20ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于0℃与0.33克(8.25mmol)氢化钠(60％于油中)混合并于氩气氛下搅拌15分钟。接着加入6.53克(7.61mmol)实施例7c)制得的甲磺酸酯和0.13克(0.76mmol)碘化钾并于0℃下搅拌反应混合物1小时和于室温下搅拌8小时。为进行进一步处理将混合物吸收于100ml乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液振摇萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上色谱纯化，合并含产物的馏分并于真空下浓缩。产量6.7克(理论值的63.3％)无色油元素分析(考虑溶剂含量)计算值C 60,50 H 9,28 N 6,05实测值C 60,38 H 9,33 N 6,21e)3，6，9，15，18，21-六氮杂-10，14-二-羧基-3，6，9，15，18，21-六-(羧甲基)-12-氧杂-二十三烷-1，23-二酸的四钠盐的二钆配合物6.65克(4.8mmol)例7d)所述的癸(十)酯溶于40ml甲醇中并与30ml2n NaOH溶液混合。回流下沸煮3小时，真空下除去甲醇并于60℃下再搅拌3小时。接着用浓盐酸调PH为1。真空下蒸发至干，用异丙醇搅拌残余物。过滤后真空下蒸发滤液得到无色固体，将其悬浮于水中并按例1c)用氧化钆配合配体。经配合后用2nNaOH溶液调PH为7.3，将水溶液冻干。产量5.2克(理论值的88.4％)无色冻干物分析(基于无溶剂物质)计算值C 29,41 H 3,13 Gd 25,67 N 6,86 Na 7,51实测值C 29,34 H 3,41 Gd 25,59 N 6,64 Na 7,24实施例8N，N，N’，N’-四-{2-[[N″-(羧甲基)]-N″-((N″-甲基)-氨基甲酰基甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，6-二氨基庚二酸的二镝配合物a)N，N，N’，N’-四-[2-(2，6-二氧代吗啉代)-乙基]-内消旋-2，6-二氨基庚二酸8.27克(10.0mmol)例1b)制得的癸(十)酸于50ml乙酸酐中于隔绝水份的条件下回流沸煮5小时。接着彻底浓缩，残余物于油泵真空下干燥。产量75.5克(理论值的100％)无色油分析计算值C 49,34 H 5,61 N 11,14实测值C 49,44 H 5,75 N 11,06b)N，N，N’，N’-四-{2-[[N″-(羧甲基)]-N″-((N-甲基)-氨基甲酰基甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，6-二氨基庚二酸在7.43克(9.84mmol)按例8a)制得的化合物于无水四氢呋喃的溶液中于0℃下通入气态甲胺至溶液饱和。接着混合物于室温下继续搅拌2小时并于真空下浓缩，于油泵真空下干燥残余物。产量8.65克(理论值的100％)黄色油分析计算值C 47,83 H 7,11 N 15,94实测值C 47,97 H 7,24 N 16,10c)N，N，N’，N’-四-{2-[[N″-(羧甲基)]-N″-((N-甲基)-氨基甲酰基甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，6-二氨基庚二酸的二镝配合物8.51克(9.69mmol)例8b)制得的四酰胺溶于30ml水中并与3.61克(9.69mmol)氧化镝混合。于80℃加热悬浮液直至形成溶液，用少量酸性和碱性离子交换剂将其彻底脱盐，接着过滤和冻干。产量11,24克(理论值的96.9)无色冻干物分析(基于无水物质)计算值C 35,09 H 4,71 N 11,69 Dy 27,13实测值C 35,18 H 4,81 N 11,78 Dy 27,04实施例9N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-2-(羟甲基)-丙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二钆配合物a)2，4-二甲基-4-溴甲基-2-恶唑啉将41.0克(310mmol)2，4-二甲基-4-羟甲基-2-恶唑啉(J.Nys和J.Libeer，Bull，Soc.Chim.Belg.，65，377(1956)和85.5克(326mmol)三苯基膦于400ml二氯甲烷中的溶液于0℃下分批与58.0克(326mmol)N-溴丁二酰亚胺混合并接着于室温下搅拌过夜。浓缩溶液，残余物用叔丁基甲基醚擦洗。产生沉淀，将沉淀分离并用叔丁基甲基醚洗涤。将合并的滤液于常压下分馏，其中首先蒸除溶剂，接着于200℃的油浴温度下蒸馏标题化合物。产量53.2克(理论值的89.3％)无色油。分析计算值C 37,52 H 5,25 Br 41,60 N 7,29实测值C 37,49 H 5,31 Br 41,50 N 7,34b)N，N，N’，N’-四-[(2，4-二甲基-4，5-二羟基恶唑-4-基)-甲基]-内消旋-2，3-二氨基丁二酸将11.6克(78.3mmol)内消旋-2，3-二氨基丁二酸和72.2克(375mmol)例9a)制得的溴化物加入到由80ml四氢呋喃和40ml2n磷酸盐缓冲液(pH8.0)组成的悬浮液中并于室温下强烈搅拌24小时，其中在2和8小时后将水质磷酸盐缓冲液的PH值调到起始值。然后用半浓盐酸将水相pH值降至2，分离有机相并于真空下浓缩。油泵真空下于50℃干燥油状残余物，无需进一步纯化而用于进一步反应。产量47.8粗产物。c)N，N，N’，N’-四-[(2-氨基-3-羟基-2-甲基)-丙基]-内消旋-2，3-二氨基丁二酸-六盐酸盐将47.8克例9b)制得的粗四恶唑啉衍生物吸收于150ml甲醇中并与50ml浓盐酸混合。回流沸煮反应混合物3小时，接着浓缩至干。残余物无需纯化用于进一步反应。产量57.4克粗产物d)N，N，N’，N’-四-[(2-氨基-3-羟基-2-甲基)-丙基]-内消旋-2，3-二氨基丁二酸二苄酯-六对甲苯磺酸盐57.4克例9c)制得的粗六盐酸盐、65.6克(345mmol)对甲苯磺酸和84.7克(783mmol)苄醇于300ml1，2-二氯乙烷中于隔绝水份条件下回流沸煮1d。分离形成的沉淀，用乙醚洗涤并于真空下干燥。粗产物无需纯化而用于进一步反应。产量135.4克e)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-((苄氧基羰基)-甲基)-氨基]-2-(羟甲基)-丙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸二苄酯将60.0克(约35mmol)例9d)制得的粗对甲苯磺酸盐和79.0克(345mmol)溴乙酸苄酯置于100ml四氢呋喃中并与71.7(517mmol)三乙胺混合。于室温下搅拌混合物并于60℃搅拌24小时，接着浓缩，吸收于乙酸乙酯中并用浓的碳酸氢钠水溶液振摇萃取。有机相经硫酸镁干燥，真空下浓缩，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱分离。含产物馏分于真空下浓缩。产量27.0克(理论值的42.1％，经四步)无色油。分析(基于无溶剂物质)计算值C 68,37 H 6,50 N 4,51实测值C 68,41 H 6,55 N 4,48f)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-2-(羟甲基)-丙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸将25.8克(13.8mmol)例9e)的苄酯溶于150ml甲醇中，在加入2.6克载于活性炭上的钯(10％)之后在氢气氛中于室温下氢化直至停止吸收氢气。过滤后真空下浓缩滤液得到无色油。产量13.3克(理论值的100％)分析计算值C 45,00 H 6,50 N 8,75实测值C 45,12 H 6,61 N 8,69g)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-2-(羟甲基)-丙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二钆配合物将10.5克(10.9mmol)例9f)所述的癸(十)酸吸收于100ml水中，与3.96克(12.9mmol)氧化钆混合并于60℃下搅拌3小时。接着用稀NaOH溶液调PH为7.2，过滤并冻干滤液。产量14.4克(理论值的97.4％)无色冻干物分析(基于无水物质)计算值C 31,86 H 3,71 Gd 23,17 N 6,19 Na 6,78实测值C 31,95 H 3,84 Gd 23,05 N 6,22 Na 6,63实施例103，6，11，14-四氮杂-3，14-二-(羧甲基)-6，11-二-[2-(N，N-二-(羧甲基)-氨基)-乙基]-8，9-二羟基-十六烷-1，16-二酸的二钠盐的二钆配合物a)4，5-二-{N，N，N’，N’-四-[2-[(N″，N″-二(叔丁氧基羰基甲基))-氨基]-乙基]-氨基甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环8.05克(50.2mmol)4，5-二-(氨基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和79.3克(225mmol)N，N-二-[叔丁氧基羰基甲基]-2-溴乙胺(M.Williams和H.Rapoport.J.Org.Chem(有机化学杂志)58，1151(1993))置于90ml乙腈中并与70ml2n磷酸盐缓冲液(PH8.0)混合。混合物于室温下强烈搅拌30小时，其中在2、8和24小时后用新鲜缓冲液替换水质磷酸盐缓冲液相。接着在真空下蒸发有机相，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱纯化。将含产物的馏分真空下浓缩。产量36.9克(理论值的59％)无色固体。分析(考虑到溶剂含量)计算值C 60,75 H 9,39 N 6,75实测值C 60,53 H 9,55 N 6,49b)3，6，11，14-四氮杂-3，14-二-(羧甲基)-6，11-二-[2-((N，N-二-羧甲基)-氨基)-乙基]-8，9-二羟基-十六烷-1，16-二酸将12.8(10.3mmol)例10a)的辛(八)酯溶于80ml甲醇中并于室温下与5.27克(132mmol)氢氧化钠于8ml水中混合。接着将反应混合物加热至60℃并搅拌5天。彻底皂化后蒸除溶剂，残余物吸收于150ml水中。用酸性离子交换剂将pH值调至1，混合物于50℃下搅拌2小时直至完全反应。过滤后将清澈的水质溶液浓缩并将得到的产物用异丙醇搅拌。过滤后于真空下浓缩滤液得到无色油。产量6.8克(理论值的90％)。分析(考虑到溶剂含量)计算值C 44,44 H 6,39 N 11,11实测值C 44,21 H 6,50 N 10,98c)3，6，11，14-四氮杂-3，14-二-(羧甲基)-6，11-二-[2-(N，N-二-(羧甲基)-氨基)-乙基]-8，9-二羟基-十六烷-1，16-二酸的二钠盐的二钆配合物将5.9克(7.8mmol)例10b)的癸(十)酸吸收于100ml水中，与1.41克(3.9mmol)氧化钆混合并于55℃搅拌5小时。接着用稀NaOH溶液调PH至7.2，过滤并冻干滤液。产量8.2克(理论值的94.8％)无色冻干物。分析(基于无溶剂物质)计算值C 30,32 H 3,64 Gd 28,35 N 7,58 Na 4,15实测值C 30,21 H 3,88 Gd 28,09 N 7,43 Na 4,04实施例11a)1，4-二-[1-乙氧基羰基-2-(2-邻苯二酰亚氨基乙基)-4-(N-邻苯二甲酰)-氨基-2-氮杂-丁基]-苯将109.52克(301.4mmol)二(2-邻苯二酰亚氨基乙基)-胺(按E.V.Gramin，J.Org.Chem.USSR23(1987)330制得)与41.0克(100.5mmol)1，4-亚苯基二-(α-溴乙酸乙酯)、41.66克(301.4mmol)碳酸钾和一平勺尖碘化钠于600ml二甲基甲酰胺于100℃加热5小时。
于真空下浓缩，吸收于800ml水中并用500ml乙酸乙酯萃取两次。有机相经硫酸镁干燥并于真空下浓缩。残余物经硅胶色谱分离[展开剂己烷/丙酮(3∶1)]。产量36.17克(就酯的理论值的37％)分析计算值C 66,66 H 4,97 N 8,64实测值C 66,59 H 5,04 N 8,58b)1，4-二-[3-氧代-1-(2-氨基乙基)-哌嗪-2-基]-苯36.0克(37mmol)例11a)的标题化合物于350ml甲醇中与22.2ml(370mmol)80％肼水合物溶液混合并回流加热8小时。冰浴中冷却至0℃并吸滤产生的沉淀。滤液浓缩至干，残余物经硅胶色谱分离[展开剂二氯甲烷/甲醇/33％氨水溶液(4∶2∶1)]。产量10.94克(理论值的82％)浅黄色油。分析计算值C 59,98 H 7,83 N 23,31实测值C 59,93 H 7,75 N 23,25c)1，4-二-[3-氧代-4-叔丁氧基羰基甲基-1-(2-N，N-二(叔丁氧基羰基甲基)-氮基乙基)-哌嗪-2-基]-苯10.5克(29.13mmol)例11b)的标题化合物于氩气氛下溶于400ml四氢呋喃中。加入21.84克(728.2mmol)80％氢化钠和142.1克(728.2mmol)溴乙酸叔丁酯并于60℃下加热两天。于冰浴中冷却并小心地与水混合。接着于真空下浓缩至干，残余物吸收于400ml水中。用150ml二氯甲烷萃取三次，经二氯甲烷干燥有机相，真空下浓缩。残余物经硅胶色谱分离[展开剂二氯甲烷/甲醇(20∶1)]。产量19.49(理论值的64％)无色油。分析计算值C 62,05 H 8,48 N 8,04实测值C 61,97 H 8,53 N 8,00d)1，4-二-[3-氧代-4-羧甲基-1-(2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基)-哌嗪-2-基]-苯19.5克(18.65mmol)例11c)标题化合物溶于150ml三氟乙酸中并于室温下搅拌1小时。真空下浓缩至干，残余物自甲醇/丙酮中重结晶。产量11.77克(理论值的89％)奶色粉末。分析计算值C 50,84 H 5,69 N 11,86实测值C 50,78 H 5,73 N 11,81e)1，4-二-[1-羧基-2-(2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基)-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮杂戊基]-苯11.5克(16.23mmol)例11d)标题化合物溶于300ml5N NaOH溶液中并于回流下加热12小时。冷却至50℃并与244ml 1N溴乙酸(于四氢呋喃中)混合。接着于50℃搅拌24小时。浓缩溶液至干并经硅胶色谱分离[展开剂乙醇/浓氨水/水(4∶1∶1)]。主馏分浓缩后，经带有离子交换剂的柱给出铵盐，冻干流出物。产量8.66克(理论值的62％)无色无定形粉末。分析(基于水校正)计算值C 47,44 H 5,62 N 9,76实测值C 47,40 H 5,69 N 9,71f)1，4-二-[1-羧基-2-(2-N，N-二-(羧甲基)-氨基乙基)-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮杂戊基]-苯[作为四钠盐]的二钆配合物8.5克(9.87mmol)例11e)标题化合物和3.58克(9.87mmol)氧化钆于80ml水中于80℃下搅拌30分钟。冷却至室温后通过加入2N NaOH溶液调PH为7.2。于室温下与一些活性炭搅拌30分钟并接着过滤。滤液冻干。产量12.41克(理论值的100％)无色无定形粉末。分析(基于水校准)计算值C 32,48 H 3,05 N 6,68 Gd 25,02 Na 7,31实测值C 32,43 H 3,11 N 6,63 Gd 24,96 Na 7,36g)1，4-二-[1-羧基-2-(2-N，N-二-(羧甲基)-氨基乙基)-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮杂戊基]-苯[作为四钠盐]的二镱配合物8.5克(9.87mmol)例11e)标题化合物和3.89克(9.87mmol)氧化镱于80ml水中80℃下搅拌4天。冷却至室温并通过加入2NNaOH溶液调节PH至7.2。于室温下与一些活性炭搅拌30分钟并接着过滤。冻干滤液。产量12.72克(理论值的100％)无色无定形粉末。分析(基于水校准)计算值C 31,69 H 2,97 N 6,52 Yb 26,85 Na 7,14实测值C 31,43 H 3,10 N 6,48 Yb 26,71 Na 6,98h)1，4-二-[1-羧基-2-(2-N，N-二-(羧甲基)-氨基乙基)-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮杂戊基]-苯(作为六钠盐)的二锰(II)配合物8.5克(9.87mmol)例11e)的标题化合物和1.13克(9.87mmol)碳酸锰(II)在80ml水中于80℃下搅拌2小时。冷却至室温并通过加入2N NaOH溶液调节PH至7.2。于室温下与一些活性炭搅拌30分钟并接着过滤。冻干滤液。产量10.84克(理论值的100％)无色无定形粉末。分析(基于水校准)计算值C 37,18 H 3,49 N 7,65 Mn 10,00 Na 12,56实测值C 37,03 H 3,58 N 7,55 Mn 9,89 Na 12,40实施例12用于核医疗应用的造影剂的制备N，N’-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N’-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的铟-111-配合物用饱和的碳酸氢钠水溶液将1.0mCi铟-111-氯化物于盐酸中的1ml溶液调至pH为7.5。加入2.0毫克(2.0μmol)按例6g)制得的癸(十)酸，经膜过滤器过滤样品并将滤液在一关闭的玻璃安瓿瓶中压热处理。溶液即可使用。分析该制得的样品经Kieselgel-RP-18用磷酸盐缓冲液通过HPLC借助于γ射线探测仪显示，配合物中含有实际100％的所应用活性。实施例13N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-2，7-二氨基辛二酸-N，N-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺的二铪配合物a)2，7-二(苄氧基羰基氨基)辛二酸二甲酯9.45克(20mmol)2，7-二(苄氧基羰基氨基)辛二酸(P.M.Fis-cher等，TH 50，2277(1994))溶于100ml甲醇中并于0℃与14.6ml(200mmol)亚硫酰氯混合，接着于室温下搅拌过夜。浓缩至干并将残余物置于乙酸乙酯中。于0℃与饱和碳酸氢钠溶液混合并分离有机相。各用50ml乙酸乙酯萃取水相三次，合并的有机相经碳酸钾干燥，过滤并浓缩。产量9.2克(理论值的91.9％)分析(基于无溶剂物质)计算值C 62,39 H 6,44 N 5,60 O 25,57实测值C 62,21 H 6,60 N 5,73b)2，7-二(苄氧羰基氨基)辛二酸-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺9.05克(18.1mmol)2，7-二(苄氧羰基氨基)辛二酸二甲酯于30ml乙醇中的溶液与6.79克(90.4mmol)2-甲氧基乙胺混合并回流沸煮14小时。接着彻底浓缩并且残余物经硅胶用二氯甲烷/甲醇色谱纯化。浓缩含产物馏分后得到浅黄色油。产量9.1克(理论值的86.7％)分析(基于无溶剂物质)计算值C 61,42 H 7,22 N 9,55 O 21,82实测值C 61,28 H 7,42 N 9,62c)2，7-二氨基辛二酸-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺8.9克(15mmol)例13b)的二酰胺溶于30ml甲醇中并于室温常压下经0.9克Pd/C(10％)氢化两小时。反应结束后滤去催化剂，残余物真空下浓缩至干。产量4.3克(理论值的90％)黄色油分析(基于无溶剂物质)计算值C 52,81 H 9,50 N 17,59 O 20,10实测值C 52,68 H 9,62 N 17,33d)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(苄氧基羰基甲基)-氨基]-乙基}-2，7-二氨基辛二酸-N，N””-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺4.2克(13.2mmol)例13c)制得的化合物和24.9克(59.4mmol)N，N-二-[(苄氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺(M.wiUiams和Rapoport，J.Org.Chem.(有机化学杂志)58，1151(1993))置于30ml乙腈中并与22ml2n磷酸盐缓冲液(PH8.0)混合。混合物于室温下强烈搅拌24小时，其中在2和8小时后用新鲜缓冲液替换水质磷酸盐缓冲液相。接着在真空下蒸发有机相，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯/三乙胺(3∶1∶0.01)色谱纯化。将含产物的馏分真空浓缩。产量17.6克(理论值的79.5％)无色油。分析(基于无溶剂物质)计算值C 67,37 H 6,86 N 6,69 O 19,09实测值C 67,19 H 6,92 N 6,74e)N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-2，7-二氨基辛二酸-N，N””-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺的二铪配合物将17.4克(10.4mmol)例13d)所述的辛(八)酯溶于80ml甲醇中并与62ml2n的NaOH溶液混合。回流下沸煮1.5小时，真空下除去甲醇并于60℃下继续搅拌3小时。接着用浓盐酸调PH至1，浓缩至干，残余物用异丙醇搅拌。过滤后于真空下浓缩滤液得到无色油，将其吸收于80ml水中并与5.1克(20.8mmol)氢氧化铪(按D.J.Williams等在J.Chem.Soc.Dalten Trans.2475，1992中的方法由氯氧化铪八水合物制得)混合。回流下沸煮72小时，接着将水质溶液与3.5克活性炭一起搅拌并过滤，将滤液稍稍浓缩并冻干。产量12.3克(理论值的90.7％)无色冻干物。分析(基于无溶剂物质)计算值C 35,00 H 4,48 N 8,59 O 24,54 Hf 27,38实测值C 34,86 H 4,69 N 8,37 Hf 27,11实施例14N，N’-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-乙氧基)-苯基]-丙基}-N，N’-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸-N″″，N″-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺的二钠盐的二镱配合物类似于例6a)所述的条件将内消旋-2，3-二氨基丁二酸-N，N’-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺，二乙酸盐(例4a)化合物)转化为内消旋-2，3-二-(苄基氨基)-丁二酸-N’，N’-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺，并且类似于例6b)所述条件用N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴乙胺二烷基化。根据例6c)所述的条件将烷基化产物氢解脱苄基化，接着用类似于例6d-6e制得的1-溴-2-[N，N-二-((叔丁氧基羰基)-甲基)-氨基]-3-[(4-乙氧基)-苯基]-丙烷根据在例6f)中所给的条件二烷基化。这样制得的辛(八)酯类似于例6g和6h所述条件水解并使用碳酸镱转化为标题化合物。分析(基于无水物质)计算值C 40,26 H 4,55 N 7,22 O 22,69 Na 2,96 Yb 22,31实测值C 40,30 H 4,53 N 7,09 O 22,77 Na 3,12 Yb 22,1权利要求
1.式I化合物，由增量(A)和(B)组成
其中增量A和B通过一取代基对R1和R1’、R2和R2’、R15和R15’、R1和R2’、R1’和R2、R1’和R15、R1和R15’、R2和R15’、R2’和R15相互连结，其中各连结取代基对代表杂环、亚苯基、C0-C30亚烷基或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基、C1-C6烷氧基、羧基或巯基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子、硫原子、亚磺酰和/或磺酰基中断，以及对于连结不需要的取代基R1、R1’、R15和R15’相互独立地代表氢原子或任选地被1-4个羟基或巯基取代的C1-C6烷基，以及对于连结不需要的取代基R2和R2’相互独立地代表氢原子、C1-C6烷基、基团-(CH2)nOH或-(CH2)nSH，其中n＝1或2，以及取代基R3和R3’相互独立地代表氢原子、基团COOY、C0-C30亚烷基-或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断，或代表CONR5R6基团，其中R5和R6相互独立地代表C1-C6烷基，其任选地被1-4个羟基或C1-C6烷氧基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断，或与氮原子一起形成5或6元环，其任选地含有一个氧原子、另一酰化的氮原子或一个磺酰基和/或被1-3个羟基取代，以及取代基R4和R4’代表氢原子和/或C1-C6烷基，以及取代基R7-R14和R7’-R14’代表氢原子、苯基、C0-C30亚烷基-或C7-C30亚芳烷基链，其任选地被1-4个羟基、C1-C6烷氧基或巯基取代和/或被1-6个氧原子、氮原子和/或硫原子中断，或取代基R7和R8，R7’和R8’或R9和R10以及R9’和R10’共同构成三-或四亚甲基基团，以及Y各代表氢原子和/或序数为21-32，37-39，42-51和57-83的元素的当量金属离子，以及X和X’代表基团-OY，或-CONR5R6，其中Y、R5和R6具有所述含义，以及其与无机和/或有机碱或氨基酸的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于Y代表氢原子。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于至少两个取代基Y代表序数为21-32、37-39、42-51和57-83的至少一种元素的当量金属离子。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，增量(A)和(B)各经取代基对R1、R1’；R2、R2’；R15，R15’；R1、R2’或R1’、R2连结
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，取代基对R2、R2’代表一直接键、C1-C30亚烷基链、C7-C30亚芳烷基链，其通过2个氧原子中断，或代表亚苯基。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于，取代基对R1、R1’代表被一个氧原子中断的C2-C30亚烷基链。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于，取代基对R1、R2’代表被一氧原子中断的C7-C30亚芳烷基链。
8.包含权利要求1的至少一种配合物以及任选地含有盖伦氏制药常用助剂的诊断剂。
9.根据权利要求8的诊断或治疗剂的制备方法。
10.根据权利要求1的化合物的制备方法，其中Y各代表序数为21-32、37-39、42-51和57-83的元素的当量金属离子，其特征在于，将其中Y为氢原子的权利要求1的式I化合物与所述序数的元素的金属盐或金属氧化物反应。
11.根据权利要求1的至少一种金属配合物用于NMR和/或X射线诊断。
12.根据权利要求1的至少一种金属配合物用于放射诊断和/或放射治疗。
13.权利要求1的金属配合物，即N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二钆配合物。
14.权利要求1的金属配合物，即N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，6-二氨基庚二酸的四钠盐的二钆配合物
15.权利要求1的金属配合物，即3-{4-[2-[N，N-二-[2-[N’，N’-双-(羧甲基)-氨基]-乙基]]-氨基-2-羧基乙基]-苯氧基}-2-{N-{2-[N’-[2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基]-N’-(羧甲基)-氨基]-乙基}-N-(羧甲基)-氨基}-丙酸的四钠盐的二镱配合物。
16.权利要求1的金属配合物，即N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸-N″’，N″″-二-(2-甲氧基乙基)-二酰胺的二钠盐的二钆配合物。
17.权利要求1的金属配合物，即1，8-二-{4-[2-(N，N-二-(2-(N’，N’-二-(羧甲基)-氨基)-乙基)-氨基)-2-羧乙基]-苯氧基}-辛烷的四钠盐的二钆配合物
18.权利要求1的金属配合物，即N，N’-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N’-二-{2-[N，N-二-[(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二镝配合物。
19.权利要求1的金属配合物，即3，6，9，15，18，21-六氮杂-10，14-二-羧基-3，6，9，15，18，21-六-(羧甲基)-12-氧杂-二十三烷-1，23-二酸的四钠盐的二钆配合物。
20.权利要求1的金属配合物，即N，N，N’，N’-四-{2-[[N″-(羧甲基)]-N″-((N-甲基)-氨基甲酰基甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，6-二氨基庚二酸的二镝配合物。
21.权利要求1的金属配合物，即N，N，N’，N’-四-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-2-(羟甲基)-丙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的四钠盐的二钆配合物。
22.权利要求1的金属配合物，即3，6，11，14-四氮杂-3，14-二-(羧甲基)-6，11-二-[2-(N，N-二-(羧甲基)-氨基)-乙基]-8，9-二羟基-十六烷-1，16-二酸的二钠盐的二钆配合物。
23.权利要求1的金属配合物，即1，4-二-{1-羧基-2-[2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基]-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮杂戊基}-苯的四钠盐的二钆配合物。
24.权利要求1的金属配合物，即1，4-二-{1-羧基-2-[2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基]-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮杂戊基}-苯的四钠盐的二镱配合物。
25.权利要求1的金属配合物，即1，4-二-{1-羧基-2-[2-N，N-二(羧甲基)氨基乙基]-5，5-二(羧甲基)-2，5-二氮杂戊基}-苯的六钠盐的二锰配合物。
26.权利要求1的金属配合物，即N，N’-二-{2-[N″，N″-二-(羧甲基)-氨基]-3-[(4-甲氧基)-苯基]-丙基}-N，N’-二-{2-[N，N-二-(羧甲基)-氨基]-乙基}-内消旋-2，3-二氨基丁二酸的铟-111-配合物。
全文摘要
本发明涉及新的二聚DTPA衍生物、其金属配合物、该配合物含有序数21-32、37-39、42-51和57-83的至少一种元素的离子，以及含该配合物的药剂、它在NMR-和/或X射线诊断、放射诊断和放射治疗中的应用，及其制备方法。
文档编号C07C237/08GK1156442SQ95194571
公开日1997年8月6日 申请日期1995年8月8日 优先权日1995年8月8日
发明者W·克劳斯, F-K·梅尔, M·鲍尔, W-R·普雷斯, G·舒曼-杰姆皮里, J·普拉特泽克, H·施米特-威利克 申请人:舍林股份公司