专利名称：双磷杂环戊烷配体的制备方法
技术领域：
本发明旨在制备基于双磷杂环戊烷(bisphospholanes)的双齿配体的方法。具体地说，本发明涉及对映体富集(enantiomerically enriched)的通式(I)的化合物的制备 背景技术对映体富集的配体被用于不对称合成或不对称催化中。此时重要的事情是配体的电子和立体化学性质要最优地与各种催化问题匹配。据信这种化合物成功的一个重要方面是由于这些配体体系而围绕金属中心产生不对称的环境。为了将这种环境用于手性的有效传递，有利的是控制配体体系的灵活性，作为不对称诱导的固有限制。
在含磷配体中，环状的膦，特别是磷杂环戊烷已经获得了特别重要的地位。举例来说，双齿手性磷杂环戊烷有在不对称催化中使用的DuPhos和BPE配体。在理想情况下，这些化合物提供了手性配体骨架，可以采用许多方法在广泛的范围内改变这些骨架的立体化学和电子性质。
DE10309356描述了具体的配体体系及其制备路线。其中提供的合成路线从苯膦开始，通过用强碱去质子化将苯膦转化成二金属酚膦，然后进行形成磷杂环戊烷的反应。
EP528865描述了从二锂苯膦和双官能团的烷基化试剂开始的磷杂环戊烷的制备。没有提到二锂苯膦的制备。
EP1028967、JOC 2003，68，1701-1707和Org.Lett.2003，5，1273-75提出了对映体富集的磷杂环戊烷的制备。此处也使用酚膦或双三甲基甲硅烷基磷化锂引发向磷杂环戊烷的转化。
发明内容
本发明的目的是提供制备上述磷杂环戊烷和对映体富集的配体的进一步方法。具体地说，从经济和生态学角度来看，所述方法在工业规模上应该是经济的。使用容易商购且处理相对简单的材料作为原料的方法应该是非常有价值的。
在本发明权利要求中提出了这样的方法。权利要求1描述了制备所需配体体系的方法。相关的从属权利要求2至13涉及本发明方法的优选实施方案。
实施制备对映体富集的通式(I)化合物的方法， 其中*表示手性中心，R1和R4每个彼此独立地是(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，R2和R3每个彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，A是C2桥，其中两个碳原子具有sp2杂化；其中通过使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应来制备通式(I)的化合物，通式(II)为 其中，R1至R4如上面定义，M是碱金属或者三甲基甲硅烷基；且通式(III)为X-A-X (III)其中，A如上定义，并且基团X彼此独立地是离核基团；并且通过使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应，并随后与碱金属反应，如果合适，再与氯化三甲基硅烷反应，来制备所述通式(II)的化合物；其中通式(IV)为 其中，R1至R4如上面定义，并且基团Y彼此独立地是离核基团；通式(V)为M2P-芳基(V)其中M是碱金属，并且所述芳基是(C6-C18)-芳基或者((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基；并且所述通式(V)的化合物通过通式(VI)的化合物与碱金属反应获得，其中通式(VI)为Hal2P-芳基(VI)其中芳基如上面定义。
根据本发明，通过上述方法可以简单且特别有利地获得所述的配体体系。特别令人惊奇地是上述步骤实现了比较好的产率增加，这是现有技术所不能预期的。
上述方法优选被应用于A是选自下列基团的基团的化合物 其中R是H、(C1-C8)-烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，并且Q是O、NH、NR。这些结构式中的Q特别优选地是氧或NR，其中R可以是(C1-C8)-烷基、(C6-C18)-芳基、苄基。尤其优选的基团R是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基、萘基、芴基、苄基。
同样，优选使用通式(IV)的化合物，其中R2和R3均为H，并且R1和R4每个彼此独立地是(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基。
在本发明的方法中还优选使用通式(III)或(IV)的化合物，其中X和Y选自卤素、OTos(对甲苯磺酸基)、OMes(甲磺酸基)、triflate(三氟乙酸基)、对硝基苯甲磺酸基(nosylate，ONs)。
同样，特别优选地使用通式(VII)或(VIII)的化合物作为通式(IV)的化合物，
其中基团Y独立地选自由下列基团卤素、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟乙酸基、对硝基苯甲磺酸基，R1和R4每个彼此独立地是(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，基团R’每个彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基。
非常特别优选地是通式(VII)或(VIII)的化合物，其中R’是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基，并且R1和R4每个为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基。
原理上，周期表主族1中的所有元素都可以被用作碱金属。此处优选的是锂、钠和钾，其中锂是尤其优选使用的金属。
本领域技术人员可以基于其技术常识来选择用于所述方法的各个步骤的溶剂。该溶剂应该是根本不可能促进副反应并且自身在反应条件下是惰性的溶剂。通式(VI)的化合物与碱金属的反应优选在非质子极性溶剂中进行。此处非常特别优选地是醚，例如THF、乙醚、二氧六环、DME或DEE。
进行根据本发明的反应的温度区间(temperature window)同样可以由本领域技术人员自由选择。此处，本领域技术人员将受效率因子，例如时空产率、能源成本和副产物谱(by-products spectra)的指引，并设置有助于保证最优反应的温度。化合物(IV)与化合物(V)的反应优选在从-50℃至+100℃，更优选从-30℃至+80℃并且特别优选从-25℃至+40℃的温度下进行。另一方面，通式(IV)的化合物与碱金属的反应可以在从-25℃至+40℃，优选从-15℃至+30℃并且特别优选从-10℃至+10℃下进行。
在本发明方法更优选的实施方案中，(VI)与碱金属反应形成(V)的反应、随后与(IV)的反应、所得产物形成通式(III)化合物以及最后与通式(II)化合物形成通式(I)化合物的进一步反应都可以在一个容器中进行。因此，可以作为一锅合成(one pot synthesis)以简单的方式进行整个反应。
本发明方法因此提供了优于现有技术中公开的合成路线的非常明确的优点。此外，起始物质的选择意指合成中必须使用不是强烈的、难以处理的碱，例如烷基锂化合物。结果，可以不使用昂贵的安全设备和预防措施在工业规模上实施本发明的合成路线，在最终的分析中这将有助于使产品更便宜，因此在经济上是更吸引人的。
一般如下实施本发明。
在步骤1中，举例而言，如下面反应式所示，制备化学式(IV)所示的化合物。
随后制备通式(V)的化合物，然后使其与化学式(IV)的化合物反应。
此后，通过使化学式(III)的化合物与那些化学式(II)所示的化合物反应，完成苯基/锂/三甲基甲硅烷基交换后的进一步合成。
从化学式(VI)的化合物起始，总产率可以达到＞60％，优选＞65％并且非常优选＞70％。
对于本发明，(C1-C8)-烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基，包括所有的键合异构体。
术语(C1-C8)-烷氧基指借助氧原子与各个分子结合的(C1-C8)-烷基。
术语(C1-C8)-烷氧基烷基指在其链中具有氧原子的(C1-C8)-烷基。
术语(C3-C8)-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
对于本发明，(C6-C18)-芳基是具有6至18个碳原子的芳香基团。具体地说，这些基团包括苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基。
(C7-C19)-芳烷基是借助(C1-C8)-烷基与分子结合的(C6-C18)-芳基。
离核基团具体地说是卤素、Otosyl(OTos)、Omesyl(OMes)、triflate、nosylate。
可能的卤素(Hal)是氯、溴和碘。
对于本发明，术语“对映体富集的”意指一种对映体在其与其对映异构体的混合物中的比例在从＞50％至＜100％的范围内。
所示结构包括所有可能的非对映体和在各种非对映体下出现的旋光异构体(R，S形式)。
上面引用的参考文献引入本文作参考。
实施例下面的实施例用来举例说明本发明。这些实施例决不构成对本发明的限制。
实施例1(2S，5S)-2，5-己二醇双甲磺酸酯(bismesylate)方案1在400毫升二氯甲烷和177毫升三乙胺中溶解60克(2S，5S)-2，5-己二醇，并且将该溶液冷却至0℃。将温度保持在低于30℃下，以50毫升二氯甲烷溶液的形式逐滴加入甲磺酰氯。将反应溶液在室温下搅拌60分钟，并随后用200毫升水水解。分离各相并用二氯甲烷提取一次水相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥并且减压除去溶剂。
产率138.5克；99％方案2在450毫升甲苯和353.5毫升三乙胺中溶解120克(2S，5S)-2，5-己二醇，并且将该混合物冷却至5℃。将温度保持在低于30℃下，向所述悬浮液中逐滴加入255.9毫升甲磺酰氯在50毫升甲苯中的溶液。反应溶液在室温下搅拌1小时，并随后用200毫升水水解。分离各相并用甲苯提取一次水相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并随后用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。
产率256.75克；92％实施例2(2R，5R)-2，5-二甲基-1-苯磷杂环戊烷方案1
在400毫升THF中悬浮44.4克锂并将该混合物冷却至0℃。将温度保持在低于30℃下，向该反应混合物中缓慢滴加143.2克二氯苯膦(溶解在200毫升THF中)。桔黄色的悬浮液被搅拌1小时并且随后在减压下除去THF。残留物吸收在600毫升二甲氧基乙烷中并且回流5小时。在冷却至室温后，将该悬浮液转入另外的反应容器中，残留的锂保留在第一个容器中。将温度保持在低于5℃下，将所述悬浮液冷却至-20℃，并且随后加入195克(2S，5S)-2，5-己二醇双甲磺酸酯(溶解在200毫升甲苯中)。将反应混合物在室温下再搅拌8小时，并随后在减压下除去溶剂。残留物被吸收在500毫升庚烷中，过滤混合物并用每次300毫升庚烷洗涤该固体两次。在减压下除去庚烷并且随后蒸馏粗产物(87-89℃/1毫巴)。
产率97.1克；71％1H-NMR(C6D6)δ＝0.70(dd 3H)，1.11-1.30(m，2H)，1.20(dd，3H)，1.65(m 1H)，2.00-2.45(m，3H)，7.50-7.30(5H)ppm。
31P-NMR(C6D6)δ＝11.1ppm。
方案2(比较)在-20℃下，将375毫升甲基锂(1.6M，在醚中)加入32克苯膦的300毫升THF溶液中。在添加后，将该溶液加热至室温并搅拌1小时。在75毫升THF中溶解72.5克(2S，5S)-2，5-己二醇双甲磺酸酯并且在-20℃下将其添加到所述反应溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。随后，减压除去溶剂，并且残留物被吸收在400毫升庚烷中。过滤反应混合物并且用200毫升庚烷洗涤该残留物。在减压下除去庚烷并且随后减压蒸馏该产物(72-75℃/0.5毫巴)。
产率26.5克；52％方案3(比较)
在-30℃下，将113毫升丁基锂(1.6M，在己烷中)加入99克苯膦(10％浓度，在己烷中)的300毫升THF溶液中。在添加后，将该溶液加热至室温并搅拌1小时。在50毫升THF中溶解22.5克(2S，5S)-2，5-己二醇双甲磺酸酯并且在-30℃下将其添加到所述反应溶液中。将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。随后，减压除去溶剂，并且残留物被吸收在100毫升庚烷中。过滤反应混合物并且用100毫升庚烷洗涤该残留物。在减压下除去庚烷并且随后减压蒸馏该产物(69-75℃/0.5毫巴)。
产率11.65克；67％实施例3(2R，5R)-2，5二甲基-1-三甲基甲硅烷基磷杂环戊烷将1.67克锂悬浮在60毫升THF中。在0℃下向该悬浮液中逐滴添加7.75克(2S，5S)-2，5-二甲基-1-苯磷杂环戊烷(溶解在10毫升THF中)。在室温下搅拌反应溶液1小时，随后将其转入另一个反应容器中，而将锂残留在第一个容器中。向该反应混合物中添加11.2毫升三甲基氯硅烷(溶解在10毫升THF中)。2小时后，在减压下除去溶剂并且在减压下蒸馏粗产物(80-90℃/30毫巴)。
产率5.15克；68％1H-NMR(CDCl3)δ＝0.20(d 9H)，1.25-1.15(m，6H)，2.54-1.20(m，6H)ppm。
31P-NMR(CDCl3)δ＝-54.4ppm。
实施例42，3-双[(R，R)-2，5二甲基磷杂环戊烷基]马来酸酐在0℃下向2.09克二氯马来酸酐的20毫升醚溶液中加入4.71克(2R，5R)-2，5-二甲基-1-三甲基甲硅烷基磷杂环戊烷(溶解在5毫升醚中)，并且在该温度下再搅拌该混合物15分钟。在室温下保持30分钟后，溶液被冷却至-78℃。产物结晶成棕色晶体。过滤晶体并且在减压下干燥。
产率3.56克；87％1H-NMR(CDCl3)δ＝1.06(dd 6H)，1.22(dd 6H)，2.49-1.25(m，12H)，3.32(m，2H)ppm。
31P-NMR(CDCl3)δ＝-2.2ppm。
实施例5{2，3-双[(R，R)-2，5二甲基磷杂环戊烷基]马来酸酐}(环辛二烯)铑(I)四氟硼酸酯在15毫升THF中溶解1.90克2，3-双[(R，R)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基]马来酸酐，并且将该溶液冷却至-20℃。向该溶液中缓慢加入2.40克[Rh(COD)2]BF4(悬浮在20毫升THF中)。将该溶液加热至室温并再搅拌90分钟。向该反应溶液中添加25毫升醚，并且随后过滤产物。用25毫升醚洗涤晶体并且在减压下干燥。
产率3.51克；97％1H-NMR(丙酮-d6)δ＝1.23(dd 6H)，1.57(dd 6H)，2.67-1.50(m，18H)，3.07(m，2H)，5.15(s 2H)，5.85(s 2H)ppm。
31P-NMR(丙酮-d6)δ＝63.8(d，J＝151Hz)ppm。
实施例62，3-双[(R，R)-2，5二甲基磷杂环戊烷基]马来酰亚胺在0℃下向2.70克N-甲基-2，3-二溴马来酰亚胺的10毫升THF溶液中逐滴加入4.50克(2R，5R)-2，5-二甲基-1-三甲基甲硅烷基磷杂环戊烷(溶解在5毫升THF中)，并且再搅拌该混合物1小时。在减压下除去溶剂和所有挥发性组分。分离得到棕红色油状产物。
产率3.20克(94％)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(dd 6H)，1.22(dd 6H)，1.78(m 2H)，2.05(m 2H)，2.26(m 2H)，2.42(m 2H)，2.98(d 3H)，3.32(m，2H)ppm。
31P-NMR(CDCl3)δ＝-4.9ppm。
权利要求
1.一种制备对映体富集的通式(I)的化合物的方法， 其中*表示手性中心，R1和R4每个彼此独立地是(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，R2和R3每个彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，A是C2桥，其中两个碳原子具有sp2杂化；其中通过使通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应来制备通式(I)的化合物，通式(II)为 其中，R1至R4如上面定义，M是碱金属或者三甲基甲硅烷基；且通式(III)为X-A-X(III)其中，A如上定义，并且基团X彼此独立地是离核基团；所述方法的特征在于通过使通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物反应，并随后与碱金属反应，如果合适，再与氯化三甲基硅烷反应，来制备所述通式(II)的化合物；其中通式(IV)为 其中，R1至R4如上面定义，并且基团Y彼此独立地是离核基团；通式(V)为M2P-芳基(V)其中M是碱金属，并且所述芳基是(C6-C18)-芳基或者((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基；并且所述通式(V)的化合物通过通式(VI)的化合物与碱金属反应获得，其中通式(VI)为Hal2P-芳基(VI)其中芳基如上面定义。
2.权利要求1的方法，其特征在于A是选自下列基团的基团 其中R是H、(C1-C8)-烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，并且Q是O、NH、NR。
3.权利要求2的方法，其特征在于Q是氧或NR，其中R可以是(C1-C8)-烷基、(C6-C18)-芳基、苄基。
4.权利要求3的方法，其特征在于Q是氧或NR，其中R可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基、萘基、芴基、苄基。
5.权利要求1至4中一项或多项的方法，其特征在于使用通式(IV)的化合物，其中R2和R3均为H，并且R1和R4每个彼此独立地是(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基。
6.权利要求1至5中一项或多项的方法，其特征在于使用通式(III)或(IV)的化合物，其中X和Y选自卤素、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟乙酸基、对硝基苯甲磺酸基。
7.权利要求1至6中一项或多项的方法，其特征在于使用通式(VII)或(VIII)的化合物作为通式(IV)的化合物， 其中基团Y独立地选自卤素、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟乙酸基、对硝基苯甲磺酸基，R1和R4每个彼此独立地是(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，基团R’每个彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C8)-烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基。
8.权利要求7的方法，其特征在于R’是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基，并且R1和R4每个为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基。
9.权利要求1至8中一项或多项的方法，其特征在于所用的碱金属是锂。
10.权利要求1至9中一项或多项的方法，其特征在于在非质子极性溶剂中进行所述通式(VI)的化合物与碱金属的反应。
11.权利要求1至10中一项或多项的方法，其特征在于所述化合物(IV)与化合物(V)的反应在-25℃至+40℃的温度下进行。
12.权利要求1至6中一项或多项的方法，其特征在于所述通式(VI)的化合物与碱金属的反应在-10℃至+10℃的温度下进行。
13.权利要求1的方法，其特征在于所述反应以一锅方式进行。
全文摘要
本发明公开了对映体富集的通式(I)化合物的制备方法，所示的这类化合物被用于催化剂系统中。
文档编号C07F9/00GK1882600SQ200480034094
公开日2006年12月20日 申请日期2004年10月29日 优先权日2003年11月18日
发明者托马斯·里尔迈尔, 阿克塞尔·蒙西斯, 胡安何塞·阿尔梅纳佩雷亚, 雷纳特·卡德罗夫, 巴特森格尔·格托夫, 维尔纳·蔡司, 伊丽斯·纳格尔, 阿明·伯尔纳, 扬斯·霍尔茨, 卡尔海因茨·德拉兹, 维尔弗里德·梅凯尔伯克 申请人:德古萨股份公司