专利名称：一种防治前列腺增生的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于一种防治前列腺增生的药物组合物及其制备方法，具体为源于中药的防治前列腺增生的药物组合物及其可工业化实施的制备方法。
背景技术：
良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，简称BPH，下同)是增生的前列腺压迫前列腺尿道或影响膀胱尿道口梗阻，出现尿频、排尿困难，甚则尿液无法排出的病症，为中老年男性的常见病、多发病。近年来，中医药学者在探讨中医药治疗BPH的过程中进行了大量有益的探索，传统中医没有BPH这一概念，有关小便不利、闭塞不通的病症均归纳于“癃闭”的范畴，致使临床治疗缺乏针对性。癃闭是指小便量少，点滴而出，甚则闭塞不通为主证的一种疾患。以小便不利，点滴而短少，病势较缓者称为“癃”；小便闭塞，点滴不通，病势较急者称为“闭”。癃和闭虽有区别，但都是指排尿困难，只有程度上的不同，亦始则涓滴而量少，继则闭而不通者，因此多合称为癃闭。本病病位在膀胱，但与三焦气化攸关。多因湿热，气结、瘀血阻碍气化；或中气不足，或肾阴、肾阳亏虚而致气化不行所致。常见的中成药有癃闭通胶囊(穿山甲、肉桂)、前列泰片(益母草、扁蓄、红花、油菜蜂花粉)、前列通瘀胶囊(赤芍、土鳖虫、桃仁、石苇、夏枯草、白芷、黄芪)、前列通胶囊(桃仁、没药、丹参、赤芍、红花、泽兰、王不留行、皂角剌、败酱草、蒲公英、川楝子、白芷、石苇、枸杞子)等。在目前上市的中成药中，在治疗精癃方面尚缺乏令人满意的疗效，并有毒副作用的存在，已满足不了广大患者对生活质量提高的要求，且有的处方中还含有国家禁止使用的原药材。中医药在治疗BPH方面还存在的问题有研究缺乏统一的标准，如证型、疗效评判等；实验结果可重复性差；近期临床疗效观察多，而对于中远期临床疗效的观察较少；对药物单一有效成分的研究及专病专方的研究较多，深入研究较少，不能充分发挥中医药治疗BPH的优势。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何充分把握整体辨证与局部辨证的内在联系，达到补肾化气、通利活血、标本兼治的效果；制剂质量稳定可控，以确保疗效；制备方法可工业化实施。
为解决上述问题，本发明提供如下技术方案。
一种防治前列腺增生的药物组合物，其特征在于主要由下列重量份原料药制成桑螵蛸1-13份、车前子1-15份、黄芩0.5-10份、牛膝0.5-7.5份、肉桂0.5-5份、王不留行1-10份。较好的原料药的用量为桑螵蛸2-10份、车前子2.25-11.5份、黄芩1.5-7.5份、牛膝1.5-7.5份、肉桂1-5份、王不留行2-10份。更为合适的原料药的用量为桑螵蛸4.5-6份、车前子3-8份、黄芩3.5-4份、牛膝3-6份、肉桂2份、王不留行4-6份。处方中的车前子可用泽兰和/或石苇替代；王不留行可用皂角刺替代。
前述药物组合物的制备方法，包括下列步骤称取各原料药桑螵蛸、车前子、黄芩、牛膝、肉桂、王不留行，备用；将所述重量配比的肉桂用蒸馏法提取肉桂挥发油A1，母液及药渣另器保存；取黄芩加水煮，取水煮液，浓缩至含生药0.1～3g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至1～4；静置，抽滤，取沉淀干燥，得黄芩提取物B；将所述重量配比的桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煮，浓缩水煮液至含生药0.2～3g/ml，加乙醇至含醇量为40％～85％，沉淀后取滤液，浓缩滤液与肉桂蒸馏后的母液，干燥，得提取物C；将所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，将乙醇提取液浓缩至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药0.2～3.0g/ml，用大孔树脂处理，先水洗至无色，再用乙醇与水的混合溶剂梯度洗脱，留取50-95％的乙醇洗脱液，回收乙醇洗脱液，干燥，得提取物D；将肉桂挥发油A1、黄芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本发明药物组合物的活性组分。
所述药物组合物的制备方法，包括下列步骤称取各原料药桑螵蛸、车前子、黄芩、牛膝、肉桂、王不留行，备用；将所述重量配比的肉桂用蒸馏法提取肉桂挥发油A1，母液及药渣另器保存；取黄芩加水煮，取水煮液，浓缩至含生药0.2～1.2g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至2～3；40-90℃保温0.5～4小时，静置10～48小时，抽滤，取沉淀干燥，得黄芩提取物B；将所述重量配比的桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煮，浓缩水煮液至含生药0.5～2g/ml，于20～60℃加乙醇至含醇量为60％～75％，沉淀后取滤液，浓缩滤液与肉桂蒸馏后的母液，干燥，得提取物C；将所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，将乙醇提取液浓缩至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药1～2.5g/ml，用D101大孔树脂处理，先水洗至无色，再用乙醇与水的混合溶剂梯度洗脱，留取60-90％的乙醇洗脱液，回收乙醇洗脱液，干燥，得提取物D；将肉桂挥发油A1、黄芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本发明药物组合物的活性组分。
所述药物组合物的制备方法，具体包括下列步骤称取各原料药桑螵蛸、车前子、黄芩、牛膝、肉桂、王不留行，备用；将所述重量配比的肉桂用蒸馏法提取肉桂挥发油A1，母液及药渣另器保存；取黄芩加水煮，取水煮液，浓缩至含生药0.5～0.8g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至1.5；80℃保温1-3小时，静置24小时，抽滤，取沉淀干燥，得黄芩提取物B；将所述重量配比的桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煮，浓缩水煮液至含生药1～1.2g/ml，于30～50℃加乙醇至含醇量为50％～75％，沉淀后取滤液，浓缩滤液与肉桂蒸馏后的母液，干燥，得提取物C；将所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，将乙醇提取液浓缩至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药1.5g/ml，用D101大孔树脂处理，先水洗至无色，再用乙醇与水的混合溶剂梯度洗脱，留取70-80％的乙醇洗脱液，回收乙醇洗脱液，干燥，得提取物D；将肉桂挥发油A1、黄芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本发明药物组合物的活性组分。在本发明药物组合物的制备方法中，用大孔树脂处理时，先水洗至无色，再用70-80％乙醇洗脱液，回收70-80％乙醇洗脱液，干燥，得提取物D；肉桂挥发油A1用β-环糊精包裹，按重量比1ml肉桂挥发油A用9-20克β-环糊精进行包裹，得肉桂挥发油β-环糊精包结物A；将肉桂挥发油β-环糊精包结物A、黄芩提取物B、提取物C和提取物D混合。较好的制备方法中，肉桂挥发油A1用β-环糊精包裹，按重量比1ml肉桂挥发油A用12-16克β-环糊精进行包裹，得肉桂挥发油β-环糊精包结物A；将肉桂挥发油β-环糊精包结物A、黄芩提取物B、提取物C和提取物D与常用辅料混合。较好的制备方法中，将肉桂挥发油β-环糊精包结物A、黄芩提取物B、提取物C和提取物D与常用辅料混合后制粒，装袋或填充胶囊，或压片。
本发明中君药为桑螵蛸；臣药为黄芩、车前子；佐药肉桂、王不留行；使药牛膝。其中桑螵蛸、肉桂、牛膝均补肾；王不留行、牛膝活血；车前子、黄芩通利，肉桂化气。实验表明，本发明配方中的车前子可用泽兰或者石苇替代；王不留行可用皂角刺替代。本发明药物组合物用于前列腺增生肾虚血瘀证，见有尿频，小便点滴不爽，甚则点滴不出，排出无力，神气怯弱，舌质淡或紫暗或有瘀点，苔白，脉沉细等症。本发明药物组合物既可补肾培元，调节全身机能，又可活血通利，针对局部腺体增生，改善排尿机能。本发明总结开发和挖掘中医药在治疗BPH方面的优势和特色，充分把握整体辨证与局部辨证的内在联系，在对前列腺增生症的病机进行全面的分析评价的基础上，以补肾化气，通利活血为治则，标本兼治，在中医中药防治BPH的理论、方法及疗效上均有新进展。本发明运用现代提取分离技术，制备口服制剂，如片剂、胶囊，使产品的质量稳定可控，从而确保疗效。本发明药物组合物的制备方法，进行中试放大，投料三批，按优选后工艺条件进行生产，并对中试样品进行了质量检查。结果表明，本发明药物组合物生产工艺可行、可控，质量稳定。
按照国家对治疗良性前列腺增生的中药新药研制要求，本发明药物组合物均能够补肾化气、通利活血、治疗腺体增生、改善排尿机能，且标本兼治，尤其以实施例5比例配制的药物组合物为优选。药效学试验，表明本发明药物组合物良好治疗作用，如下为其中部分药效学数据。
1.本发明药物组合物对前列腺增生大鼠的治疗作用去势大鼠皮下注射丙酸睾酮造成前列腺增生模型。给大鼠按15.04、7.52和3.76g生药/kg(按，下同。)的剂量连续30天灌胃本发明药物组合物后，高、中剂量对大鼠的前列腺增生有显著抑制作用，与模型组比较，前列腺湿重、前列腺指数均有显著降低(P＜0.05～0.01)。经放射免疫法测定血清睾酮含量，高、中、低剂量组大鼠的血清睾酮水平明显低于模型组(P＜0.05～0.01)。经病理组织学检查，模型组大鼠前列腺明显呈结节状增生，腺腔扩大，排列紊乱，腺上皮部分呈高柱状，层次增加，部分腺体呈乳头状向腔内突出，局部前列腺被破坏。高剂量组前列腺腔极少数扩大，大小接近一致，排列整齐，核圆形，居中，腺上皮为单层柱状，少数呈高柱状，结果表明本品能明显改善前列腺增生病理改变。中、低剂量组前列腺的病变情况也有明显减轻。提示对大鼠实验前列腺增生有明显的治疗作用。
2.本发明药物组合物对前列腺炎大鼠的治疗作用大鼠前列腺注射消痔灵造成前列腺炎模型。给高、中、低剂量组大鼠按15.04、7.52和3.76g生药/kg的剂量连续30天灌胃本发明药物组合物，正常组及模型组灌胃等量消毒饮用水。结果正常组动物的前列腺组织柔软红润，有光泽，模型组的前列腺组织表面与周围组织有不同程度的粘连，并且硬化，还有少数灰白色点状结节。给药组动物的前列腺组织基本恢复正常。高、中、低剂量组前列腺炎大鼠血液白细胞总数均有明显下降，其中LYM％有显著下降，而MID％、GRN％有不同程度上升。本发明药物组合物高、低剂量能显著降低前列腺炎大鼠血中IgG含量，对IgA、IgM的含量无明显影响。本发明药物组合物高、中、低剂量能明显提高前列腺炎大鼠血中谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)含量，对丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量则无明显影响。表明本品对大鼠实验性前列腺炎有一定的治疗作用。
3.本发明药物组合物对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的抑制作用给小鼠灌胃本发明药物组合物30.08、15.04和7.52g生药/kg后，可明显抑制二甲苯所致小鼠的耳廓肿胀，提示本品有明显的抗炎作用。
4.本发明药物组合物对大鼠琼脂性肉芽肿的抑制作用采用大鼠慢性炎症性琼脂肉芽肿法，给大鼠连续10天灌胃15.04、7.52和3.76g生药/kg本发明药物组合物后，高、中、低剂量组动物的肉芽肿湿重与模型对照组相比，均有显著降低(P＜0.05～0.001)。提示本发明药物组合物对大鼠慢性炎症性琼脂肉芽肿具有明显的抑制作用。
5.本发明药物组合物对大鼠的镇痛作用(甩尾法)大鼠灌胃给药15.04、7.52和3.76g生药/kg的隆闭本发明药物组合物后，经用甩尾法试验，可显著延长大鼠的痛阈值(以甩尾时间计，P＜0.05)，表明其有明显的镇痛作用。
6.本发明药物组合物对小鼠的镇痛作用(扭体法)小鼠灌胃给予30.08g生药/kg的本发明药物组合物后，因腹腔注射0.5％醋酸引起的扭体次数比空白对照组有显著减少(P＜0.05)，发生扭体的潜伏期比空白对照组明显延长(P＜0.05)。表明本品对腹腔注射醋酸引起的小鼠疼痛具有镇痛作用。
7.本发明药物组合物对家兔在体输尿管动作电位的影响本发明药物组合物对麻醉家兔十二指肠给药，高、中、低剂量分别为8.20、4.10和2.05g生药/kg(按实施例5的比例配制)，高、中剂量组在药后1h、2h对其在体输尿管动作电位幅度有明显的抑制作用，小剂量组在药后2h，也有明显的抑制作用。高剂量组能使其频率明显提高。结果表明本发明药物组合物能使输尿管平滑肌松弛，张力降低，有利于尿液的排出。
急性毒性试验本发明药物组合物给小鼠灌胃给药未见明显的急性毒性反应，无法按常规方法测定半数致死量(LD50)。小鼠一次灌胃给药的最大给药量为240g生药/kg，相当于拟临床人用量的351倍，除给药后因给药量过大动物有短时间的不适外，未见明显的毒性反应。
大鼠长期毒性试验大鼠连续灌胃给药6个月的长期毒性试验研究表明，用相当于生药材60、30和15g/kg剂量的本发明药物组合物给SD大鼠连续灌胃180天，其中大剂量约为临床人拟用剂量的88倍，未发现动物有活动减少、毛松乱、精神萎糜不振等现象，对大鼠的体重、脏器系数、血液生化检测及病理组织学检查等均未见明显的毒性反应。血液学检查显示3个月中期检测时，小剂量组则未见有明显毒性，表明本品大鼠长期毒性试验的小剂量(15g生药/kg)以下为大鼠给药的安全剂量，临床使用时应注意血液学指标的监测。
具体实施例方式
本处方的组成药材均为《中国药典》2000版一部收载品种，所有药材均为市售。
实施例1处方(一日量)桑螵蛸13克、车前子15克、黄芩10克、牛膝7.5克、肉桂5克、王不留行10克。
按处方量称取药材，备用。取肉桂用蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包裹，药渣另器保存。挥发油与β-环糊精的比例为1∶20(按重量比1ml肉桂挥发油用20克β-环糊精进行包裹)，以500转/分的转速，80℃搅拌3小时，备用。母液浓缩，真空干燥，得提取物备用。
取黄芩加水煎煮3次，第1次加12倍量(体积/药材重量)水，第2次加10倍量(体积/药材重量)水，第3次加10倍量(体积/药材重量)水，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，浓缩至含生药0.1g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至4.0，90℃保温0.5小时，静置48小时，抽滤，沉淀分别用8倍量(体积/药材重量)水、8倍量(体积/药材重量)90％乙醇洗涤，沉淀真空干燥，得黄芩提取物备用。
取桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煎煮1次，加16倍量(体积/药材重量)水煎煮4小时，滤过，滤液浓缩至含生药1.0g/ml，20℃加乙醇沉淀至含醇量为85％，滤过，滤液回收乙醇，加肉桂蒸馏之母液，浓缩，真空干燥，得粗提物备用。
取牛膝、王不留行用90％乙醇回流4次，第1次加7倍量(体积/药材重量)，第2次加6倍量(体积/药材重量)，第3次加5倍量(体积/药材重量)，第4次加4倍量(体积/药材重量)，每次0.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药0.2g/ml，加至已处理合格的D101大孔树脂，以10倍树脂量(体积/树脂重量)水洗至无色，再用10倍树脂量(体积/树脂重量)50％乙醇洗脱，回收乙醇洗脱液，真空干燥，得粗提物备用。
分别取黄芩提取物、肉桂母液提取物、桑螵蛸和车前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，与β-环糊精包结物合并，加适量淀粉，混匀，干法制粒，装胶囊。按《中国药典》2000版一部附录要求检查本发明药物组合物的水分检查、装量差异检查，崩解时限检查、微生物限度检查均符合规定。重金属检查结果均小于10ppm；三批中试样品砷盐检查结果均小于1ppm。按“新药稳定性的试验要求”考核本发明药物组合物的性状、鉴别、含量测定、检查等项目。初步稳定性试验结果表明，本发明药物组合物，质量稳定，符合要求。
实施例2处方(一日量)桑螵蛸6克、车前子8克、黄芩4克、牛膝6克、肉桂2克、王不留行6克。
按处方量称取药材，备用。取肉桂用蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包裹，母液及药渣另器保存。挥发油与β-环糊精的比例为1∶16(按重量比1ml肉桂挥发油用16克β-环糊精进行包裹)，以1000转/分的转速，75℃搅拌2小时，备用。
取黄芩加水煎煮4次，每次加6倍量(体积/药材重量)水煎煮0.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至含生药3g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至3，80℃保温4小时，静置36小时，抽滤，沉淀分别用7倍量(体积/药材重量)水、7倍量(体积/药材重量)80％乙醇洗涤，沉淀真空干燥，得黄芩提取物备用。
取桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煎煮2次，每次加10倍量(体积/药材重量)水煎煮3小时，滤过，合并滤液，浓缩至含生药1.0g/ml，40℃加乙醇沉淀至含醇量为75％，滤过，滤液回收乙醇，加肉桂蒸馏之母液浓缩，真空干燥，得粗提物备用。
取牛膝、王不留行用60％乙醇回流3次，每次加10倍量(体积/药材重量)，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药1.0g/ml，加至已处理合格的D101大孔树脂，以8倍树脂量(体积/树脂重量)水洗至无色，再用8倍树脂量(体积/树脂重量)60％乙醇洗脱，回收乙醇洗脱液，真空干燥，得粗提物备用。
分别取黄芩提取物、桑螵蛸和车前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，与β-环糊精包结物合并，加适量淀粉，混匀，制粒，压片，每日三次，每次2片。按《中国药典》2000版一部附录要求检查本发明药物组合物的重量差异检查、崩解时限检查、微生物限度检查均符合规定。重金属检查结果均小于10ppm；三批中试样品砷盐检查结果均小于1ppm。按“新药稳定性的试验要求”考核本发明约物组合物的性状、鉴别、含量测定、检查等项目。初步稳定性试验结果表明，本发明药物组合物，质量稳定，符合要求。
实施例3处方(一日量)桑螵蛸12克、车前子12克、黄芩6克、牛膝6克、肉桂6克、王不留行12克。
按处方量称取药材，备用。取肉桂用蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包裹，母液及药渣另器保存。挥发油与β-环糊精的比例为1∶14(按重量比1ml肉桂挥发油用14克β-环糊精进行包裹)，以1500转/分的转速，65℃搅拌4小时，备用。
取黄芩加水煎煮2次，第1次加14倍量(体积/药材重量)水，第2次加12倍量(体积/药材重量)水，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，浓缩至含生药0.2g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至1，60℃保温3小时，静置28小时，抽滤，沉淀分别用6倍量(体积/药材重量)水、6倍量(体积/药材重量)70％乙醇洗涤，沉淀真空干燥，得黄芩提取物备用。
取桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煎煮3次，第1次加8倍量(体积/药材重量)水，第2、第3次各加6倍量(体积/药材重量)水，每次煎煮2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至含生药3g/ml，50℃加乙醇沉淀至含醇量为40％，滤过，滤液回收乙醇，加肉桂蒸馏之母液，浓缩，真空干燥，得粗提物备用。
取牛膝、王不留行用80％乙醇回流2次，第1次加14倍量(体积/药材重量)，第2次加12倍量(体积/药材重量)，每次4小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药2.0g/ml，加至已处理合格的D101大孔树脂，以7倍树脂量(体积/树脂重量)水洗至无色，再用7倍树脂量(体积/树脂重量)70％乙醇洗脱，回收乙醇洗脱液，减压真空干燥，得粗提物备用。
分别取黄芩提取物、桑螵蛸和车前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，与β-环糊精包结物合并，加适量淀粉，混匀，制粒，装袋。
按《中国药典》2000版一部附录要求检查本发明药物组合物的水分检查、装量差异检查、溶化性、微生物限度检查均符合规定。重金属检查结果均小于10ppm；三批中试样品砷盐检查结果均小于1ppm。按“新药稳定性的试验要求”考核本发明药物组合物的性状、鉴别、含量测定、检查等项目。初步稳定性试验结果表明，本发明药物组合物，质量稳定，符合要求。
实施例4处方(一日量)桑螵蛸4.5克、车前子3克、黄芩3.5克、牛膝6克、肉桂2克、王不留行6克。
按处方量称取药材，备用。取肉桂用蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包裹，母液及药渣另器保存。挥发油与β-环糊精的比例为1∶12(按重量比1ml肉桂挥发油用12克β-环糊精进行包裹)，以1200转/分的转速，60℃搅拌2小时，备用。
取黄芩加水煎煮1次，加15倍量(体积/药材重量)水，煎煮4小时，滤过，滤液浓缩至含生药1.2g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至2，50℃保温2小时，静置20小时，抽滤，沉淀分别用5倍量(体积/药材重量)水、5倍量(体积/药材重量)60％乙醇洗涤，沉淀真空干燥，得黄芩提取物备用。
取桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煎煮3次，第1次加15倍量(体积/药材重量)水，第2次加13倍量(体积/药材重量)水，第3次加11倍量(体积/药材重量)水，每次煎煮3小时，滤过，合并滤液，浓缩至含生药0.2g/ml，60℃加乙醇沉淀至含醇量为50％，滤过，滤液回收乙醇，加肉桂蒸馏之母液，浓缩，真空干燥，得粗提物备用。
取牛膝、王不留行用50％乙醇回流1次，加18倍量(体积/药材重量)回流5小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药3g/ml，加至已处理合格的D101大孔树脂，以3倍树脂量(体积/树脂重量)水洗至无色，再用3倍树脂量(体积/树脂重量)80％乙醇洗脱，回收乙醇洗脱液，真空干燥，得粗提物备用。
分别取黄芩提取物、桑螵蛸和车前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，与β-环糊精包结物合并，加适量淀粉，混匀，制成颗粒剂，每日三次，每次1包。
按《中国药典》2000版一部附录要求检查本发明药物组合物的水分检查、装量差异检查，微生物限度检查均符合规定。重金属检查结果均小于10ppm；三批中试样品砷盐检查结果均小于1ppm。按“新药稳定性的试验要求”考核本发明药物组合物的性状、鉴别、含量测定、检查等项目。初步稳定性试验结果表明，本发明药物组合物，质量稳定，符合要求。
实施例5处方(一日量)桑螵蛸10克、车前子11.5克、黄芩7.5克、牛膝7.5克、肉桂5克、王不留行10克。
按处方量称取药材，备用。取肉桂用蒸馏法提取挥发油，挥发油用β-环糊精包裹，母液及药渣另器保存。挥发油与β-环糊精的比例为1∶9(按重量比1ml肉桂挥发油用9克β-环糊精进行包裹)，以800转/分的转速，50℃搅拌1.5小时，备用。
取黄芩加水煎煮2次，第1次加10倍量(体积/药材重量)水，第2次加8倍量(体积/药材重量)水，每次煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至含生药0.5g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至1.5(黄芩苷析出，上同)，80℃保温1小时(黄芩苷析出反应完全，上同)，静置10小时，抽滤，沉淀分别用4倍量(体积/药材重量)水、4倍量(体积/药材重量)50％乙醇洗涤，沉淀真空干燥，得黄芩提取物备用。
取桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煎煮2次，第1次加13倍量(体积/药材重量)水，第2次加10倍量(体积/药材重量)水，每次煎煮2小时，滤过，合并滤液，浓缩至含生药0.5g/ml，40℃加乙醇沉淀至含醇量为60％，滤过，滤液回收乙醇，加肉桂蒸馏之母液，浓缩，真空干燥，得粗提物备用。
取牛膝、王不留行用70％乙醇回流2次，第1次加7倍量(体积/药材重量)，第2次加6倍量(体积/药材重量)，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药1.5g/ml，加至已处理合格的D101大孔树脂，以5倍树脂量(体积/树脂重量)水洗至无色，再用5倍树脂量(体积/树脂重量)95％乙醇洗脱，回收乙醇洗脱液，真空干燥，得粗提物备用。
分别取黄芩提取物、桑螵蛸和车前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，与β-环糊精包结物合并，加适量淀粉，混匀，干法制粒，制成胶囊剂，每日三次，每次2粒。
按《中国药典》2000版一部附录“胶囊”检查项下的有关规定对本发明药物组合物进行了检查，其中水分检查、装量差异检查，崩解时限检查、微生物限度检查均符合规定，三批中试样品重金属检查结果均小于10ppm；三批中试样品砷盐检查结果均小于1ppm。
制剂稳定性研究参照国家药品监督管理局原《新药审批办法》关于中药(新药)“质量稳定性的技术要求”，将本发明药物组合物置于临床用包装条件下，留样考察3个月，根据本发明药物组合物质量标准草案及“新药稳定性的试验要求”，考核了样品的性状、鉴别、含量测定、检查等项目。初步稳定性试验结果表明，本发明药物组合物于临床用包装条件(内包装为聚烯烃塑料瓶)下保存3个月，质量稳定，符合要求。
权利要求
1.一种防治前列腺增生的药物组合物，其特征在于主要由下列重量份原料药制成桑螵蛸1-13份、车前子1-15份、黄芩0.5～10份、牛膝0.5-7.5份、肉桂0.5-5份、王不留行1-10份。
2.权利要求1的药物组合物，其中原料药的用量为桑螵蛸2-10份、车前子2.25-11.5份、黄芩1.5-7.5份、牛膝1.5-7.5份、肉桂1-5份、王不留行2-10份。
3.权利要求2的药物组合物，其中原料药的用量为桑螵蛸4.5-6份、车前子3-8份、黄芩3.5-4份、牛膝3-6份、肉桂2份、王不留行4-6份。
4.权利要求1的药物组合物，其特征在于车前子可用泽兰和/或石苇替代；王不留行可用皂角刺替代。
5.权利要求1-3之一的药物组合物的制备方法，包括下列步骤称取各原料药桑螵蛸、车前子、黄芩、牛膝、肉桂、王不留行，备用；将所述重量配比的肉桂用蒸馏法提取肉桂挥发油A1，母液及药渣另器保存；取黄芩加水煮，取水煮液，浓缩至含生药0.1～3g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至1～4；静置，抽滤，取沉淀干燥，得黄芩提取物B；将所述重量配比的桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煮，浓缩水煮液至含生药0.2～3g/ml，加乙醇至含醇量为40％～85％，沉淀后取滤液，浓缩滤液与肉桂蒸馏后的母液，干燥，得提取物C；将所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，将乙醇提取液浓缩至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药0.2～3.0g/ml，用大孔树脂处理，先水洗至无色，再用乙醇与水的混合溶剂梯度洗脱，留取50-95％的乙醇洗脱液，回收乙醇洗脱液，干燥，得提取物D；将肉桂挥发油A1、黄芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本发明药物组合物的活性组分。
6.权利要求5的药物组合物的制备方法，包括下列步骤称取各原料药桑螵蛸、车前子、黄芩、牛膝、肉桂、王不留行，备用；将所述重量配比的肉桂用蒸馏法提取肉桂挥发油A1，母液及药渣另器保存；取黄芩加水煮，取水煮液，浓缩至含生药0.2～1.2g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至2～3；40-90℃保温0.5～4小时，静置10～48小时，抽滤，取沉淀干燥，得黄芩提取物B；将所述重量配比的桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煮，浓缩水煮液至含生药0.5～2g/ml，于20～60℃加乙醇至含醇量为60％～75％，沉淀后取滤液，浓缩滤液与肉桂蒸馏后的母液，干燥，得提取物C；将所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，将乙醇提取液浓缩至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药1～2.5g/ml，用D101大孔树脂处理，先水洗至无色，再用乙醇与水的混合溶剂梯度洗脱，留取60-90％的乙醇洗脱液，回收乙醇洗脱液，干燥，得提取物D；将肉桂挥发油A1、黄芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本发明药物组合物的活性组分。
7.权利要求5或6的药物组合物的制备方法，包括下列步骤称取各原料药桑螵蛸、车前子、黄芩、牛膝、肉桂、王不留行，备用；将所述重量配比的肉桂用蒸馏法提取肉桂挥发油A1，母液及药渣另器保存；取黄芩加水煮，取水煮液，浓缩至含生药0.5～0.8g/ml，离心，离心液用盐酸调pH值至1.5；80℃保温1-3小时，静置24小时，抽滤，取沉淀干燥，得黄芩提取物B；将所述重量配比的桑螵蛸、车前子、与肉桂药渣合并，加水煮，浓缩水煮液至含生药1～1.2g/ml，于30～50℃加乙醇至含醇量为50％～75％，沉淀后取滤液，浓缩滤液与肉桂蒸馏后的母液，干燥，得提取物C；将所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，将乙醇提取液浓缩至无醇味，离心，离心液浓缩至含生药1.5g/ml，用D101大孔树脂处理，先水洗至无色，再用乙醇与水的混合溶剂梯度洗脱，留取70-80％的乙醇洗脱液，回收乙醇洗脱液，干燥，得提取物D；将肉桂挥发油A1、黄芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本发明药物组合物的活性组分。
8.权利要求7药物组合物的制备方法，其中用大孔树脂处理时，先水洗至无色，再用70-80％乙醇洗脱液，回收70-80％乙醇洗脱液，干燥，得提取物D；肉桂挥发油A1用β-环糊精包裹，按重量比1ml肉桂挥发油A用9-20克β-环糊精进行包裹，得肉桂挥发油β-环糊精包结物A；将肉桂挥发油β-环糊精包结物A、黄芩提取物B、提取物C和提取物D混合。
9.权利要求8药物组合物的制备方法，肉桂挥发油A1用β-环糊精包裹，按重量比1ml肉桂挥发油A用12-16克β-环糊精进行包裹，得肉桂挥发油β-环糊精包结物A；将肉桂挥发油β-环糊精包结物A、黄芩提取物B、提取物C和提取物D与常用辅料混合。
10.权利要求9药物组合物的制备方法，其中将肉桂挥发油β-环糊精包结物A、黄芩提取物B、提取物C和提取物D与常用辅料混合后制粒，装袋或填充胶囊，或压片。
全文摘要
一种运用现代提取分离技术制备的防治前列腺增生的药物组合物，主要由按重量份计桑螵蛸1－13份、车前子1－15份、黄芩0.5－10份、牛膝0.5－7.5份、肉桂0.5－5份、王不留行1－10份原料药制成，能够补肾化气、通利活血，针对局部腺体增生，改善排尿机能，且标本兼治；制剂质量稳定可控。
文档编号A61K9/20GK1634338SQ200410065748
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月16日 优先权日2004年11月16日
发明者林本忠, 段金廒, 陈彦, 石磊, 方志军 申请人:江苏省中医药研究院