一种治疗前列腺增生的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，设及一种治疗前列腺增生的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 前列腺增生(BPH)是常见的中老年男性进行性疾病，多在40岁左右开始发病。据统 计，45岁W上的男性发病率为42%-90%，并随年龄增长而逐年增高，至化0岁可高达70%-80%。主要症状有夜尿、尿急、尿频、排尿困难等，此疾病严重影响了中老年人的生活质量和 身屯、健康。BPH的治疗方式主要分为手术治疗和药物治疗。手术切除曾一度被认为是根治 BPH的首选方法，但患者的高龄问题又常使手术治疗具有一定的局限性，易引起多种并发 症，据统计手术并发症约15%，病死率约1%。有研究指出，前列腺能产生多种免疫球蛋白， 可W合成具有多种抗菌作用的含锋多肤，具有保护生殖系统免遭细菌和其他病原微生物侵 袭的局部免疫功能，应尽量保留。
[0003] 雄激素是影响前列腺生长的主要物质，人体前列腺内的雄激素90%来自睾丸， 10%来自肾上腺素。雄激素本身不能直接对前列腺发挥作用，需在5α-还原酶作用下生成双 氨睾酬(畑Τ)，前列腺间质细胞核膜上主要存在5α-还原酶Π 型，生成的DHT与前列腺腺上皮 细胞核膜上的雄性激素受体(AR)结合成Dm-AR复合物，入胞后作用于特异性的DNA结合位 点，促进雄性激素依赖性基因的复制、转录和蛋白合成，同时DHT-AR复合物刺激间质细胞产 生各种生长因子，后者经自分泌、旁分泌的方式发挥它们对上皮细胞的促分裂原作用。也就 是说，雌激素作为前列腺基质细胞的刺激剂与雄激素协同导致BPH。
[0004] 6-(4-氯苯氧基)-四挫并[5，l-a]献嗦(Q808)，是由延边大学药学院合成的一种二 氮杂糞四挫衍生物，化学结构式见式(I)。在其前期研究中证实其具有剂量依赖性抗癒痛作 用，且高效化〇5〇 = 6.8mg/kg)，低毒仰50 = 456.4mg/kg)，具有较大的开发潜力。
[0005]
[0006] 通过检索国内外文献发现，目前Q808被报道具有抗癒痛、抗炎、抗菌、抗高血压的 生物活性，尚没有该化合物抗前列腺增生的文献报道。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种新型治疗前列腺增生的药物组合物及其应用。
[000引为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究并不懈探索，最终获得了如下 技术方案：
[0009] -种治疗前列腺增生的药物组合物，由活性成分和药用辅料制备而成，所述的活 性成分包括6-(4-氯苯氧基)-四挫并[5,1-a]献嗦。优选所述的药物组合物由6-(4-氯苯氧 基)-四挫并[5，l-a]献嗦作为唯一活性成分组成。
[0010] 进一步优选地，如上所述治疗前列腺增生的药物组合物，其中所述的药物组合物 为固体日服制剂，所述的固体日服制剂包括干混悬剂、颗粒剂、胶囊、片剂、滴丸。
[0011] 需要说明的是，本领域技术人员可W采用常规工艺（比如湿法制粒后压片或填充 胶囊壳)将6-(4-氯苯氧基)-四挫并[5，l-a]献嗦制备成括干混悬剂、颗粒剂、胶囊、片剂、滴 丸，所采用的药用辅料包括填充剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、润滑剂，等等。
[0012] 本发明人通过实验研究发现，Q808高剂量组可W抑制大鼠前列腺增生，且疗效较 接近阳性对照组。肥染色显示，Q808高剂量组腺上皮较光滑，排列规整，间质减少，接近空白 组和阳性对照组;Q808中剂量与模型组相比乳头状结构减少。统计学显示，与空白组相比， 模型组的前列腺指数及前列腺质量均增高，且有显著统计学意义(P<〇.01);而与模型组相 比，Q808高剂量组、低剂量组的前列腺质量和前列腺指数均大幅度降低，差别具有统计学意 义(P<0.05或P<0.01)。由此可见，6-(4-氯苯氧基)-四挫并[5，1-曰]献嗦(9808)可通过改 善体内性激素水平来达到治疗前列腺增生的目的。
【附图说明】
[0013] 图1:空白组前列腺组织病理切片图；
[0014] 图2:模型组前列腺组织病理切片图；
[0015] 图3:阳性对组组前列腺组织病理切片图；
[0016] 图4:Q808低量组前列腺组织病理切片图；
[0017] 图5: Q808高量组前列腺组织病理切片图。
【具体实施方式】
[0018] W下通过效果试验例的描述进一步对本发明进行详细说明：
[0019] 60只雄性Wistar大鼠，随机分为五组，每组各12只，即空白组、模型组、阳性对照组 和Q808高剂量组、低剂量组。大鼠适应性饲养5d后，空白组大鼠行假手术，其余四组大鼠均 行去势手术，适应性饲养7d。将空白组大鼠皮下注射生理盐水lOmg/化g · d)，其余组大鼠均 皮下注射丙酸睾酬lOmgAkg · d)，连续注射lOd。随后隔两日皮下注射原剂量丙酸睾酬（空 白组注射生理盐水）的同时，将空白组和模型组大鼠 lOmlAkg · d)予W生理盐水灌胃，阳性 对照组给予非那雄胺l.〇mg/(kg · d)灌胃，Q808高剂量组3〇111肖八4肖· d)、Q808低剂量组 lOmg/化g · d)分别灌胃相应剂量的Q808,各组连续进行给药35d。
[0020]末次给药后，禁食水24h，称重，W10 %水合氯醒3mL/kg麻醉，分离前列腺组织，称 量其湿重，并计算前列腺指数，计算公式为：前列腺指数=前列腺湿重(mg)/大鼠体重(g)。 然后将前列腺组织放入10%的福尔马林溶液中固定，经石蜡包埋、连续化m切片、常规皿染 色，光镜下放大300倍观察前列腺组织形态学变化。
[0021] 根据表1的试验结果可W看出，与空白组相比，模型组的前列腺质量及前列腺指数 均增高，且具有显著统计学意义(P<〇.01)。与模型组相比，Q808高剂量组、低剂量组的前列 腺质量和PI均降低，差别具有统计学意义(P<〇.〇5或P<0.01)。
[0022] 表1各组大鼠中前列腺质量、前列腺指数比较
[0023]
[0025] 模型组与空白组比较，吁<0.05，*中<0.01;
[0026] 各药物组与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。
[0027] 另外，大鼠前列腺组织形态学观察结果显示，空白组（图1)前列腺腺腔大小、细胞 核大小、形态较一致，扩张不明显，被覆单层立方或矮柱状上皮，基底膜完整，腺上皮较光 滑，排列规则，无乳头状结构，管腔内见淡粉染均质状物，间质内未见血管充血、炎细胞浸润 和纤维结缔组织增生，无坏死。
[0028] 模型组（图2)前列腺腺腔大小不一，腺体增生，腺腔扩张明显，腺上皮呈柱状及高 柱状，排列较为素乱，呈乳头状向腺腔内凸出，显示腺体上皮组织增生活跃，腔内充满粉色 浓染均质状物，间质增宽，其内血管高度扩张充血，并可见淋己、单核细胞浸润及纤维结缔 组织增生，局部见变性、坏死。证明造模成功。
[0029] 与模型组（图2)相比，阳性对照组（图3)腺体成分减少，呈萎缩样改变，间质明显减 少；Q808高剂量组（图5)腺上皮较光滑，排列规整，间质减少，组织学形态更接近空白组； Q808低剂量组(图4)乳头状结构减少。
【主权项】
1. 一种治疗前列腺增生的药物组合物，其特征在于，由活性成分和辅料制备而成，所述 的活性成分包括6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪。2. 根据权利要求1所述治疗前列腺增生的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物 为固体口服制剂。3. 根据权利要求2所述治疗前列腺增生的药物组合物，其特征在于，所述的固体口服制 剂包括干混悬剂、颗粒剂、胶囊、片剂、滴丸。 4.6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗前列腺增生的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和辅料制备而成，所述的活性成分包括6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪，其可通过改善体内性激素水平来达到治疗前列腺增生的目的。
【IPC分类】A61K31/5025, A61P13/08
【公开号】CN105456269
【申请号】CN201510889402
【发明人】高建刚, 王荃, 邱志磊
【申请人】青岛市市立医院
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月3日