专利名称：头孢丙烯药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮肤和皮肤软组织感染的口服药物组合物，具体涉及一种含头孢丙烯，预胶化淀粉，羟丙甲纤维素的药物制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
头孢丙烯是具有下列结构式的抗菌药
NH2,H2OCOOH
(6R，7R) -7- [ (R) _2_氨基_2_ (对羟基-苯基)乙酰氨基]_8_氧代_3_丙烯_5_硫杂-1-氮杂双环-(4，2，0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物。
这是一种高效、低毒、耐酶的第二代口服头孢菌素类抗生素，对G+菌、G-菌、厌氧菌的抗菌活性强，尤其抗G+菌活性更为突出，对肺炎链球菌、化脓性链球菌、金葡菌有更强的抗菌活性，且抑菌浓度低于头孢克洛，维持有效浓度较头孢克洛长，对内酰胺酶稳定性优于头孢克洛。它是治疗轻中度社区呼吸道感染的一线用药。
头孢丙烯口服吸收迅速，呈线性药动学关系，且不受食物影响(吸收率达95% )， 绝对生物利用度高达94%，血浆T 1/2 1.3h，血清蛋白结合率约为45%。不良反应少，肾耐受性好，每天给药次数少。由于其卓越的疗效和以及在儿童用药市场的高安全性，头孢丙烯成为美国FDA批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的头孢菌素类抗生素。
分散片有着“固体口服液”之美誉，集片剂和液体制剂的优点于一身，并克服了两者的不足。具有崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高等特点，其生物利用度与口服混悬液相当。分散片服用方法多种多样，可以直接吞服，在水中分散后服用，也可以与果汁、牛奶并服，尤其适合老年患者，儿童患者，以及吞咽困难的患者。
CN101032489A描述了含有260士50重量份该活性化合物，30士5重量份微晶纤维素，15士2. 5重量份崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮，3士0. 5重量份聚乙烯吡咯烷酮，3士0. 5重量份微粉硅胶，3士0. 5重量份硬脂酸镁和0. 5士0. 02重量份甜味剂的头孢丙烯分散片，每片的重量为320mg，380mg，450mg。该制剂体内溶解度好，生物利用度高，易于携带且给药方便。但CN101032489A所描述的头孢丙烯分散片的硬度有待改善，释放有待提高。
在制备头孢丙烯分散片的过程中，我们发现片剂的硬度与分散均勻性成反比，即硬度大时，分散均勻性差；硬度小时，分散均勻性明显提高。然而当分散均勻性合格时，片子的硬度比较难达到包装和运输的要求。在处方筛选时，我们发现填充剂，粘合剂的种类、用量以及两者的比例很关键，要使分散片的硬度大，分散均勻性好，可以通过选用一定量的特定粘度的羟丙甲纤维素的醇溶液作为粘合剂，一定量的预胶化淀粉作为填充剂得以实现。 发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢丙烯药物组合物，特别是分散片制剂。
本发明的另一目的是提供一种头孢丙烯药物组合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供一种头孢丙烯药物组合物的制药用途。
本发明提供了口服给药的药物制剂，该药物制剂含有头孢丙烯为活性物，至少一种填充剂，至少一种崩解剂，至少一种润滑剂，其特征在于该制剂基于其含有重量1-10%的预胶化淀粉，0. 5% -2%的羟丙甲纤维素(所有的百分数都以制剂的总重量为基础计算)。
本发明所述的头孢丙烯药物组合物，以单一剂量为基础含有125mg-250mg的头孢丙烯(以无水物计)。
本发明所述的头孢丙烯药物组合物，其填充剂是微晶纤维素，崩解剂是交联聚维酮，润滑剂是硬脂酸镁。
本发明所述的头孢丙烯药物组合物，在于它含有
60-80%的头孢丙烯，
12-30%的微晶纤维素，
3%-8%的交联聚维酮，
0.5-2%的硬脂酸镁，
1-10 %的预胶化淀粉，和
0. 5% -2%的羟丙甲纤维素。
本发明的制剂优选含有64-76%，特别优选68_74%的头孢丙烯(以无水物计)。
本发明药物制剂至少含有一种填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素，淀粉，乳糖， 蔗糖。本发明特别优选微晶纤维素。该药物制剂有利的含有12-30%，优选12-25%，特别优选14-20%的填充剂。
本发明药物制剂至少含有一种崩解剂，所述崩解剂为高效崩解剂，选自交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮。本发明尤其优选的是交联聚维酮。该药物制剂有利的含有3-8%，优选3. 5-7%，特别优选4-6%的高效崩解剂。
本发明药物制剂至少含有一种润滑剂，所述润滑剂选自脂肪酸及其盐，滑石粉。 本发明特别优选硬脂酸镁。该药物制剂有利的含有0. 5-2%，优选0. 7-1. 5%，特别优选 0. 8-1. 2%的润滑剂。
出人意料的是使用本发明所述的羟丙甲纤维素的乙醇溶液作为粘合剂，预胶化淀粉作为填充剂，其中羟丙甲纤维素和预胶化淀粉的用量在本发明所述的范围内，可以使由本发明药物制剂制备的片剂具有出色的硬度，同时具有出色的分散均勻性以及释放性质。 本发明药物制剂的其他优点包括可以采用简单的湿法制粒，可以使用非微粉化的活性化合物，无论在哪种情况下，均可以得到生物等价的制剂。
该药物制剂含有作为达到本发明目的所必需填充剂成分1-10%的预胶化淀粉，优选1-8%的预胶化淀粉，特别优选1-5%的预胶化淀粉。粘合剂成分0. 5% -2%的羟丙甲纤维素，优选0. 6-1. 5%的羟丙甲纤维素，特别优选0. 7-1. 2%的羟丙甲纤维素；其中溶解羟丙甲纤维素所用的乙醇溶液浓度为10-80%，优选25-65%，特别优选40-55%;羟丙甲纤维素粘度为3-50cp，优选5-30cp，特别优选10_20cp。
特别优选的本发明的药物制剂含有
68-74%的头孢丙烯，
1-5%的预胶化淀粉，
0.7-1. 2%的羟丙甲纤维素，
14-20%的微晶纤维素，
4-6%的交联聚维酮，
0.8-1. 2%硬脂酸镁。
本发明的头孢丙烯药物组合物，其特征为分散片。
此外，本发明提供了含有该制剂的分散片的制备方法。其特征在于将头孢丙烯， 预胶化淀粉，至少一种填充剂，至少一种崩解剂，崩解剂加入量基于全部崩解剂用量为不多于70 %，用羟丙甲纤维素的乙醇溶液制粒，干燥后加入剩余的崩解剂和至少一种润滑剂，混合，并任选的压片。
所述的羟丙甲纤维素的乙醇溶液的粘度为3_50cP。其中乙醇的浓度是10-80%。
使用湿法制粒机制粒，粘合剂为羟丙甲纤维素的乙醇溶液。一步制粒机干燥，高速压片机压片。
本发明的药物制剂用于呼吸道感染，皮肤和皮肤软组织感染。
本发明有益效果在于本发明药物制剂制备的片剂具有出色的硬度，同时具有出色的分散均勻性以及释放性质。本发明药物制剂的其他优点包括可以采用简单的湿法制粒，可以使用非微粉化的活性化合物，无论在哪种情况下，均可以得到生物等价的制剂。
图1所示为本发明实施例1与CN101032489A中制剂硬度的比较。
图2所示为本发明实施例1与CN101032489A中制剂(第12页)体外释放的比较。
图3所示为本发明实施例1与原研药施复捷(头孢丙烯片)的血药浓度曲线的比较。具体实施例
以下为本发明的具体实施方式
，所述的实施例是为了进一步描述本发明，但并不限制本发明。
实施例1
含有250mg的头孢丙烯(以无水物计)作为非微粉化的活性化合物的分散片，头孢丙烯活性化合物约占总片重的74%
头孢丙烯(以无水物计)250mg
微晶纤维素57mg
预胶化淀粉IOmg
3%羟丙甲纤维素50%的醇液 IOOml
交联聚维酮17mg
硬脂酸镁；3mg
制法将头孢丙烯，预胶化淀粉，微晶纤维素，40%的交联聚维酮(6. 8mg)，用该羟丙甲纤维素的乙醇溶液制粒，干燥，然后加入剩余的交联聚维酮，硬脂酸镁，混合，压片。
实施例2
含有250mg的头孢丙烯(以无水物计)作为非微粉化的活性化合物的分散片，头孢丙烯活性化合物约占总片重的68%
头孢丙烯(以无水物计)250mg
微晶纤维素91. ang
预胶化淀粉^ig
3%羟丙甲纤维素50%的醇液 IOOml
交联聚维酮Ilmg
硬脂酸镁1. 8mg
制备方法加入5. 5mg交联聚维酮先(占交联聚维酮总重量的50% )，其他同实施例1。
实施例3
含有250mg的头孢丙烯(以无水物计)作为非微粉化的活性化合物的分散片，头孢丙烯活性化合物约占总片重的80%
头孢丙烯(以无水物计)250mg
微晶纤维素3ang
预胶化淀粉^ig
2%羟丙甲纤维素50%的醇液80ml
交联聚维酮12mg
硬脂酸镁^ig
制备方法加入4. 2mg交联聚维酮先(占交联聚维酮总重量的35% )，其他同实施例1。
实施例4
含有250mg的头孢丙烯(以无水物计)作为非微粉化的活性化合物的分散片，头孢丙烯活性化合物约占总片重的60%
头孢丙烯(以无水物计)250mg
微晶纤维素125mg
预胶化淀粉20mg
3%羟丙甲纤维素50%的醇液130ml
交联聚维酮18mg
硬脂酸镁^ig
制备方法先加入1. 8mg交联聚维酮(占交联聚维酮总重量的10% )，其他同实施例1。
实施例5
含有125mg的头孢丙烯(以无水物计)作为非微粉化的活性化合物的分散片，头孢丙烯活性化合物约占总片重的70%
头孢丙烯(以无水物计)125mgCN 102526059 A说明书5/5 页
微晶纤维素18mg
预胶化淀粉18mg
2%羟丙甲纤维素50%的醇液65ml
交联聚维酮Hmg
硬脂酸镁Img
制备方法先加入交联聚维酮9. 8g(占交联聚维酮总重量的70% )，其他同实施例 1。
实施例6
含有185mg的头孢丙烯(以无水物计)作为非微粉化的活性化合物的分散片，头孢丙烯活性化合物约占总片重的70%
头孢丙烯(以无水物计)185mg
微晶纤维素Mmg
预胶化淀粉15mg
3%羟丙甲纤维素50%的醇液130ml
交联聚维酮18mg
硬脂酸镁^ig
制备方法先加入IOmg交联聚维酮(约占交联聚维酮总重量的55% )，其他同实施例1。
在上述各实施例情况下，均使用可比较的制粒和压片条件，以实验室规模制备片剂。
对比试验1:硬度测定
实施例1所得样品和根据CN101032489A中描述所制得的样品，用片剂硬度测定仪进行硬度测定，得出图1所示结果。图1清楚地表明本发明制剂的分散片硬度得以改善。
对比试验2:溶出度试验
实施例1所得样品和根据CN101032489A中描述所制得的样品，按照溶出度测定法 (照中国药典2005年版二部附录X C第一法)进行溶出度测定，得出图2所示结果，由图中可看出，本发明样品活性化合物头孢丙烯释放速度较CN101032489A中制剂更快。
对比试验3:血药浓度试验
将实施例1所得样品与原研药施复捷(头孢丙烯片)进行血药浓度对比试验，将符合试验要求的受试者随机分成两组，清晨空腹服药，在不同的时间点采血，高效液相法测定血浆浓度。所得数据对比从图3中可知，随着时间的推移，两者血药浓度基本相同，具有生物等效性，无需将活性物进行微粉化处理，有利于节约成本。
权利要求
1.一种头孢丙烯药物组合物，含有头孢丙烯为活性成分，和至少一种填充剂， 至少一种崩解剂， 至少一种润滑剂，其特征在于该制剂基于其重量含有1-10%的预胶化淀粉，0.5%-2%的羟丙甲纤维ο
2.根据权利要求1所述的头孢丙烯药物组合物，其特征在于该制剂以单一剂量为基础含有125mg-250mg的头孢丙烯(以无水物计)。
3.根据权利要求1所述的头孢丙烯药物组合物，其特征在于填充剂是微晶纤维素。
4.根据权利要求1所述的头孢丙烯药物组合物，其特征在于崩解剂是交联聚维酮。
5.根据权利要求1所述的头孢丙烯药物组合物，其特征在于润滑剂是硬脂酸镁。
6.根据权利要求1所述的头孢丙烯药物组合物，其特征在于它含有 60-80%的头孢丙烯，12-30%的微晶纤维素， 3% -8%的交联聚维酮， 0. 5-2%的硬脂酸镁， 1-10%的预胶化淀粉，和 0.5% -2%的羟丙甲纤维素。
7.根据权利要求6所述的头孢丙烯药物组合物，其特征在于它含有 68-74%的头孢丙烯，1-5%的预胶化淀粉， 0. 7-1. 2%的羟丙甲纤维素， 14-20%的微晶纤维素， 4-6%的交联聚维酮， 0. 8-1. 2%硬脂酸镁。
8.根据权利要求1-7中任何一项的头孢丙烯药物组合物，其特征为分散片。
9.根据权利要求1-8中任何一项的口服药物制剂在制备用于治疗上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮肤和皮肤软组织感染药物中的应用。
10.制备权利要求1-8中任何一项的头孢丙烯药物组合物的方法，其特征在于将头孢丙烯，预胶化淀粉，至少一种填充剂，至少一种崩解剂，崩解剂加入量基于全部崩解剂用量为不多于70%，用羟丙甲纤维素的乙醇溶液制粒，干燥后加入剩余的崩解剂和至少一种润滑剂，混合，压片。
11.根据权利要求10所述的头孢丙烯药物组合物的制备方法，其特征在于所述的羟丙甲纤维素的乙醇溶液的粘度为3-50cP。
12.根据权利要求11所述的头孢丙烯药物组合物的制备方法，其特征在于所述的羟丙甲纤维素的乙醇溶液粘合剂，其中乙醇的浓度是10-80%。
全文摘要
本发明涉及抗感染口服药物制剂，公开了一种头孢丙烯药物组合物，含有头孢丙烯为活性成分，和至少一种填充剂，至少一种崩解剂，至少一种润滑剂，以及基于其重量含有1-10％的预胶化淀粉，0.5％-2％的羟丙甲纤维素。本发明还涉及所述制剂的制备方法以及在治疗上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮肤和皮肤软组织感染上的应用。
文档编号A61K31/545GK102526059SQ201010596939
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月20日 优先权日2010年12月20日
发明者朱少璇, 杨放, 肖颖, 陈矛 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂