专利名称：一种米格列奈的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种米格列奈的制备方法。
背景技术：
米格列奈为降糖药，其作用机制类似于磺酰脲类降糖药，主要作用于β-细胞的ATP敏感性K+通道来促进胰岛素分泌。米格列奈制备方法比较多，主要有化学拆分法以及不对称氢化方法。
化学拆分法有一半的R-异构体无法利用，收率低，成本高(方法1)。不对称氢化方法需要价格昂贵的铑络合物(铑/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷)，使得生产成本大大提高，不利于工业化生产(方法2)。
方法1化学拆分法 方法2不对称氢化方法 发明内容本发明目的是提供一种米格列奈的制备方法，其手性碳原子由L-苯丙氨酸提供手性。
本发明的目的可以通过以下措施达到
其中式II中X为氯、溴卤原子，式III中Z及Z`为氰基、酯基或酰胺基。
本发明相比现有技术具有如下优点米格列奈中的手性碳原子由L-苯丙氨酸提供，避免了化学拆分法有一半的R-异构体无法利用，以及不对称氢化方法需要价格昂贵的铑络合物(铑/(2S，4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷)。本发明方法所采用的原材料价廉易得，工艺条件温和，产品光学纯度高，便于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1(S)-2-氯苯丙酸在5000ml反应瓶中，加入6N盐酸3000ml，冰盐浴冷却下加入L-苯丙氨酸330g(2mol)，搅拌，0℃以下滴加36％亚硝酸钠水溶液850g，滴完室温反应过夜，分出微黄色有机层，水层以乙酸乙酯提取，合并加入适量无水硫酸钠干燥。减压蒸除乙酸乙酯，得微黄色残液约360g， (甲醇)，收率97.5％(直接下步反应)。
(S)-2-氯苯丙酸乙酯在3000ml反应瓶中，加入(S)-2-氯-3-苯基丙酸351g(1.90mol)、二氯甲烷770ml、98％硫酸7.8ml，冰浴冷却下滴加无水乙醇1000ml，滴完室温搅拌反应48hr，2N碳酸氢钾水液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸溜收集118～122℃/5mmHg馏分282.5g，收率70.0％， (无水乙醇)。
(S)-2-溴苯丙酸在3000ml反应瓶中，加入6N盐酸1500ml，冰盐浴冷却下加入L-苯丙氨酸165g(1mol)，搅拌，0℃以下滴加20％亚硝酸钠水溶液500g，滴完室温反应过夜，分出微黄色有机层，水层以乙酸乙酯提取，合并加入适量无水<p>表16
实施例8同实施例7的评价方法，分子筛分别采用实施例2～6所合成的产品。结果见表17。
表17
米格列奈钙盐在1000ml反应瓶中，米格列奈89g、水500ml、浓氨水30ml，搅拌渐全溶，滴加无水氯化钙水溶液，渐有白色固体析出，滴完后再于室温搅拌过夜，过滤，乙醇水溶液重结晶得钙盐65g， (C＝1.0，甲醇)。
权利要求
1.一种(S)-2-苄基丁二酸(式I)的制备方法， 其特征在于将L-苯丙氨酸或其酯经重氮化卤代制得(S)-2-卤代苯丙酸或酯(式II) 式II与活性次甲基(式III)反应得到式IV 其中式II中X为氯、溴卤原子，式III中Z及Z`为氰基、酯基或酰胺基；式IV经水解脱羧反应得到(S)-2-苄基丁二酸(式V) 式V脱水生成酸酐再与全氢异吲哚反应得到式I。
全文摘要
本发明涉及米格列奈的制备方法，其特征在由L－苯丙氨酸提供手性中心，避免了使用化学拆分或不对称氢化方法，本发明方法收率高，光学纯度好。
文档编号C07D209/44GK1680321SQ20051003767
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月12日 优先权日2005年1月12日
发明者苏国强, 柴玉柱 申请人:江苏省药物研究所