专利名称：一种米格列奈钙新制剂配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗糖尿病药物制剂，特别涉及一种含有米格列奈钙的制剂及其质量控制方法。
背景技术：
糖尿病是常见病、多发病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变以及诊断技术的进步而迅速增加。据WHO有关资料表明，糖尿病的患病率、致残率和死亡率以及危害程度已居非传染性疾病的第3位，它已成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，严重威胁人类健康的第三大疾病，目前，临床用于治疗II型糖尿病的口服降糖药主要是磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和美格列脲类等。其中，促胰岛素分泌型磺酰脲类药除了首次治疗失败率较高外，约有10％的病人对随后的治疗没有应答。其主要不良反应是低血糖和体重严重增加。尤其对氯磺丙脲和格列本脲更为常见，已超重的病人不宜使用此类药物治疗。不增加胰岛素分泌的双胍类药通过增进细胞利用葡萄糖、抑制葡萄糖摄取和异生达到降血糖作用，虽在50年代末已用于治疗糖尿病，但明显的消化道和乳酸中毒等不良反应限制其使用。竞争抑制葡萄糖苷酶的α-葡萄糖苷酶抑制剂减少双糖转化为单糖，延缓肠腔吸收碳水化合物，以降低餐后高血糖，但胃肠道副作用及贫血等不良反应限制其使用。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类代表药曲格列酮因肝功衰竭导致患者死亡已受到美国FDA三次警告，肝脏毒性严重影响了患者对此类药物的信心。
II型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病，是一种以胰岛素β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，该类型占90％。近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是II型糖尿病发展的重要因素，因此开发新的可以恢复餐后胰岛素早期分泌相并降低餐后高血糖的药物成为降糖药物开发的新靶点。米格列奈钙正是用以恢复或替代早期相胰岛素分泌的抗高血糖新药。
米格列奈钙由日本橘生制药公司研制，于2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。
米格列奈钙存在不稳定问题，在室温放置一定时间，会出现降解，同时米格列奈钙也有一定的引湿性，流动性较差，在做制剂时操作难度大，在装填胶囊时，装量差异较大，影响产品的质量和保质期。
发明内容
本发明提供了一种米格列奈钙药物组合物，该组合物包括药物有效量的活性成分米格列奈钙和药物可接受的载体，本发明的药物组合物通过米格列奈钙与乳糖，甘露醇，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠混合制粒后，引湿性大大降低，流动性增加，溶出迅速，产品的稳定性增强。
本发明的药物组合物包括如下制剂形式片剂、胶囊剂、混悬剂、冲剂、缓释制剂、控释制剂等。
本发明的药物组合物，其中米格列奈钙的量为1-100mg，乳糖的量为10-500mg，甘露醇的量为1-100mg，微晶纤维素的量为1-100mg，羧甲基淀粉钠的量为1-100mg，另根据需要还可加入十二烷基硫酸钠作为助溶剂，淀粉浆作为粘合剂，本发明的药物组合物，优选的配方组成为，米格列奈钙 2.5-10g(以C38H48CaN2O6·2H2O计)乳糖80-320g甘露醇 5-20g微晶纤维素 10-40g羧甲基淀粉钠5-20g十二烷基硫酸钠 0.5-2g5％淀粉浆 适量制成1000片本发明最优选的配方组成如下米格列奈钙 5g(以C38H48CaN2O6·2H2O计)乳糖160g甘露醇 10g微晶纤维素 20g羧甲基淀粉钠10g
十二烷基硫酸钠 1g5％淀粉浆 适量制成1000片本发明的优选的处方是经过筛选获得的，筛选过程如下表1处方筛选
在生产中颗粒的流动性会影响片重差异，所以我们将颗粒的休止角也作为考察处方的一个指标。结果见表2表2不同处方的休止角测定结果
一般认为当颗粒的休止角小于30°时，其流动性良好，休止角大于40°流动性不好，由以上试验结果表明处方3、处方4的流动性要好于处方1、处方2。将以上4个处方压制成片进行溶出的测定，首先进行溶出液的初步筛选。根据日本橘生药品工业株式会社申报厚生省的资料及我公司对原料溶解度试验的的结果本品易溶于醋酸、甲醇、乙醇，另易溶于DMSO，略溶于1-辛醇，难溶于水，极难溶于乙腈。另外，对于各种缓冲液，酸性下溶解度低，中-碱性条件下溶解度加大。所以将本品10mg分别置于1000ml水、0.1mol/L盐酸溶液、0.2mol/L磷酸二氢钾缓冲液、pH＝6.0醋酸-醋酸钠缓冲液模拟搅拌30分钟，结果见表3表3米格列奈钙在不同溶出液的溶解性试验
以上试验结果表明10mg米格列奈钙在1000ml水、0.1mol/L盐酸溶液、0.2mol/L磷酸二氢钾缓冲液、pH＝6.0醋酸-醋酸钠缓冲液中经过超声可溶解，所以我们初步选用水作为溶出液进行处方筛选。
取本品照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，水为溶剂，溶出液体积500ml，转速为每分钟75转，依法操作分别在5、8、15、30分钟取溶液适量过滤，注入高效液相中测定溶出曲线。结果见4表4溶出曲线测定结果(％)
以上结果表明虽然以上4个处方的外观、硬度、脆碎度均合格，处方2处方3的溶出曲线明显好于处方1、处方4，而处方3的流动性又好于处方2，所以我们选择处方3进行放大3批批号为040520、040522、040524。
2、影响因素试验(1)4500LX±500LX光照条件的影响因素试验取040520批米格列奈钙片置于玻璃平皿中，在4500LX±500LX的光照下放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表5表54500LX±500LX光照条件影响因素试验结果
(2)高温影响因素试验取040520批米格列奈钙片置于玻璃平皿中，在60℃±2℃的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表6表6高温影响因素试验结果
(3)高湿影响因素试验结果取040520批的米格列奈钙片置于玻璃平皿中，在25℃相对湿度92.5％±5％(KNO3饱和溶液)的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表7表792.5％±5％高湿影响因素试验结果
以上试验结果表明本品在4500LX±500LX光照，60℃±2高温条件下，较为稳定。在25℃、RH92.5％±5％高湿条件下放置5天，溶出度、含量、有关物质均合格；放置10天时，吸湿率在10天时超过5％，但溶出度、含量、有关物质均合格，所以本品应在干燥条件下保存。
本发明的药物组合物，是药物制剂形式，可以根据药物制剂学的常规技术制备，如片剂的制备可以采用以下方法1原辅料的准备和处理
将米格列奈钙粉碎过100目筛备用，将乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠分别过100目筛备用。
2称量与混合2.1根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
2.2将上述原辅料混合均匀。
3制粒3.1制软材用5％淀粉浆制软材(用量可以为0.5％-10％)，以24目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉。
3.2干燥在40-45℃的干燥箱内干燥2-3小时。
3.3干颗粒在压片前的处理整粒在压片过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使其成为均匀颗粒；过筛选用30目筛整粒，放置密闭容器内，检验合格后压片。
4测定颗粒含量，计算片重取样按质量标准测定颗粒含量，理论装量约为0.2g。
5压片根据计算结果所得实际装量，调节压片机压片，完成后放入密闭容器内待检查。
6半成品检验按质量标准要求检验合格后包装。
7根据产品的要求进行包装，包装后入库，根据质量标准检验合格后方可出厂。
本发明还包括米格列奈钙胶囊的质量控制方法，该方法包括以下步骤对性状进行观察，对内容物进行鉴别，对内容物进行检查，对含有的米格列奈钙进行含量测定。
其中对性状进行观察，步骤如下[性状]本品内容物应为白色颗粒和粉末。
对内容物进行鉴别，步骤如下[鉴别](1)取本品有关物质测定项下的供试品溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)测定，在258nm波长处应有最大吸收。
(2)在含量测定项下的高效液相色谱中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
对内容物进行检查，步骤如下[检查]有关物质取本品细粉适量(约相当于米格列奈钙25mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；量取适量，加水稀释成每1ml中含米格列奈钙5ug的溶液作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10~20％；再取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除溶剂峰外，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积1.5倍(1.5％)。
左旋异构体色谱条件与系统适用性试验用SUMICHIRAL OA-3100R(5μm，4.6mm×250mm)手性柱为色谱柱，以正己烷∶氯仿∶甲醇∶三氟醋酸(80∶160∶7.5∶0.5)为流动相，检测波长259nm，理论板数按米格列奈钙峰计算应不低于1000，米格列奈钙与左旋异构体的分离度符合要求。
测定法精密称取本品内容物适量(约相当于米格列奈钙50mg)，置10ml量瓶中，加甲醇适量，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液(5mg/ml)。精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，混匀，作为对照溶液(1)(0.05mg/ml)。精密称取米格列奈钙左旋异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇适量，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为对照溶液(2)(1mg/ml)。精密量取供试品溶液、对照溶液(2)各2ml，置试管中，摇匀，作为对照溶液(3)。
取对照溶液(3)20ul注入液相色谱仪，使米格列奈钙与左旋异构体分离符合要求。取对照溶液(1)20ul注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％；再取供试品溶液和对照溶液(1)、对照溶液(2)各20ul分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品色谱图中与对照溶液(2)主峰相应位置处如有杂质峰，其面积不得大于对照溶液(1)主成份的峰面积的1/2(0.5％)。
含量均匀度取本品1粒，将内容物置乳钵中研为细粉，并全部转移至100ml量瓶中，用甲醇10ml少量分次洗净囊壳和乳钵，洗液并入量瓶中，超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过。照含量测定项下色谱条件试验，取20μl溶液注入色谱仪中，记录色谱图；另取米格列奈钙对照品25mg置50ml量瓶中，加甲醇10ml超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液适量，加水制成每1ml含50ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，应符合规定(中国药典2000年版二部附录X E)。
溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第一法)。以水500ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，照含量测定项下色谱条件试验，取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取米格列奈钙对照品适量，精密称定，置于50ml量瓶，加5ml甲醇使溶解；加水稀释制成每毫升中含10μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算出每胶囊的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。
其他应符合胶囊剂下的有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IE)对含有的米格列奈钙进行含量测定，步骤如下[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验以碱纯化硅胶为填充剂(ABZ+Plus，5um，15cm)；以乙腈-水-正戊醇(40∶59∶1)(用磷酸调节pH值为2.5)为流动相；检测波长为210nm；流速为每分钟1.0ml；米格列奈钙主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；米格列奈钙主峰的理论塔板数应不低于2000。重复进样6次，其相对标准差应小于2.0％。
测定法取本品10粒，精密称定。精密称取内容物细粉适量(约相当于米格列奈钙5mg)，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超声使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取20μl注入色谱仪中，记录色谱图；另取米格列奈钙对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
以上质量控制方法中所述本品是指胶囊剂，本发明的质量控制方法也适用于其他剂型，特别是片剂，测定片剂产品时，所述本品是指片剂。
对本发明的米格列奈钙片和胶囊进行了恒温加速试验、室温留样试验，从而对其稳定性进行了初步考察，按临床质量标准(草案)规定的测定方法，对样品外观色泽、有关物质、溶出度、含量项目进行了检测，并于0天和考察期末进行了光学异构体的检查，结果见表。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1片剂的制备米格列奈钙5g(以C38H48CaN2O6·2H2O计)乳糖 160g甘露醇10g微晶纤维素20g羧甲基淀粉钠 10g十二烷基硫酸钠1g5％淀粉浆 适量制成 1000片制备方法为将米格列奈钙粉碎过100目筛备用，将乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠分别过100目筛备用。
将上述原辅料混合均匀，用5％淀粉浆制软材，以24目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉，在40-45℃的干燥箱内干燥2-3小时，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使其成为均匀颗粒；过筛选用30目筛整粒，压片。
实施例2胶囊剂的制备米格列奈钙2.5g(以C38H48CaN2O6·2H2O计)乳糖 80g甘露醇5g微晶纤维素10g羧甲基淀粉钠 5g十二烷基硫酸钠0.5g
5％淀粉浆 适量制成1000粒制备方法为将米格列奈钙粉碎过100目筛备用，将乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠分别过100目筛备用。
将上述原辅料混合均匀，用5％淀粉浆制软材，以24目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉，在40-45℃的干燥箱内干燥2-3小时，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使其成为均匀颗粒；过筛选用30目筛整粒，装胶囊。
实施例3片剂的制备米格列奈钙10g(以C38H48CaN2O6·2H2O计)乳糖 320g甘露醇20g微晶纤维素40g羧甲基淀粉钠 20g十二烷基硫酸钠2g5％淀粉浆 适量制成 1000片制备方法为将米格列奈钙粉碎过100目筛备用，将乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠分别过100目筛备用。
将上述原辅料混合均匀，用5％淀粉浆制软材，以24目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉，在40-45℃的干燥箱内干燥2-3小时，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使其成为均匀颗粒；过筛选用30目筛整粒，压片。
表1胶囊温加速稳定性试验结果
表2胶囊室温留样稳定性试验结果
表3片剂恒温加速稳定性试验结果
表4片剂室温留样稳定性试验结果
权利要求
1.一种含有米格列奈钙的药物组合物，该组合物包括药物有效量的活性成分米格列奈钙和药物可接受的载体。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述药物可接受的载体包括乳糖，甘露醇，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述药物可接受的载体还包括十二烷基硫酸钠和淀粉浆。
4.权利要求1的药物组合物，其中米格列奈钙的量为1-100mg，乳糖的量为10-500mg，甘露醇的量为1-100mg，微晶纤维素的量为1-100mg，羧甲基淀粉钠的量为1-100mg，
5.权利要求1的药物组合物，其组成为，米格列奈钙2.5-10g乳糖 80-320g甘露醇5-20g微晶纤维素10-40g羧甲基淀粉钠 5-20g十二烷基硫酸钠0.5-2g5％淀粉浆 适量
6.权利要求1的药物组合物，其组成为，米格列奈钙5g乳糖 160g甘露醇10g微晶纤维素20g羧甲基淀粉钠 10g十二烷基硫酸钠1g5％淀粉浆 适量
7.权利要求1的药物组合物，选自以下剂型片剂、胶囊剂、混悬剂、冲剂、缓释制剂、控释制剂。
8.权利要求1的药物组合物，是片剂或胶囊剂。
9.权利要求1的药物组合物的质量控制方法，该方法包括以下步骤对性状进行观察，对内容物进行鉴别，对内容物进行检查，对含有的米格列奈钙进行含量测定。
10，权利要求9的质量控制方法，该方法包括以下步骤其中对性状进行观察，步骤如下[性状]本品内容物应为白色颗粒和粉末；对内容物进行鉴别，步骤如下[鉴别](1)取本品有关物质测定项下的供试品溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)测定，在258nm波长处应有最大吸收；(2)在含量测定项下的高效液相色谱中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；对内容物进行检查，步骤如下[检查]有关物质 取本品细粉适量(约相当于米格列奈钙25mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液；量取适量，加水稀释成每1ml中含米格列奈钙5ug的溶液作为对照溶液；照含量测定项下色谱条件试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10~20％；再取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除溶剂峰外，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积1.5倍(1.5％)；左旋异构体 色谱条件与系统适用性试验 用SUMICHIRAL OA-3100R(5μm，4.6mm×250mm)手性柱为色谱柱，以正己烷∶氯仿∶甲醇∶三氟醋酸(80∶160∶7.5∶0.5)为流动相，检测波长259nm，理论板数按米格列奈钙峰计算应不低于1000，米格列奈钙与左旋异构体的分离度符合要求；测定法 精密称取本品内容物适量(约相当于米格列奈钙50mg)，置10ml量瓶中，加甲醇适量，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液(5mg/ml)；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，混匀，作为对照溶液(1)(0.05mg/ml)；精密称取米格列奈钙左旋异构体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇适量，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为对照溶液(2)(1mg/ml)；精密量取供试品溶液、对照溶液(2)各2ml，置试管中，摇匀，作为对照溶液(3)；取对照溶液(3)20ul注入液相色谱仪，使米格列奈钙与左旋异构体分离符合要求；取对照溶液(1)20ul注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％；再取供试品溶液和对照溶液(1)、对照溶液(2)各20ul分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品色谱图中与对照溶液(2)主峰相应位置处如有杂质峰，其面积不得大于对照溶液(1)主成份的峰面积的1/2(0.5％)；含量均匀度 取本品1粒，将内容物置乳钵中研为细粉，并全部转移至100ml量瓶中，用甲醇10ml少量分次洗净囊壳和乳钵，洗液并入量瓶中，超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过。照含量测定项下色谱条件试验，取20μl溶液注入色谱仪中，记录色谱图；另取米格列奈钙对照品25mg置50ml量瓶中，加甲醇10ml超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液适量，加水制成每1ml含50ug的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，应符合规定(中国药典2000年版二部附录XE)；溶出度 取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)；以水500ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，照含量测定项下色谱条件试验，取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取米格列奈钙对照品适量，精密称定，置于50ml量瓶，加5ml甲醇使溶解；加水稀释制成每毫升中含10μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算出每胶囊的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定；其他 应符合胶囊剂下的有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IE)对含有的米格列奈钙进行含量测定，步骤如下[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验 以碱纯化硅胶为填充剂(ABZ+Plus，5um，15cm)；以乙腈-水-正戊醇(40∶59∶1)(用磷酸调节pH值为2.5)为流动相；检测波长为210nm；流速为每分钟1.0ml；米格列奈钙主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；米格列奈钙主峰的理论塔板数应不低于2000；重复进样6次，其相对标准差应小于2.0％；测定法取本品10粒，精密称定；精密称取内容物细粉适量(约相当于米格列奈钙5mg)，置100ml量瓶中，加甲醇10ml，超声使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取20μl注入色谱仪中，记录色谱图；另取米格列奈钙对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
全文摘要
本发明涉及一种米格列奈钙新制剂配方及其质量控制方法，本发明的药物组合物通过米格列奈钙与乳糖，甘露醇，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠混合制粒后，引湿性大大降低，流动性增加，溶出迅速，产品的稳定性增强。
文档编号A61K9/08GK1843352SQ20061001197
公开日2006年10月11日 申请日期2006年5月24日 优先权日2006年5月24日
发明者严洁 申请人:严洁