专利名称：一种米格列奈钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种降血糖药物的制备方法，特别涉及米格列奈钙的制备方法。
背景技术：
米格列奈钙由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。橘生制药在2003年3月已将该药授权给南韩的Choongwae公司、法国的Servier公司和日本的武田公司，分别处于临床前、III期临床和注册阶段。同时，其在美国、加拿大、墨西哥以及授权法国Servier公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药III期实验也已全面展开。该药物的基本信息如下米格列奈钙英文名MitiglinideCalcium化学名双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)_丙酸一钙二水合物CAS 号207844-01-7分子式及分子量C38H48CaN206，704.19 结构式如下
权利要求
1. 一种式(1)米格列奈钙的制备方法，其特征在于，经过以下步骤 步骤1 将D-苯丙氨酸在强酸下水解得到式( 2-羟基苯丙酸； 步骤2 式( 2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得式C3)羟基苯丙酸磺酸酯；步骤3 式C3)羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得式(4)苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯；步骤4 将顺式全氢异吲哚合成式(6)全氢异吲哚卤化物；步骤5 在碱性条件下，将式(4)与式(6)进行亲核取代反应得式( 米格列奈酸酯； 步骤6 在碱性条件下，将式( 米格列奈酸酯水解成钙盐得式(1)米格列奈钙； 以上反应步骤的反应式如下
2.根据权利要求1所述的一种式(1)米格列奈钙的制备方法，其特征在于，具体步骤如下步骤1 将(D)-苯丙氨酸在强酸下水解得到式(2) 2-羟基苯丙酸， 以(D)-苯丙氨酸为起始原料，在强酸的存在下，-5°C-5°C水解，得到式白色2-羟基苯丙酸固体；步骤2 式( 2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得式C3)羟基苯丙酸磺酸酯，2-羟基苯丙酸在有机碱或者无机碱作用下，对羟基进行磺酸酯保护，所用的保护基为脂肪族；步骤3 式C3)羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得式(4)苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯，在酸的催化下，对苯丙酸的羧基进行酯基保护，所用醇为脂肪醇或芳香醇； 步骤4 将顺式全氢异吲哚合成式(6)全氢异吲哚卤化物，在全氢异吲哚卤化物的合成中，所用卤代乙酰卤为氯代乙酰氯、溴代乙酰氯或溴代乙酰溴；步骤5 在碱性条件下，将式(4)与式(6)进行亲核取代反应得式(5)米格列奈酸酯， 在强碱的条件下，全氢异吲哚卤化物与苯丙氨酸磺酸酯发生亲核取代反应生成米格列奈酸乙酯，反应温度为-10°C -25°C ；步骤6 在碱性条件下，将式(5)米格列奈酸酯水解成钙盐得式(1)米格列奈钙， 米格列奈酸乙酯在碱性条件下，水解并成钙盐，在醇的水溶液条件下重结晶，得到高纯度的米格列奈钙。
3.根据权利要求2所述的一种式(1)米格列奈钙的制备方法，其特征在于，具体步骤如下步骤1 将(D)-苯丙氨酸在强酸下水解得到式(2) 2-羟基苯丙酸， 以(D)-苯丙氨酸为起始原料，在硫酸的存在下，-5°C-5°C水解，得到式O)白色2-羟基苯丙酸固体；步骤2 式( 2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得式C3)羟基苯丙酸磺酸酯，2-羟基苯丙酸在三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾作用下，对羟基进行磺酸酯保护，所用的保护基为甲磺酸基或对甲基苯磺酸基；步骤3 式( 羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得式(4)苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯，在酸的催化下，对苯丙酸的羧基进行酯基保护，所用醇为乙醇、叔丁醇或苄醇； 步骤4 将顺式全氢异吲哚合成式(6)全氢异吲哚卤化物， 在全氢异吲哚卤化物的合成中，所用卤代乙酰卤为氯代乙酰氯； 步骤5 在碱性条件下，将式(4)与式(6)进行亲核取代反应得式(5)米格列奈酸酯， 在乙醇钠或甲醇钠条件下，全氢异吲哚卤化物与苯丙氨酸磺酸酯发生亲核取代反应生成米格列奈酸乙酯，反应温度为0°C ；步骤6 在碱性条件下，将式(5)米格列奈酸酯水解成钙盐得式(1)米格列奈钙， 米格列奈酸乙酯在氢氧化钠、氢氧化钾水溶液或胺的水溶液和氯化钙存在下，水解并成钙盐，在醇的水溶液条件下重结晶，得到高纯度的米格列奈钙。
全文摘要
本发明公开了一种米格列奈钙的制备方法，该制备方法以(D)-苯丙氨酸为起始原料，经过重氮化、羟基及羧基保护、亲核取代、水解等反应，高收率的制备米格列奈钙。本发明提供的工艺所用原料来源广泛，价格低廉，总收率可达47％，光学纯度大于99％，且反应条件温和，反应过程简单，避免了文献报道的如拆分、高压加氢等方法收率低，反应步骤长等缺点，为米格列奈钙制备及生产提供了新的选择。
文档编号C07D209/44GK102424664SQ20111034464
公开日2012年4月25日 申请日期2011年11月4日 优先权日2011年11月4日
发明者吴鹏程, 姚黎, 孙明, 张海滨, 徐建国 申请人:无锡福祈制药有限公司