专利名称：NFκB通路激活抑制剂、其制备方法、药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种NFK B通路激活抑制剂，具体涉及式I所示的化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。
背景技术：
NF-K B是在B细胞免疫球蛋白的κ轻链上被发现的，是一种用途广泛的转录因子，参与细胞的生长、粘附、炎症反应和分化。NF-κ B家族在哺乳动物体内共分为5种亚基，包括 RelA (p65)、c_Rel、RelB、NF-κ BI (p50/pl05)和 NF-κ B2 (p52/pl00)。最经典的即-1^8核转录因子是？65- 50的异源二聚体，p50由其前体plOO水解而成，含核定位信号(Nuclear Locatization Signal, NLS);而 p65 含转录活化区域(transcriptionactivation domain)，参与基因转录的起始调节，并可促进p50与DNA的结合。当特异性的P65与细胞浆内抑制性蛋白I κ B(包括7种亚型:1 κ B α、ΙκΒβ、ΙκΒε、ρ105/ΙκΒγ、plOO/ΙκΒδ , ΙκΒζ和Bcl-3)结合，就阻碍了与ρ50形成二聚体，使静止于细胞浆中的NF-kB处于ρ65-Ι κ B 二聚体的无活性状态。当细胞受到炎症因子、免疫相关因子和TNF等多种信号刺激时，NF-kB可以被激活。NF-kB的激活途径有多种，其中经典的激活途径为在细胞受刺激后，I κ Bs首先被活化的I κ B激酶(IKK)磷酸化。磷酸化的I κ B α在泛素连接酶(ubiquitin-conjugating enzymes)的作用下进一步泛素化，即在已磷酸化的
Iκ Ba的N端21和22位的赖氨酸处分别共价结合上泛素分子，最终被磷酸化并被泛素化的I κ B a发生构象变化,被ATP依赖性26S蛋白酶(proteasome)识别并降解,释放出游离的P65，使之与由plOO裂解而来 的p50结合成为p65-p50的二聚体进入核内。NF- κ B结合到存在于调控DNA上的κ B序列，从而启动下游基因转录，如TNF、IL-1和Α20的编码基因等。研究表明，NF-kB的失活是指新合成的I κ B进入细胞核中与NF-κ B结合，从而降低NF-κ B与DNA的亲和力，使得NF-κ B从结合部位解离下来，重新又回到细胞质中等待激活。NF-κ B的活化在肿瘤的形成过程中起到了重要作用。肿瘤细胞的存活需要由新生血管提供必需的氧气和营养，所以肿瘤必须分泌趋化信号如生长因子(如VEGF，MCP-1)和细胞因子来诱导新生血管的形成，而NF-κ B则调节这些趋化因子的表达。另外，NF-κ B也调节和肿瘤转移相关的分子表达，癌症转移需要癌细胞进出血管壁，而跨越血管壁的能力要由某些特殊的分子调节。这些特殊的分子又受到炎性细胞及肿瘤细胞的细胞因子调节。这些特殊的细胞因子包括细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)和内皮白细胞粘附分子(ELAM-1)等，也要在NF- κ B活化后才能表达，而肿瘤微环境中的血流压力波动和间歇性氧不足都会活化NF-κ B。因此，NF-κ B的活化不仅促成了癌细胞对血管壁的跨越，而且又诱导了新生血管形成所需的趋化因子的基因转录。NF- κ B的活化可以阻断细胞凋亡，促进细胞的增殖。研究表明NF- κ B在抑制肿瘤凋亡中起到调解作用。除肿瘤细胞外，NF-κ B在多种细胞中都有抗凋亡作用，如B细胞、T细胞、粒细胞、巨噬细胞和神经细胞。NF- κ B的抗凋亡作用可能通过调控编码抗凋亡因子如IL-1和IL-6等的基因表达来实现。另外，NF-κ B能够调控细胞周期蛋白UWncyclinDl和⑶K2激酶)的表达，从而影响细胞循环。NF- κ B引起肿瘤增生的另一种机制是持续性的活化。NF- κ B的活化发生在抑制性亚基(I κ B)降解之后，它从细胞浆进入细胞核。在细胞核内NF- κ B与DNA上的κ B位点结合，调节许多参与机体应激反应的蛋白表达，这些表达最终导致肿瘤的形成。如果NF-κ B在核内持续存在，就具有持续活化作用。研究表明NF-κ B活化会引起肿瘤对不同的化疗药物的耐药性，尽管其确切机制目前并不很清楚，但是NF-κ B的活性提高与抗凋亡基因Al/Bfl-1表达而引起的抗凋亡作用相关，并且与多药耐药基因的表达产物增多相关，这些都可能促进肿瘤的发展。另外，由于NF-κ B调节着许多基因的表达，所以当它自身的表达异常时就会引起许多基因表达的混乱，这也极可能产生致瘤作用。总之，NF-κ B的活化在肿瘤的形成过程中起着重要作用，因而成为抗癌药物研究的重要靶点。又由于NF-κ B的活化与化疗药物的耐药性密切相关，所以研究与开发阻断NF-kB的药物有可能为已经产生耐药的肿瘤治疗带来希望。我们发明的这一类新型NFkB通路抑制剂，其具有式I所示的结构。试验中发现该化合物对NFk B通路激活有显著的抑制作用，其具有潜在的治疗和预防肿瘤的作用。另夕卜，NFk B通路抑制剂还可用于炎症及免疫相关疾病的治疗，所以NFk B通路抑制剂具有非常广泛的应用前景。并且该化合物还具有制备条件温和、操作简便、反应高效和底物适应范围广的优点。
发明内容
本发明的目的是提供一类式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物。本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一目的是 提供一种包含治疗有效量的一种或多种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物作为活性成分的药物组合物。本发明的还一目的是提供该类化合物作为NF K B通路激活的抑制剂中的用途，该抑制剂可以用于治疗和/或预防与NFk B通路激活相关的疾病。在本发明的第一方面，提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，
权利要求
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，其中， RpR2和R3各自独立地不存在,或者氢； '素；C1-C4烷基；C1-C4烧氧基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；c3-c6环烷基；胺基；苯基；c5-c1(1芳香性杂环基；或吗啉基；所述芳香性杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子； R4和R5各自独立地为:氢；卤素；C-C4烧基；C「C4烷氧基；C2_C4烯基；C2_C4块基；C3_C6环烷基；胺基；苯基；c5-ci(l芳香性杂环基；或吗啉基；所述的芳香性杂环基包含1-3个选自N、0和S中的杂原子； 或者，RpR2AyR4和R5中的任意两个相邻取代基和与其相连的两个原子形成3-8元芳香环。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，其中，所述化合物选自如下结构所示的化合物:
4.根据权利要求1 3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物，其中，所述化合物选自如下化合物:化合物名称结构式 (IE,4Ε)-1,5-二 (啦啶-2-基)-1,4-戊二烯-3-酮
5.一种制备式I所示的化合物的方法，其包括如下步骤:
6.根据权利要求5所述的方法，其包括如下步骤: 向反应瓶中依次加入化合物A、丙酮、强碱弱酸盐或有机碱和作为溶剂的甲苯-乙醇-水复合溶剂，使上述混合物在50 90°C的加热条件下搅拌反应5 20小时，经过分离、干燥和浓缩即可得到式I所示的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，所述强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸钾，所述有机碱为三乙胺或N，N- 二异丙基乙胺。
8.包含一种或多种根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物作为活性成分的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述药物组合物任选进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和/或其水合物在制备治疗或预防与NFk B通路激活相关的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述与NFK B通路激活相关的疾病为胃癌、食道癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌或子宫癌。
全文摘要
本发明涉及一种NFκB通路激活抑制剂，具体而言，涉及式1所示的化合物，其制备方法，包含该化合物药物组合物及其用途。本发明的化合物均显示了强的抑制活性，具有非常广泛的应用前景，可用于炎症及免疫相关疾病的治疗。
文档编号C07D215/14GK103086958SQ201110344598
公开日2013年5月8日 申请日期2011年11月4日 优先权日2011年11月4日
发明者龙亚秋, 曹斌, 丁侃 申请人:中国科学院上海药物研究所