Notch通路信号转导抑制剂化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用作治疗癌症的Notch通路信号转导抑制剂的化合物或药物可接受的盐或水合物以及包含所述化合物或药物可接受的盐或水合物的药物组合物。
【专利说明】NOTCH通路信号转导抑制剂化合物
[0001]Notch信号转导是在哺乳动物的发育和组织稳态中发挥不可或缺作用的进化保守通路。Notch受体和配体包含单次跨膜结构域，在细胞表面上表达，因此，Notch信号转导对于调节表达受体和配体的邻近细胞之间的通信特别重要。在啮齿动物和人中发现存在四种已知的Notch受体,称为Notch I至Notch 4。Notch受体是由最初以单一多肽形式合成的细胞外和细胞内结构域构成的异源二聚体蛋白质。受体-配体相互作用触发一系列其中与
Y-分泌酶活动有关的Notch受体多肽的蛋白酶切。Y -分泌酶活动裂解来自细胞表面的Notch胞内结构域,其转移至细胞核以形成转录因子复合体。Notch胞内结构域(NICD)是蛋白质的活性形式。各种Notch信号转导功能包括增殖、分化、细胞凋亡、血管生成、迁移和自我更新。在正常组织的发育和维持过程中Notch信号转导的这些不同角色在不同形式的癌症中被异常激活。Notch信号转导的致癌功能包括抑制细胞凋亡和促进细胞增殖。
[0002]Y-分泌酶在Notch激活级联中发挥关键作用。因此，已经积极研究Y-分泌酶的抑制剂的阻止Notch受体激活的潜力。WO 98/28268中例示的化合物如7C-203是这类
Y-分泌酶抑制剂的代表。尽管有前景，但仍没有出现商业Notch抑制剂化学治疗剂。
[0003]亟需找到具有Notch通路信号转导抑制活性的化合物。还亟需找到具有Y -分泌酶抑制活性的化合物。还亟需找到具有可能有助于Notch通路信号转导抑制活性的独特结构特征的化合物。还亟需找到显示Notch通路信号转导抑制活性和期望的体内分布、代谢和排泄性质的化合物。
[0004]图1是实施例2化合物的代表性X射线粉末衍射图。
[0005]本发明的一个方面是提供下列结构的Notch信号转导抑制剂化合物或其药物可接受的盐或水合物:
【权利要求】
1.下列结构的化合物或其药物可接受的盐或水合物:
2.下列结构的化合物或其药物可接受的盐:
3.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物、2-氧代-乙基]丁酰胺或其药物可接受的盐或水合物以及药物可接受的载体。
4.抑制需要其的癌症患者中的Notch信号转导的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或水合物。
5.治疗患者中的癌症的方法，所述癌症为T-细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肝癌、鳞状细胞癌(口腔)、皮肤癌或成神经管细胞瘤，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物或药物可接受的盐或水合物。
6.治疗患者中的癌症的方法，所述癌症为T-细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成胶质细胞瘤或结直肠癌，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或水合物。
7.权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或水合物，其用于治疗。
8.权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或水合物，其用于治疗癌症，所述癌症为T-细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肝癌、鳞状细胞癌(口腔)、皮肤癌或成神经管细胞瘤。
9.权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或水合物，其用于治疗癌症，所述癌症为T-细胞急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成胶质细胞瘤或结直肠癌。
10.权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为T-细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肝癌、鳞状细胞癌(口腔)、皮肤癌或成神经管细胞瘤。
11.权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐或水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为T-细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成胶质细胞瘤或结直肠癌。
12.如权利要求1所述的化合物，其为特征在于在环境温度和相对湿度下使用CuKa辐射的X射线粉末衍射图具有在22.97 土 0.2度2Θ的峰以及在11.96 土 0.2、18.81 土.0.2,20.78 土 0.2或21.07 土 0.2度2 Θ的一个或多个峰的结晶水合物。
【文档编号】C07D401/04GK103732612SQ201280037471
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年7月18日 优先权日:2011年7月27日
【发明者】P.A.希普斯金, G.A.斯蒂芬森 申请人:伊莱利利公司