Hedgehog信号通路抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供的Hedgehog信号通路抑制剂及其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或医药上可接受的盐，其结构式如式(I)所示。本发明还提供了上述化合物的制备方法与用途。本发明提供的化合物结构新颖，由Hedgehog蛋白、Ptch、Gli和/或Smo调节的信号传导通路均可以通过式I化合物予以调节。
【专利说明】Hedgehog信号通路抑制剂
【技术领域】
[0001 ] 本发明提供了一种Hedgehog信号通路抑制剂，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002]Hedgehog信号通路最早在1980年发现于果蝇中，同时以一种高度保守的形式存在于人的细胞通路中，它主要参与调控一系列生物体形态和胚胎的形成。成年后Hedgehog信号通路除了参与组织的维持和修复外，其活动一直处于抑制状态，也正因如此，刚开始对Hedgehog信号通路的研究主要集中于Hedgehog信号通路中特定的调控因子。
[0003]目前在果蝇细胞中只发现了一种Hedgehog基因，但在脊椎动物细胞内却发现了三种 Hedgehog 基因:它们分别为 Sonic Hedgehog (SHH)、India Hedgehog (IHH)和 DesertHedgehog (DHH)。因此,在脊椎动物细胞内有三个Hedgehog同源体。在机体内Hedgehog信号通路的激活与否主要通过Hedgehog配体与Ptch相互作用的，Hedgehog配体与Ptch结合，解除了 Ptch对Smo蛋白的抑制作用，激活了 Gli基因，从而引发一系列的基因信号的表达，引起Hedgehog信号通路下游一系列的应答反应。Hedgehog信号通路的抑制状态主要是通过Ptch和Smo蛋白结合,抑制下游Gli蛋白基因的应答反应抑制Hedgehog信号通路的。有研究表明Smo蛋白基因的突变会引起下游基因的异常表达，会引起Hedgehog信号通路的异常激活。
[0004]Hedgehog信号通路异常激活涉及了一些个体表现型异常以及参与了某些肿瘤的发生，包括前脑无裂畸形、帕利斯特-霍尔综合征、基利头孢多指畸形、Rubinstein-Taybi综合征、痣样基底细胞癌综合症等等；其中由于Smo突变以及Hedgehog配体的过度表达会引起一些癌症的发生包括基底细胞癌以及髓母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌等。因此，能够调节Hedgehog信号通路活性的分子可以用于治疗此类疾病的治疗药物。
【发明内容】
[0005]发明目的:本发明的目的在于提供一种Hedgehog信号通路抑制剂。
[0006]技术方案:本发明提供的Hedgehog信号通路抑制剂，其结构式如式(I)所示:
[0007]
R2
R5 X2-X^ HN--V_^Re
R7 r8(I)；
[0008]其中:
[0009]X1 为-O-或-S-；
[0010]X2和X3独立选自-N-和-CR9-;其中R9选自氢、卤素、CV6烷基、卤素取代的-(V6烷基、Cu烷氧基、卤素取代的-CV6烷氧基；
[0011]R5独立选自氢、氰基、卤素、C1^6烷基、卤素取代的一Cu烷基、Cu烷氧基、卤素取代的一 Cu烷氧基、c6_1(l芳基、二甲基-氨基、CV6烷基-硫烷基和任选被至多2个CV6烷基取代的C3_8杂环烷基；或者，R2和R3或R3和R4与他们所连接的苯基一起形成C5_1Q杂芳基；
[0012]Y 为-C-或-N-;
[0013]R7和R8独立选自氧、氛基、卤素、Cu烷基、卤素取代的-CV6烷基、Cu烷氧基、卤素取代的一 CV6烷氧基、-S (O)2-烷基；或者R7和R8与他们所连接的杂芳环一起形成C5_1(l环烷基或杂芳环；
[0014]R6选自-S(0)2R1Q、-C(O)R10和Rltl ;其中R1。选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
[0015]其中，所述R6的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代:Ci_6烷基、卤素取代的-CV6烷基、CV6烷氧基、卤素取代的一 Cu烷氧基、C6_1(l芳基-Cch4烷基、C5,杂芳基-Cch4烷基、C3_12环烷基和C3_8杂环烷基。
[0016]作为优选，X2和X3独立选自-N-和-CR9-;其中R9选自氢、氯、甲基、三氟甲基、甲
氧基、三氟甲氧基。
[0017]作为另一种优选，R7和R8独立选自氢、氰基、氯、氟、甲基、三氟甲基、异丙氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和甲基磺酰基；或者&和R8与它们所连接的杂芳基一起形成的环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、芳环、含氮杂芳环、含氮和硫原子的杂芳环。
[0018]作为另一种优选，R1, R2, R3> R4> R5独立选自氰基、氯、氟、甲基、乙基、叔-丁基、丙基、异丁基、异丙基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基、二甲基_氣基、乙氧基、甲基-硫烷基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基和任选被至多2个甲基取代的哌嗪基。
[0019]作为另一种优选，R6选自-S(O)2R10' -C(O)R10和R10 ;其中Rltl选自吗啉代、环己基、苯基、氮杂环庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、I, 4-氧杂氮杂环庚-4-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基和1，4- 二氮杂环庚-4-基、哌啶-1-基；
[0020]其中，所述R6的吗啉代、环已基、苯基、氮杂环庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚-4-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基或1，4- 二氮杂环庚-1-基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代:甲基、乙基、甲氧基、苄基、噻吩基-甲基、吡啶基-甲基、苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-6-基和2，3-二氢苯并[b][l，4] 二氧杂环己烯-7-基；其中，所述R6的苯基或苄基取代基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代:甲氧基、乙氧基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲氧基、氯代、氟和三氟甲基。
[0021]优选实施方案的表述:
[0022]在一个实施方案中，所述式I化合物具有如下定义:&和X3独立选自-N-和-CR9-；其中R9选自氢、氟、氯和甲基
[0023]在另一个实施方案中，Rp R2、R3> R4> R5独立选自氰基、氟、甲基、乙基、异丙基、异丙氧基、甲氧基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基和任选被至多2个甲基取代的哌嗪基；或者，R3和R2或R3和R4与它们所连接的苯基一起形成喹喔啉基。
[0024]在另一个实施方案中，R6选自-S (O) 2R1Q、_C (O) Rltl和-Rltl ;其中，Rltl选自吗啉代、环己基、苯基、氮杂环庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚-4-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基和1，4- 二氮杂环庚-1-基；Rlla和Rllb独立选自异丁基和羟基-乙基；其中所述R6的吗啉代、环己基、苯基、氮杂环庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚-4-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基或1，4 二氮杂环庚-1-基可以被1-3个独立选自下列的基团所取代:甲基、乙基、甲氧基和苄基、；其中所述&的苯基或苄基取代基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代:甲氧基、乙氧基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲氧基、氯、氟和三氟甲基。
[0025]定义:
[0026]“烷基”作为基团以及作为其它基因(例如卤素取代的-烷基和烷氧基)的结构元素可以是直链的或支链的。Cy—烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
[0027]“芳基”指的是包含六至十个环碳原子的单环或稠合二环芳环。例如芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”指的是衍生自芳基的二价基团。
[0028]“杂芳基”被定义为其中一个或多个环原子为杂原子的上述芳基。例如C5-10杂芳基最少是5元的(由碳原子指定的)，但是这些碳原子可以被杂原子代替。因此，C5-10杂芳基包括吡啶基、喷哚基、喷唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
[0029]“环烷基”指的是包含指定数目的环原子的饱和的或部分不饱和的、单环、稠合二环或桥连多环。例如C3-10环烷 基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0030]“杂环烷基”指的是本申请书中所定义的环烷基，条件是指定的一个或多个环碳被选自一O —、一 N =、-NR-、一 C(O) —、一 S —、一 S(O)，或一S(O)2 —的基团所代替，其中 R是氢、CV4烷基或氮保护基。例如在本申请书中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、，吡咯烷基一 2 —酮、哌嗪基、哌啶基、吡啶基酮、1，4 一二氧杂一 8 一氮杂一螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉代、sulfanomorpholino、sulfonomorpholino。
[0031 ] “卤素”优选代表氯或氟，但也可以是溴或碘。
[0032]本发明还提供了所述Hedgehog信号通路抑制剂的N-氧化物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及其异构体混合物、同位素变体、可药用盐和溶剂化物。
[0033]本发明还提供了式(I)所述化合物的制备方法，包括以下步骤:在_20°C至100°C的温度范围内，在适当的溶剂(例如，二氯甲炕、N, N- 二甲基甲甲酰胺或无水四氢呋喃等)存在下，通过使得式2(或2’)化合物与式3式化合物反应，可以制备I化合物。反应可以进行至多约20小时直到完成。
[0034]反应式如下:
[0035]
【权利要求】
1.Hedgehog信号通路抑制剂，其结构式如式(I)所示:
2.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂，其特征在于:X2和X3独立选自-N-和-CR9-;其中R9选自氢、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基。
3.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂，其特征在于=R7和R8独立选自氢、氰基、氯、氟、甲基、三氟甲基、异丙氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和甲基磺酰基；或者R7和R8与它们所连接的杂芳基一起形成的环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、芳环、含氮杂芳环、含氮和硫原子的杂芳环。
4.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂，其特征在于:&、&、&、&、&独立选自氰基、氯、氟、甲基、乙基、叔-丁基、丙基、异丁基、异丙基、异丙氧基、丁氧基、甲氧基、二甲基-氨基、乙氧基、甲基-硫烷基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基和任选被至多2个甲基取代的哌嗪基。
5.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂，其特征在于=R6选自-S(0)2R1(1、-C(O)R10和Rltl ;其中Rltl选自吗啉代、环己基、苯基、氮杂环庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、I, 4-氧杂氮杂环庚-4-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基和1，4- 二氮杂环庚-4-基、哌啶-1-基； 其中，所述R6的吗啉代、环已基、苯基、氮杂环庚-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚-4-基、哌啶-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌嗪基、吡咯烷基或.1，4- 二氮杂环庚-1-基可任选被1-3个独立选自下列的基团所取代:甲基、乙基、甲氧基、苄基、噻吩基-甲基、吡啶基-甲基、苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-6-基和2，3-二氢苯并[b] [I, 4] 二氧杂环己烯-7-基；其中，所述R6的苯基或苄基取代基任选被1-3个独立选自下列的基团所取代:甲氧基、乙氧基、甲基哌嗪基、甲基、三氟甲氧基、氯代、氟和三氟甲基。
6.权利要求1至5任一项所述的Hedgehog信号通路抑制剂的N-氧化物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及其异构体混合物、同位素变体、可药用盐和溶剂化物。
7.权利要求1至5任一项所述的Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗Hedgehog途径活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1至5任一项所述的Hedgehog信号通路抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，所述肿瘤包括基底细胞癌、成神经管细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质细胞癌、 胰腺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食管癌、胃癌、胆道癌。
【文档编号】A61P35/00GK103992311SQ201410204318
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年6月20日 优先权日:2014年6月20日
【发明者】吉民, 胡兵, 蔡进, 曹萌, 张入仁, 王鹏, 常维维, 陈峻青, 宗玺 申请人:东南大学