Notch信号通路抑制剂及其在癌症治疗中的用途
【专利摘要】本发明涉及选自6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(I3)及其衍生物的Notch信号通路抑制剂在治疗和/或预防癌症中的用途。
【专利说明】Notch信号通路抑制剂及其在癌症治疗中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及Notch信号通路抑制剂、尤其是6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)(CAS号218457-67-1)及其衍生物在治疗和/或预防癌症中的用途。
【背景技术】
[0002]Notch信号通路代表在发育、细胞生存和细胞增殖过程中控制细胞命运的分子环路的一个重要的组成部分(Shih IeM7Wang TLCancer Res 2007 ；67(5):1879-82)。该通路的异常激活导致肿瘤发生。Notch家族成员被揭示为越来越多的癌症的致癌基因。近来，通过存在Notch基因在人类癌症中的激活性突变和扩增，以及通过证明Notch信号通路中的基因可为潜在的治疗靶标，已突出Notch在人癌症中的作用。已清楚的是，Notch通路中的主要治疗靶标之一是Notch受体，其中Y-分泌酶抑制剂阻止Notch分子中致癌(细胞内)结构域的生成并抑制Notch活性。
[0003]虽然在详细分析该信号通路的复杂活动中已取得显著进展，但针对Notch抑制剂可进行的选择非常有限。然而，开创类的Notch抑制剂已在针对少数几个癌症类型的临床试验中使用，例如Merck Sharp&Dohme Corp.MK0752的Y -分泌酶抑制剂MK0752，和R04929097 (Roche)，一种抑制Notch信号通路的合成的小分子，其可引起Notch信号通路过度激活的肿瘤细胞的诱导生长停滞(growth arrest)和细胞凋亡。
[0004]根据目前市场或调查， 使用Y -分泌酶抑制剂阻断Notch信号的缺点之一是其具有宽范围的其他靶标如淀粉样前体蛋白，且其在通过全部四个配体(Notchl、2、3和4)阻断Notch信号中无选择性。由于其具有通过全部四个受体(Notchl、2、3和4)阻断Notch信号的能力，Y -分泌酶抑制剂已知引起小肠杯状细胞化生(goblet cell metaplasia)。另外，一些恶性血液肿瘤和实体瘤包含Notch受体突变(如染色体易位)，导致NI⑶主要活化形式的组成性表达，独立于通过Y-分泌酶复合物的裂解。因此，这些肿瘤对Y-分泌酶抑制剂的治疗无响应。
[0005]因此，仍亟需鉴别和开发其他的特异性的且选择性的Notch信号通路抑制剂，其可用于治疗和/或预防癌症。
【发明内容】
[0006]本发明涉及式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)
[0007]
【权利要求】
1.式I的6-(4-叔丁基苯氧基)BttP定_3_胺(13)
或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一，其盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体，其用于治疗和/或预防癌症。
2.权利要求1的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一，其中癌症为Notch依赖性癌症。
3.权利要求2的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一，其中Notch依赖性癌症选自:T细胞急性淋巴性白血病(T-ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑肿瘤、肿瘤血管发生和结直肠癌。
4.权利要求2或3的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一，其中Notch依赖性癌症对Y -分泌酶抑制剂治疗具有抗性。
5.前述权利要求任一项的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一，其中具有Notch信号通路抑制特性的衍生物选自:
其中m为I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； RU R2、R3、R4各自独立地选自:H、苯基、2_、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自I至15的整数； X 为 O、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;其中 R5、R6、R7、R8 和 R9 各自独立地选自:H、苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基或(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数； Y为N或CH ; Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H 和(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中Rl2选自(CH2) nCH3、芳族基团和杂芳族基团如苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基；C00R13，其中R13选自H、(CH2)nCH3、芳族基团和杂芳族基团如苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基；NHS02R14，其中R14选自苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、杂芳族基团如吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数；
其中m为选自I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R4、R15各自独立地选自:1苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自I至15的整数；Χ为O、S、CR5R6、NR7、NHC0R8或NHS02R9 ;其中R5、R6和R7各自独立地选自:H、苯基、2-、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ;R8和R9各自独立地选自:苯基、2_、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基，或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数； Y为N或CH ; Z 为 H, NO2, OH, NRlORlI 其中 R10 和 R11 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中 R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基，选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数；
其中m为选自I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R4为H、苯基、2-、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自I至15的整数； X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数； Y为N或CH ; Z 为 H、N02、0H ;NR10R11，其中 R10 和 R11 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中 R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基，选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数；
其中m为选自I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、苯基、2_、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自I至15的整数； X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数；
其中m为选自I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R4、R15各自独立地选自H、苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自O至15的整数；X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、批咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数；
其中m为选自I至3的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R4为H、苯基、2-、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自O至15的整数； X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数；
其中杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩，或嘧啶； R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、苯基、2_、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自O至15的整数； X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;其中 R5、R6、R7、R8、R9 各自独立地选自 H、苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基或(CH2)nCH3,下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、批咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数；
其中下标η为独立地选自I至15的整数； 杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩，或嘧啶； R4、R15各自独立地选自H、苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自O至15的整数；X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、NO2, OH、NRlORlI 其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数；
其中杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩，或嘧啶； R4为H、苯基、2-、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自O至15的整数； X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、NO2, OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数。
6.权利要求5的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一，其中具有Notch信号通路抑制特性的衍生物选自:
6-(4-(2，4，4-三甲基戊烷-2-基) 苯氧基)吡啶-3-胺。
7.一种药物组合物，其包含式I的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡啶-3-胺(13)
或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体，及药学上可接受的载体。
8.权利要求7的药物组合物，其中具有Notch信号通路抑制特性的衍生物选自:
其中m为选自I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； RU R2、R3、R4各自独立地选自:H、苯基、2_、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自I至15的整数； X 为 O、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;其中 R5、R6、R7、R8 和 R9 各自独立地选自:H、苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基或(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数； Y为N或CH ; Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H 和(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中Rl2选自(CH2) nCH3、芳族基团和杂芳族基团如苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基；C00R13，其中R13选自H、(CH2)nCH3、芳族基团或杂芳族基团如苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基；NHS02R14，其中R14选自苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基，杂芳族基团如吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数；
其中m为I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R4、R15各自独立地选自:1苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自I至15的整数；Χ为O、S、CR5R6、NR7、NHC0R8或NHS02R9 ;其中R5、R6和R7各自独立地选自:H、苯基、2-、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ;R8和R9各自独立地选自:苯基、2_、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基，或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标n为独立地选自I至15的整数； Y为N或CH ; Z 为 H,NO2,OH ;NR10R11，其中 R10 和 R11 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中 R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3，下标η为独立地选自I至15的整数；
其中m为选自I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R4为H、苯基、2-、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自I至15的整数；X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数； Y为N或CH ; Z 为 H,NO2,OH ;NR10R11，其中 R10 和 R11 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中 R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数；
其中m为选自I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、苯基、2_、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自I至15的整数； X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自I至15的整数；
其中m为选自I至4的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-； R4、R15各自独立地选自H、苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立选自O至15的整数；X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立选自O至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立选自O至15的整数；
其中m为选自I至3的整数； W选自H和卤素；所述卤素选自F-、Cl-、Br-或1-；R4为H、苯基、2_、3-或4-取代苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自O至15的整数；X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数；
其中杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩，或嘧啶； R1 > R2> R3> R4各自独立地选自H、苯基、2-、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自 O 至 15 的整数；Χ 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;其中 R5、R6、R7、R8、R9 各自独立地选自H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基或(CH2)nCH3，下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、批咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数；
其中下标η为独立地选自I至15的整数； 杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩，或嘧啶； R4、R15各自独立地选自H、苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自O至15的整数； X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、N02、OH ；NRlORlI 其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数；
其中杂芳族基团为氨基吡咯、氨基呋喃、氨基噻吩，或嘧啶； R4为H、苯基、2-、3_或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3烯基、炔基；下标η为独立地选自O至15的整数； X 为 0、S、CR5R6、NR7、NHC0R8 或 NHS02R9 ;R5、R6 和 R7 各自独立地选自 H、苯基、2-、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基、苄基、异丙基、叔丁基、(CH2)nCH3 ；R8和R9各自独立地选自苯基、2_、3-或4-取代的苯基、2-或3-萘基、或选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数； Z 为 H、NO2' OH ;NR10R11，其中 RlO 和 Rll 各自独立地选自 H、(CH2)nCH3 ;NHC0R12，其中R12为(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；C00R13，其中R13为H、(CH2)nCH3、选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的芳族基团和杂芳族基团；NHS02R14，其中R14为苯基、2-、3_或4取代的苯基、萘基、选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、咪唑基的杂芳族基团，苄基、(CH2)nCH3 ;下标η为独立地选自O至15的整数。
9.权利要求8的药物组合物，其中衍生物选自:
4-(4-(叔戍基)苯氧基)苯胺、
4-(4-环己基苯氧基)苯胺、
6-(4-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)吡啶_3_胺、
6-(3-(叔丁基)苯氧基)BttP定-3-胺、
4_(4_(叔丁基)苯氧基)-3_氟苯胺、
6-(4-(叔戊基)苯氧基)定-3-胺、
6-(4- 丁基苯氧基)吡啶-3-胺、
4- (4-环己基苯氧基)-3-氟苯胺、
3-氟-4-(4-(叔戊基)苯氧基)苯胺、
6-(4-(2-甲基戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-胺、
4-(4-((3r，5r，7r)_金刚烷-1-基)苯氧基)苯胺、
4- (4- ((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)苯氧基)-3-氟苯胺、
10.一种试剂盒，其包括一个或多个剂量的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一，用在治疗和/或预防癌症的方法中，任选地包括试剂和/或使用说明。
11.权利要求10的试剂盒，还包括一个或多个剂量的化学治疗试剂。
12.式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡唳-3-胺(13)
或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一用于抑制体外细胞中Notch信号通路的用途。
13.权利要求12的用途，其中细胞为癌细胞。
14.式I的6-(4-(叔丁基)苯氧基)吡唳-3-胺(13)
或其具有Notch信号通路抑制作用的衍生物之一用于抑制体内细胞中Notch信号通路的用途。
15.权利要求14的用途,其中细胞为癌细胞。
16.—种治疗受试者Notch依赖性癌症的方法,包括: i)确定在从所述受试者的生物样品中获得的癌细胞中，癌症是否为Notch信号通路依赖性的， ?)基于癌症是否为Notch依赖性癌症，通过给予治疗有效量的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一或权利要求7至9中任一项的药物组合物治疗所述受试者。
17.权利要求16的治疗方法，其中癌细胞中Notch信号通路的依赖性通过体外Y-分泌酶复合物活性测定而确定。
18.权利要求16或17的治疗方法，还包括给予至少一种常规的癌症治疗。
19.权利要求18的治疗方法，其中常规的癌症治疗在给予治疗有效量的式I的6-(4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其具有Notch信号通路抑制特性的衍生物之一或权利要求7至9中任一项的药物组合物之前、同时或之后施用。
20.权利要求18的治疗方法，其中常规的癌症治疗包括放射疗法和/或化学疗法。
21.一种治疗与上调的Notch信号通路活性相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者给予6- (4-叔丁基苯氧基)吡啶-3-胺(13)或其衍生物，或权利要求7至9中任一项的药物组合物。
【文档编号】A61K31/4412GK104136027SQ201280070333
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】F·拉特克, R·利哈尔, V·莱因穆勒, 祝介平 申请人:洛桑联邦理工学院(Epfl)