具有电偶颗粒的止血材料和装置制造方法

具有电偶颗粒的止血材料和装置制造方法
【专利摘要】本发明涉及包含支架和电偶颗粒的止血材料。所述电偶颗粒包含由至少两种不同金属制成的颗粒。所述支架优选地为基于多糖的生物相容性止血剂诸如脱乙酰壳多糖，或者为基于纤维素的止血剂如ORC。
【专利说明】具有电偶颗粒的止血材料和装置

【技术领域】
[0001] 本发明整体涉及用于促进止血的试剂和装置，并且更具体地讲，涉及具有改善支 架材料的止血特性的电偶颗粒的支架材料，例如基于氧化再生纤维素的止血支架。

【背景技术】
[0002] 血液是液体组织，包括分散于液相中的红细胞、白细胞、触觉小体和血小板。液相 是血浆，其包括酸、脂质、溶解的电解质和蛋白质。悬浮于液相中的一种特定蛋白是纤维蛋 白原。当出血发生时，纤维蛋白原与水和凝血酶（酶）反应以形成纤维蛋白，所述纤维蛋白 不溶于血液中并聚合以形成凝块。
[0003] 在广泛多样的情况下，动物包括人可遭受由于伤口或外科手术期间的出血。在一 些情况下，出血是相对少量的，并且除施加简单急救之外的正常血液凝固功能是所需要的 全部。在其它情况下，可发生大量出血。这些情况通常需要专门的设备和材料以及受过训 练的施用适当援助的人员。
[0004] 在解决上述问题的努力中，已开发了用于控制过量出血的材料。局部吸收性止血 剂（TAHs)广泛用于外科应用中。TAH涵盖基于氧化纤维素（OC)、氧化再生纤维素（ORC)、明 胶、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖等的产品。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与 生物来源的凝结因子（例如凝血酶和纤维蛋白原）结合。
[0005] 先前己知的TAH材料（例如明胶、胶原、氧化纤维素）和生物制剂（例如凝血酶、 纤维蛋白原）以及其他材料已被使用，但这些材料中的每一个均具有局限性。包含生物制 剂的止血装置具有特殊处理要求，以保持生物活性。当使用由动物或人得到的生物制剂时， 由于污染物或不良免疫反应，因此安全也是所关注的。例如，一类现有技术的血液凝固材料 是血液衍生的蛋白质或酶，包括纤维蛋白原和/或凝血酶，其是昂贵的，需要专门的贮存条 件，并且需要广泛纯化，以便消除血源性感染传播的可能性。
[0006] 全部以 "MEDICAL DEVICES WHH GALVANIC PARTICULATES" 为名称的己公布的美 国专利申请2011/0〇6〇419、2010/0268335和 2〇10/〇24"27描述了具有电偶颗粒的可植入 医疗装置，出于所有目的将所述专利申请全文以引用方式并入本文中。然而，这些参考文献 并未公开与特定止血支架一起使用电偶颗粒。
[0007] 包含液体凝血酶的止血装置具有特殊处理要求，以保持凝血酶的生物活性。例如， 液体凝血酶需要冷藏以保持储存寿命稳定性。当使用由动物或人得到的凝血酶时，安全也 是所关注的，因为存在污染物或免疫原性的一些风险。另外，由人或动物的血浆纯化的凝血 酶和纤维蛋白原非常昂贵。因此，开发可提供改善的止血性能的新型止血剂是有利的，优选 非来自动物血液来源，但具有能与之相比的性能、长的储存寿命和储存环境条件以及低成 本的材料。止血材料需要具有更大的储存寿命稳定性、更低的病毒污染物风险和更低的免 疫原性、低成本，并且可在肝素化血液或血小板灭活的血液中发挥作用。


【发明内容】

[0008] 简而言之，本发明涉及包含电偶颗粒的止血组合物、装置和材料，所述电偶颗粒已 与氧化再生纤维素（ORC)结合或并入其中，该止血材料呈千燥形式或为湿糊剂。本发明的 止血材料相对于ORC表现出增强的止血性能，并且相对于与基于明胶的止血支架（例如 SUKHFLO? )或可商购获得的0RC、氧化纤维素(OC)或基于脱乙酰壳多糖的产品混合 的人凝血酶表现出能与之相比的或更好的止血功效。
[0009] 更具体地讲，本发明涉及止血材料，其包含至少一种电偶颗粒（更优选地多种颗 粒）和基于多糖的生物相容性止血支架，每种颗粒包含至少两种不同的金属。电偶颗粒可 包含铜和锌作为不同的金属。在优选的实施例中，多种颗粒分散在止血支架的表面内和/ 或止血支架的表面上。支架可包含或优选地基本上由氧化再生纤维素或脱乙酰壳多糖组 成。支架可为粉末形式、或者织造或非织造的织物形式。在一个实施例中，止血装置包含 0? Ol-IOmg电偶颗粒每克支架。
[0010] 本发明还涉及通过形成止血材料并且将止血材料基本上立即施加到伤口部位来 为伤口部位提供止血处理的方法，所述止血材料包含支架、至少一种电偶颗粒（更优选地 多种电偶颗粒）以及任选地混合介质（例如水或盐水）。
[0011]本发明还涉及通过提供包含由至少两种不同金属制成的颗粒的至少一种电偶颗 粒（更优选地多种电偶颗粒）和止血支架并且将所述电偶颗粒分布在所述支架中或所述支 架的表面上来制备止血材料的方法。
[0012]在一个实施例中，将上述止血材料和方法用于具有血小板失能的血液和/或肝素 化血液或换句话讲含有抗凝剂或阻凝剂的患者。

【专利附图】

【附图说明】
[0013]图1示出了多个测试体系的止血时间数据。
[0014]图2示出了多个测试体系的止血时间数据。
[0015]图3示出了多个测试体系的止血时间数据。 _6]图4示出了本发明的放大图像。
[0017]图5示出了多个测试体系的止血时间数据。
[0018]图6示出了多个测试体系的止血时间数据。
[0019]图7示出了多个测试体系的止血时间数据。
[0020]图8示出了多个测试体系的止血时间数据。

【具体实施方式】
[0021]根据本发明的实施例，本发明的止血材料包含电偶颗粒，该电偶颗粒已与基于多 糖的止血材料（例如纤维素基底，优选基于氧化再生纤维素（0RC)的支架）结合或并入其 中?所得的止血材料可为干燥形式或湿糊剂。本发明的止血材料相对于单独的 0RC表现出 增强的2血性能，并且相对于与基于明胶的止血支架（例如縣JRQJPLO? )或可商购获得 白c! 产品混合的人凝血酶表现出能与之相比的或更好的止血功效。有利地，止血材料产 品是安全的，^且在不影响止血性能的情况下储存在室温下。有利地，止血材料是完全合 ^的，可以大量生产，并且不用考虑血源性污染。止血材料还应为生物相容性的，即止血材 料应随着时间推移生物降解成降解产物，该降解产物可通过分泌或结合到自然生物化学循 环中而被哺乳动物体自然消除。
[0022]根据本发明的另一个实施例，本发明的止血材料包含电偶颗粒，其已与基于多糖 的止血剂（例如脱乙醜冗多糖、甲壳质、海藻酸盐、氧化海藻酸盐和氧化淀粉基底，最优选 地基于脱乙酰壳多糖）结合或并入其中。止血材料还应为生物相容性的，即止血材料应随 着时间推移生物降解成降解产物，该降解产物可通过分泌或结合到自然生物化学循环中而 被哺乳动物体自然消除。
[0023]此外，止血材料具有出色的止血功效，立即可用，无需准备步骤，可在室温下储存， 并且具有相对较低的生产成本。
[0024]根据本发明的实施例，新型止血材料通过将电偶颗粒与纤维素基底（优选基于 ORC的支架）结合而形成。纤维素基底可为粉末形式、或者织造或非织造的织物形式。另 夕卜，粘合剂和添加剂可用来形成本发明的止血材料。
[0025]本发明还涉及向出血部位提供止血处理的方法，该方法包括下列步骤：形成上述 止血材料，以及将该止血材料施加到出血部位。
[0026]本发明还涉及制备干止血制剂或半液体止血制剂的方法，该方法包括以下步骤： 将粉末形式的纤维素材料与电偶颗粒混合，任选地加入水或水溶液（例如生理盐水），以及 立即将所得的材料施加到伤口部位。本发明还涉及制备止血制剂的方法，该方法包括以下 步骤：将电偶颗粒施加到基于纤维素的织造或非织造织物，任选地加入粘合剂，以及将所得 的材料施加到伤口部位。
[0027] 电偶颗粒
[0028]用于本发明的电偶颗粒包括第一导电材料和第二导电材料，其中第一导电材料和 第二导电材料均至少部分地露出于颗粒表面上。在一个实施例中，电偶颗粒包括第一导 电材料，并且颗粒表面由第二导电材料部分地涂覆。参考全部以"MEDICAL DEVICES WITH GALVANIC PARTICULATES"为名称的已公布的美国专利申请2011/0060419、2010/0268335和 2010/0249927,出于所有目的将所述专利申请以引用方式全文并入本文。
[0029] 在一个实施例中，电偶颗粒通过涂覆法制备，其中第二导电材料的重量百分比为 颗粒总重量的约〇. 001重量％至约20重量％，例如为颗粒总重量的约0? 01重量％至约1〇 重量％。在一个实施例中，第二导电材料的涂层厚度可从单原子变化至最多几百微米。在另 一个实施例中，电偶颗粒表面包含约0? 001重量％至约99. 99重量％ (例如约0. 1重量％ 至约99. 9重量％ )的第二导电材料。
[0030]在一个实施例中，电偶颗粒通过非涂覆法制备（如，通过将第一导电材料和第二 导电材料同时烧结、印刷和机械加工以形成电偶颗粒），其中第二导电材料包含约〇. 1重 量％至约99_ 9重量％的颗粒总重量，以及构成其他范围例如约1〇重量％至约90重量％的 颗粒总重量。
[0031] 在一个实施例中，电偶颗粒足够细小，以使其在储存期间可悬浮于组合物中。在另 一个实施例中，其为扁平和/或细长形状。电偶颗粒的扁平和细长形状的优点包括较低的 表观密度，和因此更好的漂浮/悬浮能力，以及在生物组织之上更好的覆盖,从而导致通过 生物组织（如，皮肤或粘膜隔膜）的更宽和/或更深范围的电偶电流。在一个实施例中，电 偶颗粒的最长尺寸为此类颗粒的最短尺寸的至少两倍（如，至少五倍）。在另一个实施例 中，电偶颗粒的形状为薄片状，它的厚度（Z轴）显著小于它的其他两个尺寸（X和Y尺寸）， 例如，它的厚度为约〇? 5至I. 5微米，而它的其他两个尺寸的范围为约5微米至约100微米。 [0032] 电偶颗粒可以是任何形状，包括但不限于球形或非球形颗粒或者细长或扁平形状 (如，圆柱状、纤维状或薄片状）。在一个实施例中，电偶颗粒的平均粒度为约10纳米至约 500微米，例如约100纳米至约100微米。所谓粒度是指沿至少一个方向的最大尺寸。 [0033] 第一导电材料/第二导电材料的组合的例子为单质金属，其包括（"/"符号表示 金属的氧化但基本上不可溶形式）但不限于锌-铜、锌-铜/卤化铜、锌-铜/氧化铜、 镁-铜、镁-铜/卤化铜、锌-银、锌-银/氧化银、锌-银/卤化银、锌-银/氯化银、锌-银 /溴化银、锌-银/碘化银、锌-银/氟化银、锌-金、锌-碳、镁-金、镁-银、镁-锒/氧 化银、镁-银/卤化银、镁-银/氯化银、镁-银/溴化银、镁-银/碘化银、镁-银/氟化 银、镁-碳、铝-铜、铝-金、铝-银、铝-银/氧化银、铝-银/卤化银、铝-银/氯化银、 铝-银/溴化银、铝-银/碘化银、铝-银/氟化银、铝-碳、铜-银/卤化银、铜-银/氯 化银、铜-银/溴化银、铜-银/碘化银、铜-银/氟化银、铁-铜、铁-铜/氧化铜、铜-碳 铁-铜/齒化铜、铁-银、铁-银/氧化银、铁-银/齒化银、铁-银/氯化银、铁-银/溴 化银、铁-银/碘化银、铁-银/氟化银、铁-金、铁-导电性碳、锌-导电性碳、铜-导电性 碳、镁-导电性碳和铝-碳。
[0034] 第一导电材料或第二导电材料也可以是合金，特别是第一导电材料。合金的非限 制性实例包括作为第一导电材料的锌、铁、铝、镁、铜和锰合金和作为第二导电材料的银、 铜、不锈钢和金合金。
[0035] 在一个实施例中，由第一导电材料制成的颗粒使用多种导电材料部分涂覆，例如 使用第二和第三导电材料部分地涂覆。在另一个实施例中，颗粒包含至少％重量％的第一 导电材料、第二导电材料和第三导电材料。在一个实施例中，第一导电材料为锌，第二导电 材料为铜，第三导电材料为银。标准电极电势是处于标准态的电极组成物质与处于标准态 的离子达到平衡时所述电极相对于氢电极的电势。在一个实施例中，第一导电材料和第二 导电材料的标准电极电势差（或简称为标准电势）为至少约0? 1伏，例如至少〇? 2伏。在一 个实施例中，构成电偶的材料具有等于或小于约3伏的标准电势差。例如，对于包含金属锌 和铜的电偶,锌的标准电势（Zn/Zn 2+)为-0. 763V，而铜的标准电势（Cu/Cu2+)为+〇? 337,因 此锌-铜电偶的标准电势差为I. 100V。相似地，对于镁-铜电偶，镁的标准电势（Mg/Mg2+) 为-2_ 363V，因此标准电势差为2. 7〇OV。适用于电偶的一些材料的标准电势值的其他例子 为：Ag/Ag+ :+0? 799V，Ag/AgCl/Cr :0? 222V，以及 Pt/H2/H+ :0? 000V。钼也可由碳或另一种导 电材料代替。通常，导电材料之间的电压将足以有效地提供所需的治疗效果。
[0036] 在一个实施例中，导电电极通过常规的化学、电化学、物理或机械加工（例如无电 沉积、电镀、真空气相沉积、电弧喷涂、烧结、压制、挤压、挤出、印刷和制粒）导电金属油墨 (例如，使用聚合物粘合剂）以及通常用于粉末冶金、电子装置和医疗装置制造工艺中的 其他已知的金属涂覆或粉末加工方法来结合（例如，将第二导电电极沉积到第一导电电极 上）。在另一个实施例中，所有导电电极在存在还原剂的情况下依次或同时通过常规化学还 原法（如，无电沉积）制造。还原剂的例子包括含磷还原剂（如，在美国专利No. 4, 167,416 和No. 5, 304, 403中描述的次磷酸盐）、含硼还原剂以及含醛或含酮还原剂，例如四氢硼酸 钠（NaBH4)(如，在已公布的美国专利公布No. 2005/0175649中所描述的）。
[0037] 在一个实施例中，第二导电电极通过物理沉积，例如喷涂、等离子涂覆、导电墨水 涂覆、丝网印刷、浸涂、金属键合、高温高压下轰击颗粒、流化床工艺或真空沉积来沉积或涂 覆在第一导电电极上。
[0038]在一个实施例中，涂覆法基于置换化学反应，g卩，使第一导电材料的颗粒（如，金 属锌颗粒）与包含第二导电材料的溶解盐（如，醋酸铜、乳酸铜、葡萄糖酸铜或硝酸银）的 溶液接触。在另一个实施例中，该方法包括使溶液在第一导电材料（如，锌粉末）的颗粒上 流动，或流经第一导电材料的堆积粉末的步骤。在一个实施例中，盐溶液为水溶液。在另一 个实施例中，该溶液包含有机溶剂，例如一元醇、二醇、甘油或药品生产中通常使用的其他 溶剂，以调节第二导电材料到第一颗粒表面上的沉积速率，从而控制所制得的电偶颗粒的 活性。
[0039]在另一个实施方案中，本发明的电偶颗粒可还用其它材料涂覆，以防止电偶材料 在贮存期间劣化（如，由于氧气和水分造成的氧化劣化），或用于调节电化学反应和控制使 用时的电流生成。电偶材料上的示例性涂覆材料为无机或有机聚合物、天然或合成聚合物、 可生物降解或可生物吸收的聚合物、二氧化硅、陶瓷、各种金属氧化物（例如，锌、铝、镁或 钛的氧化物）和低溶解度的其他无机盐（如，磷酸锌）。涂覆法是金属粉末加工和金属颜料 生产领域中已知的，例如美国专利No. 5, 964, 936、No. 5, 993, 526、No. 7, 172, 812 ;已公布的 美国专利公布No. 2006/0042509A1和No. 2007/0172438中所描述的那些。
[0CH0]在一个实施例中，将电偶颗粒储存于干燥环境中。电偶颗粒会被水分活化，从而提 供原电池。优选的是，将它们保存在不含水分的环境中，以防止颗粒过早活化。在另一个实 施例中，将电偶颗粒储存于非导电载体（例如无水溶剂或溶剂混合物）中，其包括但不限于 聚乙二醇（PEG)、甘油和丙二醇。
[0041] 氣化再牛纤維素
[0042] ORC为本领域的技术人员已知的可吸收的止血材料。基于氧化纤维素材料使各种 类型的止血剂形成为粉末、织造、非织造、针织和其他形式以及它们的组合的多种方法是已 知的。目前使用的伤口止血敷料包括包含氧化再生纤维素（ORC)的针织或非织造织物，所 述氧化再生纤维素为纤维素纤维同质性增加的氧化纤维素。可商购获得的这种伤口止血敷 料的例子包括包收性止血物、Surgicel斷吸收性止血物，以及Surgi ceP 细纤维吸收性止血物，它们均可从Johnson&Johnson Company的分公司Ethicon，Inc. (Somerville，N.J.)的分部 Johnson&Johnson Wound Management Worldwide 处购得。 [0043] 将电偶颗粒结合到Ih血吉架中或lh向方驵h的古法
[0044]根据本发明的实施例，止血材料通过以下所述形成：将来自实例1的电偶颗粒与 粉末状氧化再生纤维素（ORC)和水介质（例如生理盐水）结合，之后充分混合以在立即施 加到伤口部位来止血之前形成半液体糊剂。
[0045]在一个实施例中，可将ORC的干粉末和电偶颗粒预混合并且储存于不含水分的环 境中，然后在立即施加到伤口部位来止血之前与水介质混合。在另一个实施例中，分别储存 ORC的千粉末和电偶颗粒，然后在立即施加到伤口部位来止血之前与水介质混合，通过将 ORC的干燥粉末和电偶颗粒同时加入水介质或者将ORC的干粉末和电偶颗粒以任何顺序依 次加入水介质来进行混合。
[0046]根据本发明的另一个实施例，止血材料通过以下所述形成：将电偶颗粒与粉末状 氧化再生纤维素（ORC)结合，之后充分混合以形成干粉末状止血材料，以用于随后以干粉 末的形式施加到伤口部位来止血。
[0047] 根据本发明的又一个实施例，止血材料通过以下所述形成：将电偶颗粒沉积到基 于ORC的织造或非织造织物上，任选地添加粘合剂，例如聚乙二醇（PEG)。用PEG[分子量： 3350道尔顿]/PEG[分子量：8000道尔顿]/二氯甲烷（DCM)来制备粘合剂溶液，比率为 Ig : Ig : 100mL(w/w/v)。将IOOmng电偶颗粒与3mL粘合剂溶液混合。优选地，使用无水 介质（例如有机溶剂或一元醇）来制备粘合剂溶液。将电偶颗粒/粘合剂溶液喷涂到预先 修剪的 3〃 X3" Surgicel Nu-Knil^及收性止血织物（ETHIC0N，Inc.，批号 3418584,有 效期：2014-12)上。允许电偶颗粒涂布的Surgicel 层流罩中风干3小时，之 后真空干燥3天。
[0048] 在本发明的一个实施例中，通过将电偶颗粒和ORC粉末与液体混合以形成均匀糊 剂来制备基本上均一化的糊剂，所述糊剂还可包括溶解于其中的有效量的添加剂。可通过 挤出或通过在有效提供固体颗粒在液相中的均匀分散体的条件下在有限空间中混合来实 现混合。作为另外一种选择，混合器例如双行星式混合器，可用于制备本发明的组合物中。
[0049] 作为另外一种选择，混合可在多室注射器中完成，或者通过使用由鲁尔接口互连 的两个注射器并且在立即施加到伤口部位之前将混合物从一个注射器来回移动到另一个 注射器来完成。将液体（例如生理盐水或纯化水）和电偶颗粒以及ORC粉末加入到混合室 中。在将颗粒添加到溶液之前，液体可包括溶解于其中的有效量的添加剂。例如，可制备包 含任选地甘油和苯扎氯铵的盐水溶液，然后将其加入到混合室。可将固体颗粒或粉末一次 性全部加入到混合器，或者在一段时间内伴随连续混合而加入直至所有成分已被添加。继 续混合直至形成基本上均质的组合物的时间，所述基本上均一化的组合物含有均匀地分散 于连续液相各处的固体颗粒。
[0050] Ih血装置
[0051] 其中可利用本发明的止血材料和组合物的医疗装置包括目前用于将可流动或可 注射的止血糊剂或浆料或粉末或基于织物的止血剂施加到需要止血的部位或伤口的任何 装置。
[0052] 装置或涂敷器的例子包括注射器，例如Becton Dickinson或Monoject Iuer注射 器。其他装置详细公开于美国专利No. 6, 045, 570中，其内容全文以引用方式并入。
[0053] 灭菌
[0054] 可对如上制备的止血组合物进行灭菌，以提供包含止血肽的无菌组合物。在一些 实施例中，将组合物转移至如上所述的医疗装置中，并且优选地通过电离辐射或通过其他 已知的技术或它们的组合（包括加热灭菌、EtO灭菌等）对包含止血组合物的装置进行灭 菌。更优选地，通过本文所列举的Y辐射进行灭菌。
[0055] 本发明的组合物包括无菌的本文所述的组合物，因为它们已用例如离子照射水平 进行照射。此类照射可包括电子束或Y照射。照射水平和灭菌条件，包括组合物被照射的 时间，是提供如本文所定义的无菌组合物的那些。当具有本公开内容的有益效果时，本领域 技术人员将能够容易地测定提供无菌组合物所需的照射水平。
[0056] 额外的鉬分
[0057] 止血组合物还可包含有效量的一种或多种添加剂或化合物，包括但不限于抗微生 物剂、表面活性剂、抗氧化剂、湿润剂、润湿剂、润滑剂、增稠剂、稀释剂、照射稳定剂例如自 由基清除剂、增塑剂和稳定剂。例如，可添加甘油以增强组合物的可挤出性或可注射性。当 利用时，以液相的重量计，甘油可以按重量计约0%至约20%存在于组合物中。优选地，以 液相的重量计，组合物可包含按重量计约1%至约 1〇%的甘油。以液相的重量计，组合物可 包含按重量计约1 %至约5 %的甘油。
[0058]此外，季胺可用于向组合物提供增强的性质。例如，以液相的重量计，苯扎氯铵、 POLYBRENE?或ONAMER Mtm可以按重量计至多约的水平使用。优选地，以液相的重量计， 苯扎氯铵以按重量计约0? 001%至约0? 01%的水平使用。更优选地，以液相的重量计，组合 物可包含按重量计约0? 002至约0? 006%的苯扎氯铵。据信季胺可起到多重作用，充当抗微 生物剂、发泡剂、自由基清除剂和作为肝素中和剂。
[0059]止血制剂还可含有有效量的选自下列的一种或多种添加剂或化合物：抗微生物 齐IJ、表面活性剂、抗氧化剂、湿润剂、润湿剂、润滑剂、增稠剂、稀释剂、照射稳定剂例如自由 基清除剂、增塑剂和稳定剂，更具体地包含挤出增强量的甘油，并且优选地，其中以总体止 血制剂的液相的重量计，甘油以按重量计约1%至约20%的量存在。
[0060]此类止血组合物还可包含肝素中和剂、额外的促凝血剂或止血剂，例如凝血酶、纤 维蛋白原、血纤维蛋白、因子Xa或因子Vila。"有效量，，意指向组合物提供那些性质所需的 量，为了所述性质而添加添加剂。有效量还受可添加而不导致有害生物效应的最大量的限 制。
[0061] 实例1-根据化学置换法制备由偶師蛉
[0062]在水介质中：根据以下程序通过将铜无电镀到锌粉上来制备〇? 75%单质铜涂布 的单质锌电偶颗粒：
[0063] 1)称量22g醋酸铜（II)，加入到含有850mL去离子水的IL容器中，并且搅拌直至 完全溶解。
[0064] 2)称量930g单质锌粉（中值粒度：7-12微米），加入到含有2790mL去离子水的 8L烧杯中。以650RPM或更大的速度混合以获得锌粉悬浮液或浆料。
[0065] 3)在持续混合下，将步骤1中的醋酸铜溶液缓慢加入到锌粉悬浮液中。继续混合 10分钟
[0066] 4)将锌-铜浆料加入到配备有1微米过滤器的微型台式吸滤器-干燥器 (Mini-Nutsche Filter Dryer-Bench Top) (Pope Scientific Inc. ,Saukville,Wisconsin, USA)中
[0067] 5)用空气氮气对过滤器干燥器加压（高至约5〇磅/平方英寸）以除去水
[0068] 6)在搅拌下添加IL 100 %乙醇以洗涤过滤的电偶颗粒
[0069] 7)通过加压的空气氮气除去乙醇
[0070] 8)重复步骤6和7的乙醇洗涤过程
[0071] 9)用2L 100%乙醇重复步骤6和7两次
[0072] 10)在真空（大约21Hg)下，在温度递增高至65°C同时周期性搅拌的情况下将过 滤的电偶颗粒干燥4小时。
[0073] 11)通过筛选除去粒度大于200微米的任何颗粒聚集体，以产生〇? 75%单质铜涂 布的单质锌电偶颗粒
[0074] 实例2 :电偶颗粒和ORC I卜而煳剂对比对照物
[0075]现在参见图1，示出了若干测试体系的以分钟计的止血平均时间的数据，该测试体 系包括含有ORC、电偶颗粒和各种对照物的止血材料，通常用每种止血材料进行三次实验。 误差条指不标准偏差。
[0076]在该图表和以下图表上，名称"ePowder"用于表示电偶颗粒。在图表上，明胶 糊剂/0.001%电偶颗粒溶液的名称对应于含有与2mL 0? 001 %电偶颗粒溶液混合的 3131^}〇^〇#止血基质的止血材料。0_001%电偶颗粒溶液为生理盐水中的0. 001%(按 重量计）电偶颗粒悬浮液。利用该材料的3个测试之一完全未能实现止血。
[0077]在图表上，明胶糊剂/2mL盐水的名称对应于含有与2mL盐水混合的 SURGIFLO?.止血基质的止血材料。
[0078]在图表上，明胶糊剂/EVITHRDNp的名称对应于含有与2mL EVITHRDM?凝 血酶溶液（800-1200IU/mL)混合的gK3IFL〇?止血基质的止血材料。 得自Ethicon，Inc?，并且含有800-1200IU/mL局部凝血酶（人）。E:y.iTHR〇M?溶液主 要含有人凝血酶（Evithrom?的完全组成含有人凝血酶（800-l200iu/mL)、氯化钙、人白蛋 白、甘露糖醇、乙酸钠和注射用水）。
[0079] 在图表上，ORC粉末/2mL 0? 001 %电偶颗粒溶液的名称对应于含有与生理盐水中 的2mL 0? 001% (按重量计）电偶颗粒悬浮液混合的ORC粉末的止血材料。
[0080] 在图表上，ORC粉末/2mL盐水的名称对应于含有与2mL生理盐水混合的量为 0. 983g的ORC粉末的止血材料。
[0081] 对于测试制品的制备，将相应的支架材料与任选地含有电偶颗粒的溶液或悬浮液 以指定浓度完全混合。所用的混合的步骤如下：1.用连接器将2mL生理盐水抽入空的第一 注射器中；2?用相应的连接器在空的第二注射器中预填充ORC粉末；3.通过连接第一和第 二注射器混合2种组分；4?通过来回地推动混合的材料而继续混合所述组分直到稠度均 一，然后施加到伤口。
[0082] 按如下所述制备生理盐水中的电偶颗粒悬浮液，然后立即施加到伤口。在空的凸 形注射器中预填充干燥的电偶颗粒，然后与空的凹形注射器中预填充的生理盐水混合。通 过将糊剂以一（ImL)的量从六（6)mL注射器中直接挤压到伤口上来将糊剂立即施加到伤 □。
[0083] 使用猪脾脏活检穿孔模型进行体内止血活性研究，其中在脾脏上制备六（6)mm 宽X三（3)mm深的穿孔伤口开口，并且将测试制品施加到新产生的伤口部位，之后进行闭 合指压（填塞）。首先施加压力三十（ 3〇)秒，并且使用电子定时器定时。在30秒填塞之 后，中止指压；立即去除制品上的纱布垫。进行30秒止血评价周期。如果在30秒内未观察 到自由流动的出血，则以分秒格式记录止血时间，并且对于该制品得出测试结论。如果观察 到自由流动的出血，则再施加压力和纱布以用于另外30秒填塞和观察周期，直至实现止血 或者直至测试时间达到10分钟。通过在10分钟内自由流动的出血停止而确定止血。将纱 布垫用作阴性对照。
[0084] 使用猪脾脏活检穿孔模型[6mm宽X3mm深]测试体内止血活性，初始填塞时间： 30秒；观察时间：30秒；N = 3。
[0085] 对图1中示出的数据的分析显示，在猪脾脏活检穿孔模型中，具有盐水的明胶和 具有电偶颗粒止血材料的明胶导致止血的平均时间超过4_ 5分钟。基于ORC粉末的止血剂 导致止血的平均时间超过5分钟。
[0086]正如预期，基于与凝血酶混合的明胶的止血材料提供了 2. 5分钟的更快的止血平 均时间。令人惊奇和意想不到的是，基于具有电偶颗粒的ORC粉末的本发明的新型止血材 料导致止血的平均时间仅为1. 5分钟。
[0087]图1中示出的数据显示出基于与电偶颗粒结合的ORC的止血材料的强的协同止血 效果。
[0088] 实例3 :电偶颗粒和ORC Ih血糊剂对比对眧物
[0089]现在参见图2,示出了若千测试体系的以秒计的止血平均时间的数据，该测试体系 包括含有0RC、电偶颗粒和各种对照物的止血材料，通常用每种止血材料进行三次实验。测 试制品以类似于上述方法进行制备。误差条指示标准偏差。使用上述猪脾脏活检穿孔模型 [6mm宽X 3mm深]测试体内止血活性，初始填塞时间：3〇秒；观察时间：30秒；N = 3。
[0090]在图表上，SURGISLO? /盐水的名称对应于含有与2mL生理盐水混 合的S URG丨FLO?止血基质的基于明胶的止血材料。在图表上， /EflTHROM?的名称对应于含有与SmLE^ITHRQM s凝血酶溶液（800-1200IU/mL)混 合的SUSGIEM)?止血基质的基于明胶的止血材料。
[0091] 在图表上，0RC/2mL(0_ 001%、0_ 01mg/mL)电偶颗粒的名称对应于含有与生理盐水 中的2mL电偶颗粒悬浮液混合的ORC粉末的止血材料，该生理盐水含有〇? 〇lmg/mL电偶颗 粒。所得的止血材料中的电偶颗粒的浓度为0.00067% (〇.〇〇67mg/ml^。
[0092] 在图表上，SURGIFLO? /2mL(0. 001 %、0. Olmg/mL)电偶颗粒的名称对应于含 有与生理盐水中的2mL电偶颗粒悬浮液混合的Surgiflow止血基质的止血材料，该 生理盐水含有0? Olmg/mL电偶颗粒。所得的止血材料中的电偶颗粒的浓度为〇. Q0025% (0. 0025mg/mL) 〇
[0093]对图2中示出的数据的分析显示，基于具有电偶颗粒的〇此粉末的本发明的 新型止血材料导致止血的平均时间仅为5〇秒。相对于具有凝血酶的 iOEClIFIX)?和具有电偶颗粒的SURGIILO?，基于具有电偶颗粒的ORc粉末的止血材 料表现出更快的止血时间。
[0094]图2中示出的数据显示出基于与电偶颗粒结合的ORC的止血材料的强的协同止血 效果。
[0095] 实例4 :不同浓度的加有ORC丨卜血糊剂的电偶颗鈴对比財昭_
[0096] 现在参见图3,示出了两组止血材料的以秒计的止血平均时间的数据，具体地讲是 基于明胶支架（基于SURGIFLO?)的止血材料和基于ORC支架的止血材料，通常用每种 止血材料进行八次实验。测试制品类似于上述方法进行制备。误差条指示标准偏差。使用 上述猪脾脏活检穿孔模型[6mm宽X 3mm深]测试体内止血活性,初始填塞时间：3〇秒；观 察时间：30秒；N = 8。
[0097]在图表上，前两条示出了用明胶（SimGIFLCf /盐水）和用与凝血酶 (iffiaiFLO, Evithrqm^混合的明胶获得的对照实验结果。还示出了用与电偶 颗粒混合的明胶支架获得的数据，该明胶支架指定为具有五种不同电偶颗粒浓度的基于 IlffiOlFLCf的止血剂。基质中的电偶颗粒的最终浓度的范围为0.0001% (〇. OOlmg/mL) 至 1% (10mg/mL)。
[0098]在图表的右侧，示出的实验数据表明用基于ORC的止血材料获得的结果，该止血 材料包括包含ORC/盐水混合物的对照物，以及与电偶颗粒混合的0RC粉末，其具有五种不 同的电偶颗粒浓度。基质中的电偶颗粒的最终浓度的范围为0.0001% (O.OOlmg/mL)至1% (10mg/mL) 〇
[00"] 对图3中示出的数据的分析显示，除了与凝血酶混合的guRGIFLO?之外，所有 基于良JR值FLtf?的止血材料都表现出250秒或更长的止血平均时间。相似地，ORC粉末 /盐水混合物表现出275秒的止血平均时间。
[0100]相反，在电偶颗粒的所有浓度处，所有基于与电偶颗粒混合的ORC粉末的止血材 料都表现出更短的止血平均时间，在56秒至174秒的范围内。这些止血平均时间大体相 当于用与凝血酶混合的SURGIFLO?获得的结果，并且在基质中的电偶颗粒的最终浓度 (0? 001 %、0? Olmg/mL)处，56秒的止血平均时间相对于含有凝血酶的止血剂的止血平均时 间快两倍。
[0101] 图3中示出的数据显示出基于与电偶颗粒结合的ORC的止血材料的强的协同止血 效果。
[0102] 实例5 :电偶颗粒涂布的ORC织物对比对照物
[01 03] 现在参见图4,示出了电偶颗粒涂布的ORC织物NU-KNIT的显微图，其中图4a示出 了光学显微图像；图4b示出了放大50倍的SEM图像；并且图4c示出了放大150倍的SEM 图像。电偶颗粒在Nu-knit织物的表面上是可见的。
[0104] 现在参见图5,示出了以下各项的以秒计的止血平均时间的数据：涂布有电偶颗 粒（lmg/cm2)和粘合剂的Nu-Knit织物，单独涂布有粘合剂的Nu-Knit织物，以及无掺杂的 未处理的Nu-Knit织物。
[0105]用PEG[分子量：3350道尔顿]/PEG[分子量：8000道尔顿]/二氯甲烷（DCM)来制 备粘合剂溶液，比率为Ig : Ig : 100mL(w/w/v)。电偶颗粒与粘合剂溶液以〇. ig/3mL的比 率完全混合。将电偶颗粒/粘合剂溶液喷涂到预先修剪的3" X3〃 Surgicel 吸收性止血织物（ETHICON，Inc.，批号3418584,有效期：2014-12)上。允许电偶颗粒涂布 的Surgicel _勵也?在层流罩中风干3小时，之后真空干燥3天。
[0106] 使用敏锐的猪脾脏切口止血模型来测试止血活性。在线性切口脾脏模型中，在脾 脏上制造15mn!长X3mm深的切口，将测试制品施加到新产生的伤口部位，之后施加闭合指 压（填塞）。首先施加压力1分钟，然后使用电子定时器计时。在1分钟初始填塞之后，中 断指压；立即去除制品上的纱布垫。进行 3〇秒止血评价周期。如果在30秒内未观察到自 由流动的出血,则记录止血时间，并且对于该制品得出测试结论。如果观察到自由流动的 出血，则再施加压力和纱布以用于另外30秒填塞和观察周期，直至实现止血或者直至测试 时间达到10分钟。到10分钟时，试验作为完全失败中止，并在原始数据中记录为"> 10 : 00"（大于10分钟）。通过在10分钟内自由流动的出血停止而确定止血。
[0107]使用上述猪脾脏线性切口模型在体内收集图5中示出的数据；填塞时间： 30秒； 观察时间：30秒，N= 10,织物样品尺寸：1.5" XI"。误差条指示标准偏差。
[0108] 对图5中示出的数据的分析显示，涂布有电偶颗粒和粘合剂的基于ORC的Nu-Knit 织物相对于单独涂布有粘合剂的Nu-Knit织物和无掺杂的Nu-Knit织物表现出实现止血的 更短平均时间。图5中示出的数据显示出基于与电偶颗粒结合的ORC的止血材料的强的协 同止血效果。
[0109] 定例h高浓度电偶颗鈴涂布的ORC织物对比对照物
[0110] 现在参见图6,示出了以下各项的以秒计的止血平均时间的数据：涂布有高浓度 电偶颗粒（4. 8mg/cm2)和如上所述的相同的基于PEG的粘合剂的Nu-Knit织物，单独涂布 有粘合剂的Nu-Knit织物，以及无掺杂的Nu-Knit织物。所述样品按上述实例5所述来制 备，其在相同浓度的上述粘合剂中具有相同浓度的电偶颗粒（0.1g/3mL)。涂布过程单独重 复5次。
[0111] 使用猪部分肾切除术模型，通过在肾脏上制备大约2. 5±lcm直径乘以l±〇. 5cm 深的切口来进行体内止血活性测试，并且将测试制品施加到新产生的伤口部位，之后进行 闭合指压（填塞）。首先施加压力iso秒，并且使用电子定时器定时。在初始填塞之后，中 断指压；立即去除制品上的纱布垫。进行30秒止血评价周期。如果在30秒内未观察到自 由流动的出血，则记录止血时间，并且对于该制品得出测试结论。如果观察到自由流动的 出血，则再施加压力和纱布以用于另外30秒填塞和观察周期，直至实现止血或者直至测试 时间达到10分钟。到12分钟时，试验作为完全失败中止，并在原始数据中记录为"> 12 : 00"（大于12分钟）。通过在12分钟内自由流动的出血停止而确定止血。
[0112] 使用猪部分肾切除术模型在体内收集图6示出的数据：2_5± Icm深X l±〇. 5cm， 填塞时间：18〇秒；观察时间：30秒，N = 7 ;止血织物样品尺寸：3〃 X3"，以及测试数目N 二7。误差条指不标准偏差。
[0113] 对图6中示出的数据的分析显示，涂布有电偶颗粒和粘合剂的基于ORC的Nu-Knit 织物相对于单独涂布有粘合剂的Nu-Knit织物和未处理的Nu-Knit织物表现出实现止血的 更短平均时间。图6中示出的数据显示出基于与电偶颗粒结合的ORC的止血材料的强的协 同止血效果。
[0114] 窀例7 :在血小板失能的动物樽型中具有和不具有电偶颗粒的呈热末形式的不同 支架类型的比较
[0115] 现在参见图7,其示出了全部呈粉末形式的若干测试体系的以分钟计的止血平均 时间的数据。通过将粉末放置到球磨混合器中并且一起研磨大约10-120分钟（这取决于 产品可研磨性）将相应的粉末完全混合来形成混合物。
[0116] 使用上述猪脾脏活检穿孔模型[6mmX3mm]在体内收集图7中示出的数据；初始填 塞时间：30秒；观察时间：30秒；N = 3或4。误差条指示标准偏差。
[0117] 使用的动物模型为在止血上具有挑战性的猪的血小板失能模型，雌性，4个月大， 66. IKg, 口服法如下：实验前2天：300mg波立维和325mg阿司匹林；实验前1天：75mg波立 维和325mg阿司匹林；实验当天：75mg波立维和325mg阿司匹林。
[0118] 通过以0? 2g的量将粉末从小瓶中倒在出血部位上来将止血粉末混合物施加到伤 口上。
[0119] 在图表的左侧，示出了基于ORC的止血粉末的数据，其中ORC粉末和具有CMC(羧 甲基纤维素）粉末的ORC粉末混合物作为对照物；并且ORC粉末和ORC+CMC粉末混合物具 有在0.01mg/g和0. lmg/g浓度下的电偶颗粒。
[0120] CMC粉末由可商购获得的纤维素胶、羧甲基纤维素钠、7M8SFPH(Hercules)制成。
[0121] 在图表的中心区域，示出了基于天然止血聚合物的支架的数据，该天然止血聚合 物包括单独的人造丝粉末、脱乙酰壳多糖粉末和胶原粉末，或者与0. lmg/g浓度的电偶颗 粒结合的以上各项。
[0122] 人造丝粉末由人造丝织物制成。
[0123] 所用的脱乙酰壳多糖粉末由可商购获得的脱乙酰壳多糖（Aldrich，批号 11114TH)制成。
[0124] 胶原粉末由可商购获得的Instat Pad、胶原吸收性止血剂（ETHICON, Inc.，批号 XGP400)制成。
[0125] 人造丝粉末、脱乙酰壳多糖粉末和胶原粉末通过以上述用于制备ORC粉末的相同 方式球磨而制成，但是球磨10-120分钟，这取决于材料可研磨性。
[0126] 在图表的右侧，示出了可商购获得的止血粉末的数据，包括可从 Medafor (Minneapolis, MN)商购获得的Arista粉末（基于淀粉的止血剂），可从starch Medical (San Jose，CA)商购获得的Perclot粉末（基于淀粉的止血剂），以及可从Bioster A_S_ (Veverska，Czech R印ublic)商购获得的Traumastem粉末（基于氧化纤维素的止血 剂）。
[0127] 对图7中示出的止血平均时间的分析显示，在粉末形式中，基于与电偶颗粒结合 的ORC的止血材料存在改善的协同止血效果。在存在CMC的情况下，与ORC结合的电偶颗 粒不存在可识别的协同止血效果。
[0128] 对图7中示出的止血平均时间的进一步分析显示，在粉末形式中，人造丝粉末和 胶原粉末不管是单独的还是与电偶颗粒结合均表现出差的止血性能，这表示缺乏协同止血 效果。值得注意的是，在血小板失能的动物模型中，在存在电偶颗粒的情况下，具有结合的 电偶颗粒的带电生物聚合物（脱乙酰壳多糖）表现出更好的止血效果。
[0129] 与其他可商购获得的止血粉末的进一步比较显示，在血小板失能的动物模型中， ORC/电偶颗粒混合物和脱乙酰壳多糖/电偶颗粒混合物表现出更好的止血性能。
[0130] 实例8 :在血小板失能的动物模型中具有和不具有电偶颗粒的呈粉未形式的不同 守恕举型的比较
[0131]现在参见图8,示出了与实例7所述的相同的在止血上具有挑战性的猪血小板失 能模型的全部为糊剂形式的若干测试体系的止血平均时间的数据。使用上述猪脾脏活检穿 孔模型[6mmX 3mm]在体内收集图7中示出的数据；初始填塞时间：3〇秒；观察时间：30秒； N = 3或4。误差条指示标准偏差。
[0132]所使用的ORC粉末在上文有所描述。所使用的明胶粉末通过球磨錢粉 末（可从Ethicon(Somerville，NJ)商购获得）获得。球磨明胶的平均粒度为97微米。通 过使用上述混合注射器将相应的粉末与水或生理盐水完全混合来制备混合物。
[0133]对图8中示出的止血平均时间的分析显示，在糊剂形式中，基于与〇. Olmg/ mL-〇_ lmg/mL浓度的电偶颗粒结合的ORC的止血材料具有改善的协同止血作用。
[0134] 对于与去离子水（在图表上表示为DD H20)混合的明胶粉末而言或者对于与盐水 混合的明胶而言，在添加0. lmg/mL电偶颗粒时存在止血作用的显著加速，这表明了对于基 于纯化水或盐水溶液中任一者的明胶而言的基于具有电偶颗粒附加物的明胶糊剂的止血 材料的协同止血作用。值得注意的是，当使用盐水或纯化水时不存在差别，这表明效果与溶 液无关。
[0135] 实例9 :电偶颗粒涂布的ORC织物的杀菌效里
[0136] 本发明人进行了额外的研究，其表明电偶颗粒涂布的ORC相比于单独的ORC显示 出更好的抑制区（ZOI)和杀菌效果。按如下所述进行ZOI评估：将样品切割成Icm 2的块。 稀释攻击细菌的过夜培养物以得到大约105cfu' s/mL的计数。将0. ImL该接种体放置在 无菌琼脂板上，并且使用表面分布技术均匀地散布。在接种的琼脂板上转移之前，将样品 与0.85%无菌盐水略微水合。注意确保样品平放在表面上，并且与接种体完全接触。板在 35°C下温育24小时。24小时之后，从样品的边缘至澄清区的最外边缘来测量区域。在样品 周围进行四次测量并且记录平均值。在区域测量之后，移除样品并且将其转移到新接种的 如上所述的板上。进行日常转移，直至样品不能在样品周围产生可见区。
[0137] 进行拭子测试，由此样品之下的区域被擦拭以确定活性是否为杀菌的。拭子测试 按以下步骤进行：一旦区域测量被记录，并且样品从板中移除并转移到新接种的板上，则使 用无菌棉拭子擦拭样品之下的澄清区。将拭子转移到无菌板上，并且将该板温育24小时， 并且记录结果。拭子的生长表明抑菌活性，而生长的缺乏表明杀菌活性。
[0138] 现在参见表2,示出了实例5所述的基于ORC的织物样品的以mm计的Z0I。在转 移之前，样品与〇? 85%无菌盐水水合。表2中示出的实验结果显示，含有ORC织物的电偶颗 粒相对于ORC织物或具有PEG的ORC织物表现出针对细菌攻击的较大ZOI和杀菌活性。针 对革兰氏阳性菌MRSA的活性持续最多2天，并且由于样品分解成凝胶状物质，该活性不可 在额外时期测定。
[0139] 现在参见表3,示出了拭子测试（在镜片下生长）的结果。表3中示出的实验结果 显示，当与ORC织物或具有PEG的ORC织物相比时，含有ORC织物的电偶颗粒表现出针对细 菌攻击的较大杀菌效果。
[0140] 现在参见表2,示出了实例5所述的基于ORC的织物样品的以mm计的Z0I。在转 移之前，样品与〇? 85 %无菌盐水水合。表2中示出的实验结果显示，含有ORC织物的电偶颗 粒相对于ORC织物或具有PEG的ORC织物表现出针对细菌攻击的较大ZOI。
[0141] 现在参见表3,示出了拭子测试（在镜片下生长）的结果。表3中示出的实验结果 显示，当与ORC织物或具有PEG的ORC织物相比时，含有ORC织物的电偶颗粒表现出针对细 菌攻击的较大杀菌效果。
[0142] 耒 抑制区（ZOI)

【权利要求】
1. 一种止血材料，包含a)至少一种电偶颗粒，所述电偶颗粒包含至少两种不同的金 属，和b)基于多糖的生物相容性止血支架。
2. 根据权利要求1所述的止血材料，其中所述电偶颗粒包含铜和锌。
3. 根据权利要求1所述的止血材料，其中所述支架包含氧化再生纤维素、脱乙酰壳多 糖或它们的混合物。
4. 根据权利要求3所述的止血材料，其中所述支架为粉末形式、织造形式或非织造形 式。
5. 根据权利要求4所述的止血材料，包含0. 01-10mg电偶颗粒每克所述支架。
6. 根据权利要求3所述的止血材料，其中所述支架为织物。
7. 根据权利要求6所述的止血材料，其中所述织物为织造织物或非织造织物，并且所 述止血材料还包含粘合剂。
8. 根据权利要求7所述的止血材料，其中所述粘合剂为聚乙二醇。
9. 根据权利要求8所述的止血材料，包含0. 01-10mg电偶颗粒每平方厘米所述支架。
10. -种向伤口部位提供止血处理的方法，包括以下步骤： (a) 形成包含支架、电偶颗粒和任选地混合介质的止血材料； (b) 将所述止血材料立即施加到所述伤口部位。
11. 一种制备止血材料的方法，包括以下步骤： (a) 提供至少一种电偶颗粒和止血支架，所述至少一种电偶颗粒包含由至少两种不同 金属制成的颗粒； (b) 将所述电偶颗粒分布在所述支架中或所述支架的表面上。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述支架包含0RC或脱乙酰壳多糖。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中多个电偶颗粒基本上均一化地分布在整个所 述支架上。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中在所述支架的至少一个主表面上提供多个电 偶颗粒。
15. 根据权利要求12所述的方法，还包括以下步骤：提供水，并且将所述水与0RC和至 少一种电偶颗粒混合。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述支架为织物。
17. 根据权利要求16所述的方法，还包括以下步骤：提供粘合剂，并且将所述粘合剂 和所述至少一种电偶颗粒施加到所述织物，并且将所述电偶颗粒结合到所述织物。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述粘合剂为聚乙二醇。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中将所述止血材料用于具有血小板失能的血液 或肝素化血液或换句话讲含有抗凝剂或阻凝剂的患者。
【文档编号】A61L27/04GK104244954SQ201280070348
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年12月17日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】王 Y-L., 孙 Y., 张 G., 杨 C. 申请人:伊西康公司