环状二氨基嘧啶衍生物的制作方法

环状二氨基嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】式I化合物其中A、L1、L2、X和Y具有在权利要求1中指出的含义，为Syk的抑制剂且尤其可用于治疗类风湿性关节炎。
【专利说明】环状二氨基嘧啶衍生物
[0001] 发明背景 本发明的目的在于发现具有有价值性质的新颖化合物，特别是可用于制备药物的那些 化合物。
[0002] 本发明涉及化合物及化合物在抑制、调节和/或调制由激酶、特别是酪氨酸激酶 引起的信号转导中的用途，另外涉及包含这些化合物的药物组合物和所述化合物用于治疗 激酶诱导的疾病的用途。
[0003] 因为蛋白质激酶调节包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活的几乎每个 细胞过程，所以它们对于对各种疾病状态的治疗干预是有吸引力的靶标。例如，蛋白质激酶 在其中起关键作用的细胞周期控制和血管生成是与诸如但不限于癌症、发炎疾病、异常血 管生成和与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛的许多疾病病 况相关的细胞过程。
[0004] 在激活肥大细胞之后的信号途径中的关键事件之一是激活酪氨酸激酶Syk。肥大 细胞在哮喘和过敏性病症中通过释放促炎性介质和细胞因子而起到关键作用。IgE的高亲 和性受体Fc ε RJ的抗原介导的聚集引起肥大细胞激活。这触发一系列信号转导事件，引起 包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞因子等介质的释放。这些介质引起血管通透性增加、 粘液产生、支气管收缩、组织退化和炎症，因此在哮喘和过敏性病症的病因学和症状中起关 键作用。Syk激酶充当引起介质释放的所有后续信号转导的重要引发剂。Syk激酶在信号 转导路径中的关键作用通过由含有Syk激酶的SH2结构域的蛋白质完全抑制介质释放来证 明，该蛋白质起Syk激酶的抑制剂的作用（J. A. Taylor等，Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)。
[0005] Syk (脾-酪氨酸-激酶）是属于包含2八?70、？71^2、4131、1^2、1(01?和冊1?等的细 胞内酪氨酸激酶亚家族的72kDa非受体酪氨酸激酶。Syk为FcR (FCYRI、II、III，FceRI、 Fc a R)和BCR信号转导的主要调节剂且在整个造血系统中表达以及在成纤维细胞、破骨细 胞、肝细胞、上皮和神经元细胞中表达。除了 C端激酶结构域之外，SYK还展示出两个SH2结 构域和超过10个自磷酸化位点L
[0006] 借助于它的两个SH2结构域，SYK被特异性募集到磷酸化的ITAM (在免疫受体中 存在的基于免疫受体酪氨酸的激活基序，诸如Fc γ RI、IIA、IIIA、Fc a R、Fc ε RI和BCR，由 单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞和Β细胞表达），且特别介导由那些受体在肥大 细胞、Β细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜伊红粒细胞、ΝΚ细胞、DC细胞血小板和破 骨细胞中的激活触发的免疫受体信号转导u。
[0007] 在BCR交联后，在Iga/Ig0的胞质尾的ITAM基序处的酪氨酸残基通过Src-家 族激酶Lyn磷酸化，产生SYK的对接位点，因此SYK被募集到BCR免疫复合物。SYK随后通 过Src-家族激酶Lyn磷酸化并激活。在激活时，SYK将适体蛋白质BLNK磷酸化，允许其与 BTK和PLC γ 2经由它们的相应SH2域相互作用。SYK磷酸化且因此激活的BTK将进而磷酸 化并激活PLC γ 2，引起IP3形成、Ca2+活动化、PKC和MAPK激活和继起的NFAT、AP-1和NF κ B 转录因子激活，引起激活和表面标志物表达、细胞因子释放、B细胞的存活和增殖3。在肥大 细胞中，过敏原激活的Fc ε RI通过LYN和FYN磷酸化并募集SYK，SYK进而通过LYN磷酸化 并进一步自磷酸化，变得完全激活。激活的SYK使两种适体分子NTAL和LAT磷酸化，产生 用于含SH2的蛋白质（诸如PLC Yl、Vav和PI3K的p85调节亚基）的更多对接位点，引起肥 大细胞脱粒和细胞因子产生 4。在肥大细胞的信号转导中Syk的关键作用通过可重现地观 察到不能脱粒的来自人类供体的10-15%的嗜碱性细胞（循环肥大细胞）具有减少量的Syk 蛋白质来证实5'6。另外，破骨细胞的骨再吸收活性需要SYK。在通过ανβ 3整合素剌激破 骨细胞后，SYK很可能由c-Src以DAP-12/Fc γ RII依赖机制而变得磷酸化，引起SPL-76和 Vav3磷酸化和随后的细胞骨架再组织。缺乏SYK的破骨细胞是没有活性的且显示缺陷性细 胞骨架再组织。与此相关，缺乏SYK的胚胎显示缺陷性的骨骼质量 7'8。
[0008] 在淋巴结中的B细胞的BCR-介导激活以及在关节中的树突细胞、单核细胞、巨噬 细胞、中性粒细胞和肥大细胞的FcR-介导激活是在类风湿关节炎（RA)期间发生的细胞病 理-生理机制的主要组分。此外，破骨细胞的激活导致骨骼和软骨破坏，这是该病理的标志 9。SYK信号转导因此将在外周和炎症部位处两者的关节炎的发展期间起关键作用1(1。实际 上，由Rigel研发的可口服利用的Syk抑制剂R406诱发临床评分显著改善且显著降低RA 的鼠科模型中血清细胞因子浓度以及骨侵蚀n'12。此外，该抑制剂在人类中的RA II期研究 中已经显示出功效（ACR评分改善）和良好的耐受性13'14' 15。
[0009] 在SLE中，B细胞基本上经由产生自身抗体而促成病理发生，引起免疫复合物形 成、剌激Fc受体且最终引起炎症的过度和慢性激活。在SLE的鼠科模型中，用Syk抑制剂 治疗引起类别切换的生发中心、缘区、重新形成且卵泡的B细胞的数量减少，且因此产生疾 病减轻效果 18。
[0010] 虽然TCR信号通过在胸腺细胞和天然T细胞中的细胞内酪氨酸激酶ZAP-70传输， 但多个研究指出分化的效应T细胞，诸如在多发性硬化（MS)或系统性红斑狼疮（SLE)的病 理生理学中包括的那些，显示TCRzeta链的下调和TCR/⑶3链及其与FcR γ的相互作用的 伴随上调。那些研究显示在效应细胞中的TCR/⑶3/FcRy复合物募集并激活Syk酪氨酸激 酶，而非ZAP-70酪氨酸激酶。在TCR信号转导中该生理转换专一发生在效应器中，而不是 在天然或记忆T细胞中发生 16'17'18。随后，并不令人惊奇地，已经显示SYK抑制剂延迟疾病 进展并改善SLE的鼠科模型的存活率 17·18·19·2°·21。
[0011] SYK抑制剂还可发现在哮喘、过敏症、多发性硬化及其他疾病如血小板减少性紫癜 和T或B细胞淋巴瘤中的用途i^1' 14'22#35。
[0012] 用Syk抑制剂治疗疾病前期的NZB/W小鼠防止肾病发展，其通过肾小球硬化、管状 损伤、蛋白尿和BUN水平降低证明 18。
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Turner等， Immunology Today，21: 148 (2000))。据报道B细胞在某些炎性病况诸如狼疮（0· T. Chan 等，Immunological Rev, 169: 107-121 (1999))和类风湿性关节炎（A. Gause 等， Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001))中起重要作用。
[0014] 还报道了 Syk是在引起神经毒素产物产生的β -淀粉样蛋白和朊病毒原纤维中的 信号级联的要素（C. Κ. Combs 等，J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999))。另外，Syk 抑制 剂阻断这些神经毒素产物的产生。因此，呋喃并吡啶衍生物可潜在地用于治疗阿尔茨海默 氏病和相关神经炎性疾病。另一报告（Y. Kuno等，Blood, 97，1050-1055 (2001))证明 Syk在恶性进展中起重要作用。发现TEL-Syk融合蛋白转变造血细胞，这暗示着其在造血恶 性肿瘤的发病机理中的作用。因此，呋喃并吡啶衍生物可用于治疗某些类型的癌症。
[0015] 在血液学恶性肿瘤中包括的其它蛋白质酪氨酸激酶包括ABL (ABL1)、ARG (ABL2)、PDGF β R、PDGFaR、JAK2、TRKC、FGFR1、FGFR3、FLT3 和 FRK。
[0016] Janus激酶（JAK)是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的酪氨酸激酶家族。JAK在 细胞因子信号转导中起关键作用。JAK激酶家族的下游底物包括信号转导及转录激活因子 (STAT)蛋白质。JAK/STAT信号转导已经涉及调解许多异常免疫反应诸如过敏症、哮喘、自 体免疫疾病如移植（同种异体移植）排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性 硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤（JAK/STAT途径的医药干预的综述，参见 Frank, Mol. Med. 5，432:456 (1999)和 Seidel 等，Oncogene 19，2645-2656 (2000))。 JAK2是在脊髓增生病（MPD)的治疗中具有强烈可能性的历经验证的靶标，脊髓增生病包括 真性红细胞增多症（PV)、特发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化、具有骨髓纤维化的 骨髓组织转化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、 嗜酸性白细胞增多综合征和全身性肥大细胞病。
[0017] Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)，亦称作FLK-2 (胎肝激酶2)和STK-I (干细胞激酶 1)，在造血干细胞的增殖和分化中起重要作用。FLT3受体激酶在正常造血细胞、胎盘、生殖 腺和脑中表达。然而，该酶以非常高的水平在大于80%的骨髓性患者的细胞和部分急性淋 巴母细胞性白血病细胞中表达。另外，该酶还可在来自患有处于成淋巴细胞危象的慢性骨 髓性白血病的患者的细胞上见到。据报道FLT3激酶在30%的急性骨髓性白血病（AML)中 以及在急性淋巴母细胞性白血病（ALL)亚组中突变（Gilliland等，Blood 100，1532-1542 (2002) ;Stirewalt 等，Nat. Rev. Cancer, 3，650-665 (2003))。在 FLT3 中最常见的激活 突变是在膜旁区域内的内部串联重复，而在激酶结构域中的点突变、插入或删除是不太常 见的。这些突变体FLT3激酶中的一些是组成性活性的。FLT3突变与预后差有关（Malempati 等，Blood, 104，11 (2004))。已经在研发超过十几个已知的FLT3抑制剂，且一些已经显 示出对 AML 有前途的临床效果（Levis 等，Int. J. Hematol, 52，100-107 (2005))。
[0018] 已经报道一些小分子FLT3抑制剂有效诱发具有FLT3激活突变的细胞系中的细 胞凋亡并有效延长在它们的骨髓细胞中表达突变体FLT3的小鼠的存活（Levis等，Blood， 99，3885-3891 (2002) ;Kelly等，Cancer Cell, 1，421-432 (2002) ;Weisberg等，Cancer Cell, 1，433-443 (2002) ;Yee 等，Blood, 100，2941-2949 (2002))。
[0019] 具体地讲，本发明涉及化合物和化合物在其中抑制、调节和/或调制由Syk引起的 信号转导起作用中的用途。
[0020] 因此，特别地抑制、调节和/或调制由酪氨酸激酶、特别是Syk引起的信号转导的 小化合物的合成是合乎需要的，并且是本发明的一个目标。
[0021] 此外，本发明的目的在于合成用于预防和治疗类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮 喘、过敏性鼻炎、ITP、多发性硬化、白血病、乳腺癌和恶性黑素瘤的新化合物。我们惊奇地确 认呋喃并吡啶选择性地抑制SYK、BTK、KDR、Src、Zap70、Fak、Pyk2、Flt3或Jak或抑制这些 激酶的选择。
[0022] 此外，式I化合物抑制丝氨酸激酶GCN2。
[0023] 实体肿瘤的癌症治疗的许多策略集中在尽可能地手术除去肿瘤块且随后通过放 射疗法或用细胞毒素剂或更特异性靶向癌症细胞途径的抑制剂的化学疗法根除任何残留 的肿瘤细胞。然而，所述方法的成功是有限的且常常不能持久。这主要是由于所述细胞毒素 剂的窄治疗窗（特异性和副作用）和癌症细胞适应由细胞毒素或其他抑制剂施加的选择压 力的能力。对初始治疗获得抗性的少量肿瘤（干）细胞的存活可足以播种肿瘤的再生长。 这些复发在多数情况下比初始肿瘤更难以治疗。因此，更成功地靶向肿瘤细胞可能需要同 时靶向肿瘤细胞的多个存活和逃避机制（Muller & Prendegast 2007)。
[0024] 恶性肿瘤的发展伴随着细胞生理学的主要参与。在该过程期间，癌症细胞获得多 种品质，这些品质是无限增殖化或对生长抑制信号不敏感的基础。另外，肿瘤细胞还改进与 微环境及其之外的相互作用。后一区域包括使肿瘤细胞从免疫监视逃脱的策略（Muller & Prendegast 2007)。如由[Dunn等2004]综述，该免疫监视限制恶性肿瘤生长，但也提供触 发逃避免疫反应的机制进化的选择压力。基本上已经屡次观察到T细胞免疫性的摘除足以 增加肿瘤发病率[Shankaran等，2001]，且认为免疫逃避影响肿瘤休眠（相对于进展），促进 浸入和转移且消极地影响治疗反应。数个机制研究发现免疫逃避与在肿瘤微环境内的新陈 代谢改变具有重要界面。此时，在介导对抗原的免疫耐受性方面的重要作用已经与分别通 过酶吲哚胺2, 3-二加氧酶（ID0)和精氨酸酶I (ARG)进行的必需氨基酸色氨酸和精氨酸的 分解代谢相关联（Bronte 和 Zanovello, 2005 ;Muller 等，2005b ;Muller 和 Prendergast, 2007 ;Munn 和 Mellor, 2007 ;Popovic 等，2007)。
[0025] IDO是催化色氨酸降解成犬尿氨酸的单链氧化还原酶。IDO不负责分解代谢过量 的饮食色氨酸，而是调制在局部环境中的色氨酸水平。在癌症患者中的色氨酸分解代谢升 高表明色氨酸或分解代谢物的显著改变的血清浓度，且这与通常在肿瘤和引流淋巴结中升 高的ID0相互关联。根据多个公开，ID0过度表达与癌症的预后差相关联[Okamoto等，2005 ; Brandacher 等，2006]。
[0026] T细胞似乎优先对ID0激活敏感，因此当色氨酸缺乏时，它们不能分开且结果不能 变得被对其呈现的抗原激活。Munn和Mellor及其同事揭露ID0通过抑制T细胞激活且通 过对肿瘤抗原产生周边耐受性来调制免疫性（Mellor和Munn，2004)。这些机制涵盖将肿瘤 细胞募集的免疫细胞破坏到其直接微环境中或肿瘤-引流淋巴结中。此时，由抗原呈递细 胞清除的肿瘤抗原交叉呈递到适应性免疫系统。除了直接产生耐受之外，成熟DC具有扩展 调节T细胞（Treg)的能力[Moser 2003]。
[0027] 除色氨酸分解代谢外，精氨酸的转化率在肿瘤条件的微环境中增加，且许多报道 指出对于在肿瘤生长和发展期间精氨酸的激活的作用。在肿瘤侵润的骨髓细胞中，精氨酸 通过精氨酸酶I (ARG1)、精氨酸酶II (ARG2)转化成脲和鸟氨酸，且通过可诱导形式的氧化 氮合酶（N0S2)氧化成瓜氨酸和氧化氮（N0)。
[0028] 增加的ARG活性在患有结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌的患者中屡次观察到 [Cederbaum 2004]，其与在前列腺癌中发现的ARG和N0S的过度表达相互关联[Keskinege 等，2001 ;Aaltoma等，2001 ;Wang等，2003]。已经显示在侵润巨噬细胞中的ARG活性损害抗 原特异性T细胞反应和CD3受体的表达。此外，在肿瘤关联的骨髓细胞中ARG和N0S的累 积活性可对抗原特异性T淋巴细胞产生抑制信号，这最后引起细胞凋亡[Bronte，2003 a; 2003b]。
[0029] IDO和ARG相关机制两者在检测各自氨基酸浓度的耗尽浓度的时间点合并。在 氨基酸剥夺期间，称为一般性控制非不可抑制2 (general control nonderepressible 2 (GCN2))的eIF2激酶EIF2AK4与细胞内聚积的脱酰化tRNA相互作用。因此，推测GCN2自 自抑制构象变为活性构象，且由自磷酸化进一步激活。然后，唯一已知的底物蛋白eIF2a变 成磷酸化，且因此翻译起始复合物受到抑制[Harding等，2000]。这减少了一般性Cap依赖 性翻译起始且由此减少相应蛋白质产生。另一方面，这主要通过Cap非依赖性起始经由激 活转录因子4 (ATF4)诱发应激相关靶基因的特异性表达。通过表达相应的应激反应蛋白 质如在氨基酸代谢中的酶，细胞试图补偿特定的细胞应激[Wek等，2006]。如果该应激持 续，则该途径将切换到经由转录促细胞凋亡转录因子、CCAAT/增强子-结合蛋白同源蛋白 质（CHOP)而促进细胞死亡[Oyadomari 2004]。已经显示，色氨酸缺乏触发在改变eIF2a磷 酸化的T细胞中的GCN2依赖性应激信号转导途径，和导致细胞生长停止的翻译起始（Munn 等，2005)。Sharma等[2007]公开了成熟Treg的直接ID0诱发的且GCN2依赖的激活。类 似地，Fallarino 等[2006]发现 CD4+CD25-细胞经 GCN2 依赖性转化成 CD25+FoxP3+ Treg， 生成IL-10和TGF。Rodriguez等[2007]确定经由色氨酸或精氨酸消耗的GCN2途径的激 活连同TCR信号转导导致⑶3链下调、细胞周期停止和无反应性。
[0030] 重要地，GCN2途径不仅对于肿瘤免疫逃避是重要的，而且在直接调制肿瘤存活率 方面起活性作用。Ye等[2010]发现上述转录因子ATF4在人类实体肿瘤中过度表达，暗示 着在肿瘤进展中的重要功能。氨基酸和葡萄糖剥夺是在实体肿瘤中见到的典型应激且激活 GCN2途径以上调与氨基酸合成和传输有关的ATF4靶基因。与正常组织相比较，在人类和小 鼠肿瘤中观察到GCN2激活/过度表达和增加的磷酸-eIF2a，且ATF4或GCN2表达的废除显 著地抑制体内肿瘤生长。推断GCN2-eIF2a-ATF4途径是维持在肿瘤细胞中的新陈代谢动态 平衡的关键。
[0031] 本发明的生物学全面干扰ARG/ID0途径，其对通过适应机制制动肿瘤免疫逃避具 有吸引力。GCN2功能的干扰在此特别重要，因为其是两种途径ID0和ARG的交合点，并且其 提供直接妨碍肿瘤新陈代谢的另外机会。
[0032] 已经将数个途径抑制剂视为免疫调制剂。这些抑制剂主要解决ID0或ARG蛋白质 的酶促功能（Muller和Scherle，2006)。精氨酸酶抑制剂N-轻基-nor-L-Arg的施用阻断 在小鼠中s.c. 3LL肺癌的生长[Rodriguez 2004]。已经报道NO供体阿司匹林（aspirin) 如NCX 4016 (2-(乙酰氧基）苯甲酸3-(硝基氧基甲基）苯酯）干扰骨髓细胞的抑制酶 促活性。口服施用NO阿司匹林使荷瘤宿主的免疫状况正常化，增加肿瘤-抗原-特异性T 淋巴细胞的数目和功能并增强由癌症接种引发的抗癌免疫性的预防和治疗功效（DeSanto 2005)。
[0033] 在癌症背景和其他设置中，底物类似物1-甲基-色氨酸（1MT)和相关分子已经广 泛用于祀向IDCLFriberg等（2002)和Uyttenhove等（2003)的研究证明1MT可限制过度表 达ID0的肿瘤的生长。然而，在数种肿瘤模型中，1MT不能引起肿瘤退化，这暗示着当将ID0 抑制用作单一疗法时仅有适度的抗癌功效。相比之下，1MT和多种细胞毒素化疗剂的组合治 疗引起已建立的MMTV-neu/HER2肿瘤的退化，所述肿瘤响应任何单药剂疗法差[Muller等， 2005a]。在治疗之前来自小鼠的CD4+或CD8+T细胞的免疫消耗废除了在该模型中观察到 的组合功效，证实对1MT经由激活T细胞介导的抗癌免疫性间接起作用的期望。ID0靶向对 1MT作用是必不可少的重要证据通过1MT在遗传缺乏ID0的小鼠中缺乏抗癌活性的证明来 提供[Hou等，2007]。GCN2的抑制作用将使得能够组合氨基酸缺乏诱发的免疫编辑的两个 途径分支，且将降低对于肿瘤的选择以绕过任一分支的抑制作用。此外，如上详述，GCN2抑 制作用提供干扰肿瘤新陈代谢的机会，同时可增强单一疗法或与其它抗癌方法的组合疗法 的功效。
[0034] 文献 1. Aaltoma, S. Η. , Ρ. Κ. Lipponen和 V. Μ· Kosma. 2001. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression and its prognostic value in prostate cancer (可 诱导的一氧化氮合酶（iNOS)表达和其在前列腺癌中的预后价值）.Anticancer Res. 21:3101 - 3106. 2. Brandacher, G. ; Perathoner, A. ; Ladurner, R. ; Schneeberger, S. ; Obrist, P. ; Winkler, C. ; Werner, E. R. ; fferner-Felmayer, G. ; Weiss, H. G. ; Gobel, G.; Margreiter, R. ; Konigsrainer, A. ; Fuchs, D. ; Amberger, A. Prognostic value of indoleamine 2, 3- dioxygenase expression in colorectal cancer: effect on tumorinfiltrating T cells (H引哚胺2, 3-二氧酶表达在结肠直肠癌中的预后价值：作用 于肿瘤侵润 T 细胞）· Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1144-1151. 3. Bronte V, Zanovello P. (2005). Regulation of immune responses by L-arginine metabolism (通过 L_ 精氨酸代谢调节免疫反应）· Nat Rev Immunol 5: 641 - 654. 4. Bronte, V. , P. Serafini, C. De Santo, I. Mari go, V. Tosello, A. Mazzoni, D. M. Segal, C. Staib, M. Lowel, G. Sutter 等 2003a. 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[0035] 本发明特别涉及抑制、调节和/或调制由Syk引起的信号转导的式I化合物，包含 这些化合物的组合物及其用于治疗Syk诱发的疾病和症状（complaint)的方法。
[0036] 所述式I化合物另外可用于分离和研究Syk的活性或表达。另外，它们特别适合 用于与Syk活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法。
[0037] 宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别为人类；啮齿动物， 包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研究的意义，提供治疗人类 疾病的模型。
[0038] 特定细胞对于用根据本发明的化合物治疗的敏感性可通过体外试验测定。通常， 将细胞的培养物与以各种浓度的根据本发明的化合物混合足以允许活性剂（例如抗IgM) 诱发细胞反应（例如表面标志物的表达）的一段时间，通常约1小时-1周。体外试验可使 用来自血液或来自活检样品的培养细胞进行。所表达的表面标志物的量通过流式细胞术使 用识别该标志物的特异性抗体来评价。
[0039] 剂量根据所使用的具体化合物、具体疾病、患者状况等而不同。治疗剂量典型地足 以显著减少目标组织中不想要的细胞群体，同时维持患者的成活力。该治疗通常持续到出 现显著的减少，例如细胞负荷减少至少约50%，且可持续到在体内基本上不再检出不想要的 细胞。
[0040] 对于细胞转导途径的确认和在各种信号转导途径之间的相互作用的检测，多 个科学家已经研发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型（例如，Khwaja等， ΕΜΒ0，1997，16，2783-93)和转基因动物模型（例如，White 等，Oncogene, 2001，20， 7064-7072)。为了测定信号转导级联的某些阶段，可利用相互作用化合物以调制信号（例 如，Stephens等，Biochemical J·，2000，351，95-105)。根据本发明的化合物也可用作 用于试验在动物和/或细胞培养模型中或在本申请中提到的临床疾病中的激酶依赖性信 号转导途径的试剂。
[0041] 激酶活性的测量是本领域技术人员所公知的技术。用于使用底物如组蛋白（例如 Alessi 等，FEBSAlessi 等，FEBSLett. 1996，399，3,第 333-338 页）或碱性髓磷脂蛋白 质测定激酶活性的通用试验系统描述在文献中（例如，Campos-Gonzdilez, R.和Glenney, Jr·，J.R. 1992，J. Biol. Chem. 267,第 14535 页）。
[0042] 对于激酶抑制剂的确认，可利用各种测定系统。在闪烁迫近测定（Sorg等，J. of. Biomolecular Screening, 2002，7，11-19)和 flashplate 测定中，测量用 γΑΤΡ 使作为 底物的蛋白质或肽的放射性磷酸化。在抑制化合物存在下，可检测到放射性信号减小或检 测不到。另外，均匀时间分辨荧光共振能量传递（HTR-FRET)和荧光极化（FP)技术适合作 为测定方法（Sills 等，J. of Biomolecular Screening, 2002，191-214)。
[0043] 其他非放射性ELISA测定方法使用特异性磷酸-抗体（磷酸-AB)。该磷酸-AB仅 结合磷酸化底物。该结合可通过化学发光使用第二过氧化物酶-缀合的抗-绵羊抗体检测 (Ross 等，2002，Biochem. J·)。 现有技术
[0044] 其它大环嘧啶衍生物在W0 2010/028116 A1中公开为极光（aurora)激酶抑制剂。
[0045] 发明概述 本发明涉及式I的化合物及其药学上有用的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体， 包括其以所有比率的混合物
【权利要求】
其中：
1. 式I化合物及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括其以 所有比率的混合物，

表示亚苯基或2, 3-二氢-吲哚-1，6-二基，其各自未被取代或被0A单取代， X表示Hal, Y表示具有1、2、3或4个C原子的烷基， U 表示（CHJnNfco、（α^ρΜΚα^ρΟα^ΗΟΗ'ΝΗακα^ρΟΚα^ηΝ?^α)·2、（ch2) nCONR1、0 (CH2) pCONR1、NRiCONRSCHI^CONR1、SC^NR1 (CH2) pCONR1 或 0 (CH2) pNfCO， L2 表示 0 (CH2) p、（CH2) ##(：0、0 (CH2) pNfCO、Cffi^NfCO 或 CHR3NR4C0， R1表示H或甲基， R2表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、2, 3-二氢-吡唑基、1，2-二氢-吡啶基或四 氢吡喃基，其各自未被取代或被A和/或=0单取代或二取代， R3和R4 -起表示具有2、3或4个CH2基团的亚烷基链， R5表不A或节基， A表示具有1-10个C原子的非支链或支链的烷基，其中1-7个Η原子可被F置换和/ 或其中一个或两个不相邻的CH和/或CH2基团可被0或Ν置换， Hal 表示 F、Cl、fc 或 I， η 表示 0、1、2、3 或 4， Ρ表示1、2、3或4。
2. 权利要求1的化合物及其药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体， 包括其以所有比率的混合物，所述化合物选自




)
3.制备权利要求1-2的式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立 体异构体的方法，其特征在于使式II化合物环化， 其中

(和Y具有在权利要求1中指出的含义， 和/或 使所述式I的碱或酸转化成其盐中的一种。
4. 药物组合物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互 变异构体和立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及任选药学上可接受的载体、赋形剂 或媒剂。
5. 式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以 所有比率的混合物，其用于治疗和/或预防炎性病况、免疫病况、自体免疫病况、过敏病况、 风湿性病况、血栓性病况、癌症、感染、神经退化性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病及新陈 代谢病况，方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1的化合物。
6. 权利要求5的化合物，其用于治疗和/或预防癌症， 其中所述欲治疗的癌症为实体肿瘤或血液和免疫系统的肿瘤。
7. 权利要求6的化合物，其中所述实体肿瘤来源于以下的肿瘤：上皮组织、膀胱、胃、 肾、头颈部、食管、宫颈、甲状腺、肠管、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉头、骨骼 包括软骨肉瘤和Ewing肉瘤、生殖细胞包括胚组织肿瘤和/或肺，来自单核细胞白血病、肺 腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、纤维神经瘤、血管肉瘤、乳腺癌和/或恶性黑素 瘤。
8. 权利要求5的化合物，其用于治疗和/或预防选自类风湿性关节炎、系统性狼疮、哮 喘、多发性硬化、骨关节炎、缺血性损伤、巨细胞动脉炎、炎性肠病、糖尿病、囊性纤维化、银 屑病、Sj5grens综合征和移植器官排斥的疾病。
9. 权利要求5的化合物，其用于治疗和/或预防选自阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、具 有淀粉样变性-Dutch型的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、额 颞性痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病的疾病。
10. 权利要求5的化合物，其用于治疗和/或预防选自利什曼原虫；分枝杆菌，包括麻 风分支杆菌、结核分支杆菌和/或鸟分支杆菌；利什曼原虫；疟原虫；人类免疫缺陷病毒； 爱泼斯坦-巴尔氏病毒；单纯疱疹病毒；丙肝病毒的疾病。
11. 药物组合物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和 立体异构体，包括其以所有比率的混合物，及至少一种另外的药物活性成分。
12.套盒（试剂盒），其由以下单独的包装组成： (a) 有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物、盐和立体异构体，包 括其以所有比率的混合物， 和 (b) 有效量的另一药物活性成分。
【文档编号】A61K31/506GK104254531SQ201280070330
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2012年12月18日 优先权日:2012年2月21日
【发明者】H.余, L.C.德塞尔姆 申请人:默克专利股份公司