专利名称：Nfat信号抑制剂以及育发剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及NFAT (活化 T 细胞核因子，nuclear factor of activated T cells) 信号抑制剂以及育发剂。
背景技术：
据报道活化T细胞核因子(以下，简称为“NFAT” )是作为将对T细胞活化重要的白介素-2(InterleUkin-2，IL-2)的转录进行活化的因子而被发现的，通过作为免疫抑制剂的环孢霉素A (cyclosporin A)(以下，简称为“CsA”)和他克莫司(tacrolimus)(以下， 简称为“Π(506”)的靶点的丝氨酸/苏氨酸脱磷酸化酶钙调磷酸酶(calcineurin)来进行其转录活性调节(参照图5)。S卩，CsA和Π(506通过抑制NFAT信号来抑制T细胞活化。 CsA和Π(506不仅作为移植免疫抑制剂，还作为已知与免疫系统相关的关节风湿病、干癣、 特异性皮炎的治疗药而被认可。将由于上述NFAT与NFAT结合序列(在图2中“NFAT位点 (NFAT site)”)相结合，而使得该NFAT结合序列下游的基因转录被促进的体系称为“NFAT 信号”。另外，据报道通过抑制NFAT信号可以期待有育发(包含生发)效果(非专利文献
1)。此外，还报道了抑制NFAT信号的CsA衍生物能够作为育发剂来使用(专利文献1和2)。这里，以往作为育发剂，在男性型脱发症、圆形脱发症等脱发症的治疗中，根据经验使用血液循环促进剂、免疫抑制剂、代谢促进剂、维生素剂、抗雄性激素剂等的药剂。然而，在上述药剂中，由于症状和体质而效果不同的情况较多，从而还不能满足其效果。此外， 若大量使用，则会给适用部位造成不快的刺激气味的感觉，继续使用会有发生皮肤炎的情况。男性型脱发症、圆形脱发症等的脱发症大多还未明确其发病机理的详细情况，现在还在研究适合的育发剂。此外，NFAT在生发作用和对免疫系统的作用方面不停止，在心肌·骨骼肌的分化调节导致的肌组织形成、脑中的神经网络的形成、成骨细胞分化调节导致的骨代谢等较多的脏器中表达，作为产生重要作用的“多功能转录因子”被捕捉。作为NFAT信号在生物体中产生的作用为如上所述，但是据报道通过抑制NFAT信号，可以期待作为免疫抑制作用(非专利文献2)、干癣治疗(非专利文献3)、特异性皮炎治疗(非专利文献4)、(心)肌肥大抑制(非专利文献幻、作为抗风湿药的可能性(非专利文献6)以及破骨细胞分化抑制作用(非专利文献7)等。此外，如上所述由于NFAT介导产生免疫性细胞因子IL-2的路径，因而NFAT信号抑制剂对包含自身免疫性疾病的被认为是与免疫性细胞因子相关的疾病的治疗或者预防有用的。作为涉及的疾病对象，例如可以列举出各种癌症、各种白血病、各种肝炎、各种感染、系统性红斑狼疮、炎症性肠病(溃疡性大肠炎、克隆氏病(Crohn' s disease))、多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、消化性溃疡、败血症休克、结核、不孕症、动脉硬化、白塞氏综合
6征(Behcet' s Syndrome)、哮喘、肾炎、急性细菌性脑膜炎、急性心肌梗塞、急性胰腺炎、急性病毒性脑炎、成人呼吸窘迫综合征、细菌性肺炎、慢性胰腺炎、周围血管病、败血症、间质性肝病、局限性回肠炎、多发性硬化症等。因此，如果确定了新型NFAT信号抑制剂，那么可以期待免疫抑制剂、干癣治疗剂、 特异性皮炎治疗剂、(心)肌肥大抑制剂、抗风湿药、骨代谢疾病治疗剂以及上述列举的新型医药用途。此外，如果确定了新型NFAT信号抑制剂，那么可以期待作为育发剂、生发促进剂的医药部外品和化妆品的用途。同时，也报道了对于属于当归属的植物，认可其提取物的育发、生发或者养发效果 (专利文献3 6)。具体地，在专利文献3中公开了含有中华当归(Angelica sinensis) 提取物的养发 育发剂。在专利文献4中公开了含有灰叶当归(Angelica glauca)的精油的养发剂。在专利文献5中公开了含有白芷(Angelica dahurica Benth. Et Hook.)提取物的生发·育发促进剂。在专利文献6中公开了含有滨海当归(Angelica Keiskei Koidz) 提取物的育发养发等美发剂。此外，对于当归植物中所含有的成分可以参照非专利文献8、9，表明暗紫茎当归提取物中含有欧前胡素、花椒毒素等的线型呋喃香豆素(furanocoumarin)，以及白芷素 (angelicin)等的角型呋喃香豆素。此外，尽管在非专利文献10中有关于欧前胡素等的线型呋喃香豆素具有NFAT信号抑制作用的记载，但是关于本发明涉及的角型呋喃香豆素，迄今为止还未知其与NFAT信号的关联以及与育发、生发或者养发效果的关联。另外，现今作为上述以外的具有NFAT信号抑制活性的化合物，已知有在各种食用植物中所含的芹菜素(非专利文献11)以及迷迭香酸(非专利文献12)；此外，作为具有 NFAT信号亢进活性的化合物，已知有大豆异黄酮(Genistein)(非专利文献13)。现有技术文献专利文献专利文献1 国际公开第01/035914号小册子(日本特表2003-514000号公报)专利文献2 国际公开第2004/041221号小册子(日本特表2006-508103号公报)专利文献3 日本专利3527584号公报专利文献4 日本特开2005-89392号公报专利文献5 日本特开平1-38013号公报专利文献6 日本特开昭63-145216号公报非专利文献非专利文献1 =Gafter-Gvili A, Sredni B, Gal R, Gafter U, and Kalechman Y, Cyclosporin Α-induced hair growth in mice is associated with inhibition of calcineurin-dependent activation of NFAT in follicular keratinocytes, Am J Physiol Cell Physiol, 284 :C1593_C603，2003:Lee M and Park J, Regulation of NFAT activation :a potential therapeutic target for immunosuppression, Mol Cells, 22 :1-7,2006非专利文献:3 Feldman S,Advances in psoriasis treatment,Dermato 1 Online J，6 :4,2000__ 专禾Il 文 4 :Hultsch Τ, Immunomodulation and safety of topicalcalcineurin inhibitors for the treatment of atopic dermatitis,Dermatology,211 2,2005非专利文献5 :Molkentin JD, Lu JR, Antos CL,Markham B, Richardson J, Robbins J, Grant SR, and Olson EN, A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy, Cell,93 :215-228,1998非专禾O 文献 6 =Urushibara Μ, Takayanagi H, Koga Τ, Kim S, Isobe Μ, Morishita Y, Nakagawa Τ, Loeffler Μ, Kodama Τ, Kurosawa H, and Taniguchi Τ, Antirheumatic drug,Ieflunomide, inhibits osteoclastgenesis by interfering with RANKL-stimulated induction of NFATcl,Arthritis and Rheumatism,50 :794-804,2004非专利文献7 :Takayanagi H, Kim S，Koga Τ, Nishina H, Isshiki Μ, Yoshida H, Saiura A, Isobe Μ, Yokochi Τ, Inoue J, Wagner EF, Mak Tff, Kodama Τ, and Taniguchi Τ, Induction and activation of the transcription factor NFATcl(NFAT2)integrate RANKL signaling in termial differentiation of osteoclasts, Developmental Cell, 3 :889-901,2002# 专禾I」文 ^ 8 :S. D. Sarker and L. Nahar, Natural Medicine :The Genus Angelica, Current Medicinal Chemistry，11，1479—1500，2004__专禾Ij文献 9 :Berenbaum，M.，Patterns of furanocoumarin distribution and insect herbivory in the Umbelliferaae :plant chemistry and comunity structure, Ecology,62(5)，1254-1266，1981非专禾丨J 文献 10 :Marquez, Nieves et al. , Imperatorin inhibits T-cell proliferation by targeting the transcription factor NFAT,Planta Medica,70(11), 1016-1021,2004非专利文献 11 Jin Park et al.，Immunology Letters, 103，108-114，2006非专利文献12 =Mi-Ae Kang et al.，Blood，101，3534-3542，2003:Jin Park et al. ,Toxicology and Applied Pharmacology,212, 188-199,200
发明内容
本发明涉及以下1) 9)。1) 一种NFAT信号抑制剂，将选自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其药理学上可接受的盐中的至少1种化合物作为有效成分，
权利要求
1. 一种NFAT信号抑制剂，将选自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其药理学上可接受的盐中的至少1种化合物作为有效成分，的基团；
2.如权利要求1所述的NFAT信号抑制剂，其中，在上述通式(I )中，R1是选自当归酰基、异戊酰基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团，R2是选自当归酰基、异戊酰基、2-甲基丁基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团。
3.如权利要求1所述的NFAT信号抑制剂，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物为选自圆白芷素、3’-当归酰氧基-4’-异戊酰氧基-2’，3’ - 二氢山芹醇、3’ -当归酰氧基_4’ -异戊烯酰氧基-2’，3’ - 二氢山芹醇以及 3’ -羟基-4’ -当归酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇中的至少1种化合物。
4.一种育发剂，将选自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其药理学上可接受的盐中的至少1种化合物作为有效成分，的基团；
5.如权利要求4所述的育发剂，其中，
6.如权利要求4所述的育发剂，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物为选自圆白芷素、3’-当归酰氧基-4’-异戊酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇以及3’ -羟基_4，-当归酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇中的至少 1种化合物。
7.一种以下述通式(III)表示的化合物，
8.选自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其药理学上可接受的盐中的至少1种化合物在制造NFAT信号抑制剂中的用途，
9.如权利要求8所述的用途，其中，在上述通式(I )中，R1是选自当归酰基、异戊酰基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团，R2是选自当归酰基、异戊酰基、2-甲基丁基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团。
10.如权利要求8所述的用途，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物为选自圆白芷素、3’-当归酰氧基-4’-异戊酰氧基-2’，3’ - 二氢山芹醇、3’ -当归酰氧基_4’ -异戊烯酰氧基-2’，3’ - 二氢山芹醇以及 3’ -羟基-4’ -当归酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇中的至少1种化合物。
11.选自以下述通式(I)表示的香豆素衍生物及其药理学上可接受的盐中的至少1 种化合物在制造育发剂中的用途，
12.如权利要求11所述的用途，其中，在上述通式(I )中，R1是选自当归酰基、异戊酰基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团，R2是选自当归酰基、异戊酰基、2-甲基丁基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团。
13.如权利要求11所述的用途，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物为选自圆白芷素、3’-当归酰氧基-4’-异戊酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇以及3’ -羟基_4，-当归酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇中的至少 1种化合物。
14.一种NFAT信号抑制方法，给予选自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其药理学上可接受的盐中的至少1种化合物，
15.如权利要求14所述的NFAT信号抑制方法，其中，在上述通式(I )中，R1是选自当归酰基、异戊酰基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团，R2是选自当归酰基、异戊酰基、2-甲基丁基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团。
16.如权利要求14所述的NFAT信号抑制方法，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物为选自圆白芷素、3’-当归酰氧基-4’-异戊酰氧基-2’，3’ - 二氢山芹醇、3’ -当归酰氧基_4’ -异戊烯酰氧基-2’，3’ - 二氢山芹醇以及 3’ -羟基-4’ -当归酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇中的至少1种化合物。
17. 一种育发方法，给予选自以下述通式(I )表示的香豆素衍生物及其药理学上可接受的盐中的至少1种化合物，
18.如权利要求17所述的育发方法，其中，在上述通式(I )中，R1是选自当归酰基、异戊酰基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团，R2是选自当归酰基、异戊酰基、2-甲基丁基以及异戊烯酰基中的至少1种官能团。
19.如权利要求17所述的育发方法，其中，以上述通式(I )表示的香豆素衍生物为选自圆白芷素、3’-当归酰氧基-4’-异戊酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇以及3’ -羟基_4，-当归酰氧基_2’，3’ - 二氢山芹醇中的至少 1种化合物。的基团；
全文摘要
本发明提供一种NFAT信号抑制剂等。所述NFAT信号抑制剂将选自以下述通式(Ⅰ)表示的香豆素衍生物及其药理学上可接受的盐中的至少1种化合物作为有效成分，(在式(Ⅰ)中，R1以及R2各自相同或不同，表示氢原子或者以通式(Ⅱ)表示的基团；在式(Ⅱ)中，R3表示碳原子数为1～20的直链或支链的烷基或烯基)。
文档编号C07D493/04GK102177162SQ20098014048
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月21日 优先权日2008年10月21日
发明者涩谷祐辅, 逆井充好, 长泽安昙 申请人:花王株式会社