专利名称：包含毒蕈碱性受体拮抗剂和另一种活性成分的药物产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物活性物质的组合，其用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
背景技术：
肺的本质功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原 (allergen)和致癌物在内的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的宿主因素影响了对这种暴露的响应。对肺的伤害或感染能够产生广泛的呼吸系统疾病。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDQ、职业性肺病、肺癌、结核、纤维化、尘肺、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般被定义为气道的炎性病症，其临床症状由间歇性气流阻塞引起。其临床特征为喘鸣、呼吸困难和咳嗽的发作。它是一种慢性衰竭性病症，其患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家的人口中，15%的儿童和5% 的成人患有哮喘。因此，治疗应该针对症状的控制，从而使正常的生活成为可能，同时为治疗根本性炎症提供基础。COPD是表示一大类能够干扰正常呼吸的肺病的术语。目前的临床准则将COPD定义为以不完全可逆的气流受限为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体的异常炎性响应有关。上述颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；上述症状源于大量细胞腔隙(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎是支气管的长期炎症，其导致粘液生成增加及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎可引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和堵塞、呼吸困难和能力丧失。肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末梢的慢性肺病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈腐的气体，且不能有效地使陈腐的气体与新鲜的空气进行交换。这导致呼吸困难，且可能导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。用于治疗呼吸系统疾病的治疗剂包括毒蕈碱性拮抗剂。毒蕈碱性受体是一个G蛋白偶联受体(GPCR)家族，其具有五种家族成员礼、112、113、114和礼。在这五种毒蕈碱性亚型中，已知三种(Mp M2和M3)对人肺组织具有生理学作用。副交感神经是人气道中反射性支气管收缩的主要途径，且通过释放乙酰胆碱到毒蕈碱性受体上来调节气道张力。气道张力在患有呼吸系统病症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中是增加的，因此已开发出毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗剂(在临床实践中通常称为抗胆碱能药)作为针对COPD个体的一线治疗已得到广泛的接受，且其用途已在文献中深入报道(例如 Lee 等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223—229)。尽管用毒蕈碱性拮抗剂进行的治疗可得到重要的益处，但这些药物的效力通常远不能令人满意。此外，鉴于呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的复杂性，单独的任意一种调节剂不可能令人满意地治疗所述疾病。因此，医学上迫切需要针对呼吸系统疾病例如COPD和哮喘的新疗法，特别是具有疾病改善潜力的疗法。
发明内容
本发明提供药物产品，其以组合形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为选自以下的毒蕈碱性拮抗剂(R)-I-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3_(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷X;其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，所述第二活性成分选自i)磷酸二酯酶抑制剂ii)趋化因子受体功能调节剂iii)激酶功能抑制剂iv)蛋白酶抑制剂ν)留类糖皮质激素受体激动剂vi)非留类糖皮质激素受体激动剂vii)嘌呤受体拮抗剂。如果本发明毒蕈碱性拮抗剂与上述第二活性成分联用，则可在呼吸系统疾病的治疗中观察到有益的治疗作用。当将所述两种活性物质同时给药(在单一的药物制剂中或经由分开的药物制剂)或经由分开的药物制剂依次或分开给药时，可观察到有益作用。本发明药物产品可为例如以混合物形式包含第一活性成分和第二活性成分的药物组合物。可选择地，所述药物产品可为例如试剂盒，其包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及任选的有关向有此需要的患者同时、依次或分开给药所述制剂的说明书。本发明组合中的第一活性成分为选自以下的毒蕈碱性拮抗剂(R)-I-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷X;(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]_3_ (3_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；
(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)_1_[3_(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3_(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-I-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子。本发明毒蕈碱性拮抗剂选自共同未决的申请PCT/GB2008/000519 (TO 2008/099186)中描述的一类新化合物，所述化合物对M3受体表现出高效力。所述毒蕈碱性拮抗剂的名称为基于实施例中描述的结构由Beilstein Autonom2000命名软件包(MDL Information Systems Inc.)生成的 IUPAC 名称，且立体化学根据 CahnHngold-Prelog 系统来指定。例如，名称(R)-1_[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷由以下结构来生成
权利要求
1.一种药物产品，其以组合方式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为选自以下的毒蕈碱性拮抗剂(R)-I-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)_[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X;(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1_[3-(羟基-二苯基-甲基)_异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鐵-二环[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-1-[3- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二环[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子；及所述第二活性成分选自 i)磷酸二酯酶抑制剂， )趋化因子受体功能调节剂iii)激酶功能抑制剂，iv)蛋白酶抑制剂，ν)甾类糖皮质激素受体激动剂，vi)非留类糖皮质激素受体激动剂，及vii)嘌呤受体拮抗剂。
2.权利要求1的产品，其中所述第一活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，其为溴化物盐。
3.权利要求1或2的产品，其中所述第二活性成分为CCRl拮抗剂。
4.权利要求3的产品，其中所述第二活性成分为CCRl拮抗剂，其选自 N-{2-[((2S)-3-{[l-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}_2_羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺；N- {5-氯-2- [ ((2S) -3- {[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基} _2_羟基-2-甲基丙基) 氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺；2- {2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羟基丙基]氧基} -4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基} -2-甲基丙酸； 或其可药用盐。
5.权利要求4的产品，其中所述第二活性成分为N-{2-[((2S)-3-{[l-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2_羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺或其可药用盐。
6.权利要求4的产品，其中所述第二活性成分为N-{5-氯-2- [ ((2S) -3- {[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基} -2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺或其可药用
7.权利要求4的产品，其中所述第二活性成分为2-{2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2-羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸或其可药用盐。
8.权利要求1或权利要求2的产品，其中所述第二活性成分为留类糖皮质激素受体激动剂。
9.权利要求1-8中任一项的产品在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病。
11.治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者同时、依次或分开给药(a)一定剂量(治疗有效剂量)的第一活性成分，其为权利要求1或权利要求2中定义的毒蕈碱性受体拮抗剂；和(b)一定剂量(治疗有效剂量)的第二活性成分，其如权利要求1中定义。
12.—种试剂盒，其包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及任选的有关向有此需要的患者同时、依次或分开给药所述制剂的说明书，所述第一活性成分为权利要求1 或权利要求2中定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，所述第二活性成分如权利要求1中定义。
13.一种药物组合物，其以混合物形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为权利要求1或权利要求2中定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，所述第二活性成分如权利要求1中定义。
全文摘要
本发明提供药物产品、试剂盒或组合物，所述药物产品、试剂盒或组合物包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分选自毒蕈碱性受体拮抗剂，及所述第二活性成分选自磷酸二酯酶抑制剂、趋化因子受体功能调节剂、激酶功能抑制剂、蛋白酶抑制剂、甾类糖皮质激素受体激动剂、非甾类糖皮质激素受体激动剂和嘌呤受体拮抗剂，所述药物产品、试剂盒或组合物用在呼吸系统疾病例如慢性阻塞性肺病和哮喘的治疗中。
文档编号C07D261/08GK102202665SQ200980140322
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月12日
发明者尼古拉斯·C·雷, 艾伦·J·纳丁, 芭芭拉·G·阿维塔比尔 申请人:帕尔梅根治疗(协同)有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司