Wnt信号通路抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种具有fct信号通路抑制活性的杂环化合 物。
【背景技术】
[0002] 最早对Wnt信号通路的发现来自对致癌病毒和果蝇发育机制的研宄。Wnt基因 于1982年发现，最初是作为小鼠乳腺肿瘤病毒优先整合的位点而被鉴定的，该基因能在细 胞间传递增殖和分化信息，是一种癌基因，当时被命名为Int基因（小鼠 Int-I和Int-3)。 随后发现它与果幡的无翅基因（wingless)属直相同源基因 （orthologous gene)，从而将 二者结合命名为fct基因（Clevers等人，Cell. 2006127 :469-480)。至今已发现并克隆出 19种Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt 通路是一条十分保守的信号传导通路。从低等生物果蝇直至高等哺乳动物，其成员都具有 高度的同源性。fct信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态 发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持（Logan等人，Annu Rev Cell Dev Biol. 200420 :781-810)。近年来人们在对干细胞的研宄中发现，Wnt信号通路对于表皮干 细胞、肠干细胞、造血干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞以及肿瘤干细胞的维持都起着重要 的调控作用（Reya 等人，Nature. 2005 434 :843-850)。
[0003] 经典Wnt信号通路是由胞膜外配体Wnts蛋白同时与7次细胞跨膜的Frizzled受 体和辅助性受体LRP5/6结合后开启Wnt/ β -catenin信号通路的传导，并活化胞质内Dsh 蛋白，活化的Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK-3 β、Axin、β -catenin等形成的降解复合 体中关键成分GSK-3I3的活性，使β-catenin不被GSK-3I3磷酸化从而避免了泛素蛋白 酶体对其识别和降解，进而在胞质中逐渐积聚（Boutros等人，Mech Dev. 1999 83 :27-37 ; Perrimon，Cell. 199476 :781-784)。当β-catenin在胞衆中积聚到一定浓度时就开始向 细胞核转移，并与胞核内的转录因子TCF/LEFs结合导致β -cateninn的下游祀基因的启动 因子暴露出来而被激活表达，如激活c-myc、cyclin-Dl、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等 而导致细胞异常增殖。而在正常体细胞中，胞质内的β-catenin大部分与胞膜粘附蛋白 E-cadherin及a -catenin结合形成复合体参与细胞骨架的调节，维持同型细胞的粘附，防 止细胞转移，少部分游离的β-catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体 识别并降解，保持胞内β -catenin低水平状态，从而使Wnt信号通路处于关闭状态。
[0004] 研宄发现当fct基因本身或通路其他任一成员因素发生变化使其不正常活化时， 均有可能引起肿瘤的发生。例如，在结肠癌患者中广泛存在fct通路的调节因子包括APC、 β -catenin、Axin、TCF等基因的突变，从而造成与生长相关的基因的过量表达（Klaus等 人，Nat Rev Cancer. 20088 :387-398)。Lozzo等通过对100多份正常和肿瘤组织及10个 人类肿瘤细胞系的研宄发现在乳腺癌、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤中均存在fct-5a mRNA 的过度表达，尤其是在乳腺癌中的表达异常明显（Lozzo等人，Cancer Research. 1995 55 : 3495)〇
[0005] Wnt途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，而 阻断异常的fct信号通路可以抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因此，Wnt信号通路 具有较好的抗肿瘤靶向作用。
[0006] 研宄表明Wnt信号通路中LRP5过表达引起的异常Wnt信号和一些癌症相联系 (Hoang等人，Int. J. Cancer. 2004 109:106-111)。如前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、食管 癌和胃癌。
[0007] β -catenin激活Wnt信号通路能增加神经祖细胞的循环和扩增，而缺失会导致祖 细胞间隔的缺失（Chenn等人，Science. 2002 297:365-369)。Wnt信号的异常活化在神经 系统中是致瘤的（Dahmen等人，Cancer Res. 2001 61:7039-7043)。因此，本发明的Wnt拮 抗剂对fct信号的抑制可以治疗神经元增殖性疾病，比如脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、 许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤、垂体瘤。
[0008] Wnt信号通路可以促进全能造血干细胞的更新和维持，并且异常的Wnt信号 对于由全能造血干细胞导致的各种疾病和其它血液相关的癌症负有责任（Reya等人， Nature. 2005 434 :843-850 ;Willert 等人，Nature. 2003 423 ;448-452)。因此，本发明的 Wnt拮抗剂对Wnt信号的抑制可以治疗白血病和各种血液相关的癌症，如急性、慢性、淋巴 性和髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性病症。包括骨髓瘤、淋巴瘤、慢性骨髓 单核细胞性白血病、套细胞淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、骨髓增生异 常综合征、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、巨球蛋白血症。
[0009] Wnt信号传导的失调也会通过诱导视网膜炎症、血管渗漏、和新血管形成，导致糖 尿病性视网膜病的发展。
[0010] 由上可见，要改善因上述fct信号通路失常引起的的病症，就需要提出有效的Wnt 信号通路调节剂。
【发明内容】
[0011] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种杂环化合物，作为fct 信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防因 fct信号通路失常引起的病症。
[0012] 本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：
[0013] 一种具有fct信号通路抑制活性的杂环化合物，包括该化合物及其药学上可接受 的盐、各种同位素、各种异构体或各种晶型结构，所述化合物通过链接基团E1-E2-E3-E4连 接环A与环B，具有通式I所示的结构