专利名称：氨基甲酰咪唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氨基甲酰咪唑的制备方法，是对中国专利ZL 98 1 22239.0的改进发明。
背景技术：
氨基甲酰咪唑是一类新型的广谱农用杀菌剂，也是新一代优于噻苯咪唑的水果保鲜剂。它对柑橘的青霉病、炭疽病、蒂腐病，以及香蕉的轴腐病、炭疽病等，都有显著的防治效果。同时，也可防治稻瘟病，以及北方的小麦、油菜、烟草等的病害。
中国专利ZL 98 1 22239.0成功地采用非光气路线，(1)省去发生光气的设备和气液相反应的加压设备，避免剧毒的光气污染环境；(2)后两步采用“一锅法”，简化了操作步骤，缩短了反应时间，有利于环保。
但是，合成过程中，连续2步都需要进行减压蒸馏，如第一步制备1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷(中间体I)时，减压蒸馏条件为156～160℃/10mmHg；以N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺为中间体II，第二步制备时减压蒸馏条件为138～140℃/0.5mmHg。
无论是实验室合成，还是工业化生产上，使用减压蒸馏有较多的缺点，例如(1)操作仍旧不方便，条件难以稳定控制，特别是对较高温度(150℃以上)和高真空(真空度低于1mmHg)；(2)设备投入和能耗成本高，特别对于需要精确控制的较高温度减压蒸馏和高真空减压蒸馏，因为温度越高、真空度越低，设备的要求越高，能耗越大；(3)减压蒸馏过程中，常常会由于沸点相近的化合物(如第一步合成中间体I时未反应完的酚)难以分离，可能造成蒸馏系统的管道堵塞，工业上生产时会存在一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供一种符合环保和安全要求的氨基甲酰咪唑的制备方法，进一步降低成本。
本发明的氨基甲酰咪唑的制备方法包括如下步骤(1)1，2-二溴乙烷与2，4-二氯苯酚钠在相转移催化剂作用下反应，合成1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷，称为中间体I；(2)在乙醇溶液中中间体I与正丙胺反应，制备N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐，称为中间体II；(3)在三氯甲基碳酸酯和三乙胺存在的条件下，通过一锅法使中间体II与咪唑缩合，合成N-正丙基-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)乙基]氨基甲酰咪唑。
步骤(1)中，所述相转移催化剂可以采用通用的，例如四丁基溴化铵；1，2-二溴乙烷与2，4-二氯苯酚钠溶液反应时，为了使反应更完全，控制pH＝8～14，回流5～15小时。反应结束后分出油层，回收过量1，2-二溴甲烷，残留液冷却析固、抽滤、有机溶剂(如石油醚、己烷、乙醚等)重结晶，得1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷(称为中间体I)，收率为96％左右。
步骤(1)通过冷却、抽滤、重结晶等温和的工艺方法制备中间体I，避免减压蒸馏时残留酚类带来的管道堵塞，并使产率提高。
步骤(1)得到的1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷(中间体I)室温下为固体，为无色片状晶体，熔点41～43℃。
步骤(2)中，所述乙醇溶液的体积分数最佳取75～100％，中间体I与正丙胺反应的回流时间最佳为10～30小时。反应完全后回收溶剂和过量三乙胺，残余物用质量百分数为15％～48％的氢溴酸处理，析固、抽滤、有机溶剂(如石油醚、己烷、乙醚、四氯化碳等)洗涤，得N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐(中间体II)，收率为92％左右。
步骤(2)直接以成盐、抽滤、洗涤的方法获得中间体II，避免了现有技术获得中间体N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺过程中的使用具有强腐蚀性的强碱氢氧化钠和具有易燃易爆性质的有机溶剂乙醚，故经济、安全，有利于工业化生产。
步骤(2)直接制备N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐，以之为中间体II，避免了现有技术对中间体N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺纯化过程中复杂的减压蒸馏工艺，而且成盐、抽滤、洗涤等温和的工艺方法也有利于提高产率。
步骤(2)直接制备的N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐为首次制备，为白色粉末状固体，熔点89～91℃，其结构经IR、1H NMR和元素分析等方法测试，表明正确无误。
步骤(3)中，往三氯甲基碳酸酯的氯仿溶液中滴入中间体II和三乙胺的氯仿溶液，其中三乙胺与中间体II的摩尔比为1.0～2.5∶1，再加入咪唑和三乙胺的氯仿溶液，回流反应4～8小时。反应完全后回收溶剂，加入大量水洗涤残留固体，甲苯与石油醚混合溶剂重结晶，得N-正丙基-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)乙基]氨基甲酰咪唑，收率为90％左右。
本发明与现有技术相比，具有如下优点1、步骤(1)中，由于中间体I室温下为固体，因此可以采用有机溶剂(如石油醚、己烷、乙醚等)重结晶的方法进行提纯，从而省去了复杂的减压蒸馏操作，不仅大大地降低了设备和能耗的成本，也增加了产率，提高了产品纯度。
2、步骤(1)中，使用相转移催化剂催化反应，重结晶法提纯产品，得无色片状晶体，产率95～97％。
3、步骤(2)中，本发明提出以N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺的氢溴酸盐为中间体II，由于中间体II为固体，因此可以采用抽滤、有机溶剂(如石油醚、己烷、乙醚、四氯化碳等)洗涤的方法进行提纯，从而省去了以往对N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺提纯的复杂减压蒸馏操作，不仅大大地降低了设备和能耗的成本，也增加了产率，提高了产品纯度。
4、步骤(2)中，使用成盐、抽滤、洗涤法提纯产品，产率92％左右。
5、步骤(2)中，由于采用成盐法获得中间体II，与传统的制备N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺为中间体的工艺相比，在反应完全、回收溶剂和过量三乙胺的工艺之后，除减少了高真空减压蒸馏步骤外，还省去了残余物用强碱氢氧化钠碱化、分液、乙醚萃取水层、水洗涤合并的有机层、干燥、水浴蒸乙醚等多个处理步骤。
6、步骤(2)中，处理步骤为成盐、抽滤、洗涤，其步骤简洁，易于实施；更重要的是，可以避免使用具有强腐蚀性的强碱氢氧化钠和具有易燃易爆性质的有机溶剂乙醚，故既经济又安全，大大有利于工业化生产。
7、步骤(3)中，三乙胺与N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐(中间体II)反应，确保胺盐中间体II被碱化。由于每摩尔三氯甲基碳酸酯(三光气)相当于与3摩尔光气，因此，接着与咪唑缩合时，三氯甲基碳酸酯的用量约为中间体II的1/3，但微过量，n(三光气)/n(中间体II)＝0.36/1.00为最佳。
具体实施例方式
实施例1第一步往55mL 1，2-二溴乙烷和0.5g四丁基溴化铵的混合液中，搅拌下滴加4.8g(0.03mol)2，4-二氯苯酚与15％(质量分数)NaOH溶液反应的产物(约1h)，反应过程中控温80℃和水相pH＞10。反应10小时后，冷至室温，分出下部油层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相经水洗、无水MgSO4干燥。蒸出二氯甲烷，回收过量1，2-二溴甲烷。残留液体置于冰箱内，有固体析出，抽滤，石油醚重结晶的无色片状晶体7.7g，产率95％。
第二步在搅拌和冰水浴冷却下，往56mL正丙胺与80mL 92％乙醇的混合溶液中滴加8.2g(0.030mol)1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷与40mL 92％乙醇的混合溶液，回流反应14小时。自然冷却后常压蒸去过量正丙胺，搅拌下将产物缓慢到入20mL 20％氢溴酸溶液中，析出淡黄色固体，抽滤后经四氯化碳洗涤，得白色粉末状固体7.8g，产率91％。
第三步在冰水浴冷却、搅拌下，往装有尾气吸收装置、放有0.99g(0.0036mol)三氯甲基碳酸酯与20mL氯仿的混合溶液的三口烧瓶中，滴入3.29g(0.01mol)N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐(中间体II)与1.5mL(0.011mol)三乙胺、20mL氯仿配成的混合液，滴完后反应0.5小时，继续滴入0.68g(0.01mol)咪唑与1mL(0.007mol)三乙胺、20mL氯仿配成的混合液，回流反应5h。反应完全后回收溶剂，加入大量水洗涤残留固体，甲苯与石油醚混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得白色固体3.1g，产率90％。
实施例2第一步往110mL 1，2-二溴乙烷和1.0g四丁基溴化铵的混合液中，搅拌下滴加9.6g(0.06mol)2，4-二氯苯酚与15％(质量分数)NaOH溶液反应的产物(约1.5小时)，反应过程中控温80℃和水相pH＞10。反应12小时后，冷至室温，分出下部油层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相经水洗、无水MgSO4干燥。蒸出二氯甲烷，回收过量1，2-二溴甲烷。残留液体置于冰箱内，有固体析出，抽滤，石油醚重结晶的无色片状晶体15.7g，产率97％。
第二步在搅拌和冰水浴冷却下，往28mL正丙胺与40mL 95％乙醇的混合溶液中滴加4.1g(0.015mol)1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷与20mL 95％乙醇的混合溶液，回流反应15小时。自然冷却后常压蒸去过量正丙胺，搅拌下将产物缓慢到入20mL 20％氢溴酸溶液中，析出淡黄色固体，抽滤后经四氯化碳洗涤，得白色粉末状固体4.0g，产率93％。
第三步在冰水浴冷却、搅拌下，往装有尾气吸收装置、放有0.91g(0.0033mol)三氯甲基碳酸酯与20mL氯仿的混合溶液的三口烧瓶中，滴入3.29g(0.01mol)N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐(中间体II)与2.0mL(0.014mol)三乙胺、20mL氯仿配成的混合液，滴完后反应0.5小时，继续滴入0.68g(0.01mol)咪唑与1mL(0.007mol)三乙胺、20mL氯仿配成的混合液，回流反应6h。反应完全后回收溶剂，加入大量水洗涤残留固体，甲苯与石油醚混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得白色固体3.0g，产率87％。
实施例3第一步往55mL 1，2-二溴乙烷和0.48g四丁基溴化铵的混合液中，搅拌下滴加4.8g(0.03mol)2，4-二氯苯酚与15％(质量分数)NaOH溶液反应的产物(约1h)，反应过程中控温80℃和水相pH＞10。反应14小时后，冷至室温，分出下部油层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相经水洗、无水MgSO4干燥。蒸出二氯甲烷，回收过量1，2-二溴甲烷。残留液体置于冰箱内，有固体析出，抽滤，己烷重结晶的无色片状晶体7.8g，产率96％。
第二步在搅拌和冰水浴冷却下，往56mL正丙胺与80mL 90％乙醇的混合溶液中滴加8.2g(0.030mol)1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷与40mL 90％乙醇的混合溶液，回流反应13小时。自然冷却后常压蒸去过量正丙胺，搅拌下将产物缓慢到入20mL 18％氢溴酸溶液中，析出淡黄色固体，抽滤后经四氯化碳洗涤，得白色粉末状固体7.9g，产率92％。
第三步在冰水浴冷却、搅拌下，往装有尾气吸收装置、放有0.99g(0.0036mol)三氯甲基碳酸酯与20mL氯仿的混合溶液的三口烧瓶中，滴入3.29g(0.01mol)N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐(中间体II)与1.5mL(0.011mol)三乙胺、20mL氯仿配成的混合液，滴完后反应0.5小时，继续滴入0.68g(0.01mol)咪唑与1mL(0.007mol)三乙胺、20mL氯仿配成的混合液，回流反应6h。反应完全后回收溶剂，加入大量水洗涤残留固体，甲苯与石油醚混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得白色固体3.0g，产率89％。
实施例4第一步往110mL 1，2-二溴乙烷和1.0g四丁基溴化铵的混合液中，搅拌下滴加9.6g(0.06mol)2，4-二氯苯酚与15％(质量分数)NaOH溶液反应的产物(约1.3小时)，反应过程中控温80℃和水相pH＞10。反应13小时后，冷至室温，分出下部油层，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相经水洗、无水MgSO4干燥。蒸出二氯甲烷，回收过量1，2-二溴甲烷。残留液体置于冰箱内，有固体析出，抽滤，乙醚重结晶的无色片状晶体15.7g，产率97％。
第二步在搅拌和冰水浴冷却下，往28mL正丙胺与40mL 85％乙醇的混合溶液中滴加4.1g(0.015mol)1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷与20mL 85％乙醇的混合溶液，回流反应12小时。自然冷却后常压蒸去过量正丙胺，搅拌下将产物缓慢到入20mL 29％氢溴酸溶液中，析出淡黄色固体，抽滤后经四氯化碳洗涤，得白色粉末状固体4.0g，产率93％。
第三步在冰水浴冷却、搅拌下，往装有尾气吸收装置、放有0.91g(0.0033mol)三氯甲基碳酸酯与20mL氯仿的混合溶液的三口烧瓶中，滴入3.29g(0.01mol)N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐(中间体II)与2.1mL(0.015mol)三乙胺、20mL氯仿配成的混合液，滴完后反应0.5小时，继续滴入0.68g(0.01mol)咪唑与1mL(0.007mol)三乙胺、20mL氯仿配成的混合液，回流反应7h。反应完全后回收溶剂，加入大量水洗涤残留固体，甲苯与石油醚混合溶剂(体积比1∶1)重结晶，得白色固体3.0g，产率87％。
权利要求
1.一种氨基甲酰咪唑的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)1，2-二溴乙烷与2，4-二氯苯酚钠在相转移催化剂作用下反应，合成1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷，称为中间体I；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵；1，2-二溴乙烷与2，4-二氯苯酚钠溶液反应时，控制pH＝8～14，回流5～15小时；反应结束后分出油层，回收过量1，2-二溴甲烷，残留液冷却析固、抽滤、有机溶剂重结晶，得1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷。(2)在乙醇溶液中中间体I与正丙胺反应，制备N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐，称为中间体II；所述乙醇溶液的体积分数为75～100％，中间体I与正丙胺反应的回流时间为10～30小时。(3)在三氯甲基碳酸酯和三乙胺存在的条件下，通过一锅法使中间体II与咪唑缩合，合成N-正丙基-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)乙基]氨基甲酰咪唑；反应完全后回收溶剂，加入水洗涤残留固体，甲苯与石油醚混合溶剂重结晶，得N-正丙基-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)乙基]氨基甲酰咪唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中重结晶所用的有机溶剂为石油醚、正己烷或乙醚。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤(2)中，乙醇溶液中中间体I与正丙胺反应完全后回收溶剂和过量三乙胺，残余物用氢溴酸处理，析固、抽滤、有机溶剂洗涤，得N-2-[(2，4-二氯苯氧)乙基]丙胺氢溴酸盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于处理残余物所用氢溴酸的浓度为15％～48％质量。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于洗涤所用的有机溶剂为石油醚、正己烷、乙醚、或四氯化碳。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中，往三氯甲基碳酸酯的氯仿溶液中滴入中间体II和三乙胺的氯仿溶液，再加入咪唑和三乙胺的氯仿溶液，回流反应4～8小时，合成N-正丙基-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)乙基]氨基甲酰咪唑；三乙胺与中间体II的摩尔比为1.0～2.5∶1。
全文摘要
本发明涉及一种氨基甲酰咪唑的制备方法，是以2，4－二氯苯酚、1，2－二溴乙烷、正丙胺、咪唑、三氯甲基碳酸酯为原料，利用非光气路线，通过简单易行的一锅法，合成N－正丙基－N－[2－(2，4－二氯苯氧基)乙基]氨基甲酰咪唑，本发明摒弃了传统的高温、高真空减压蒸馏等不利于大规模合成的工艺，采用冷却、抽滤、重结晶、洗涤等温和的环保的技术条件，得到高产率的氨基甲酰咪唑。
文档编号C07D233/00GK1743317SQ200510037299
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月16日 优先权日2005年9月16日
发明者汪朝阳, 李淑琏, 郑绿茵, 郭维 申请人:华南师范大学