3-氨基-利福霉素s的制备方法

3-氨基-利福霉素s的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，特别涉及到3-氨基-利福霉素S的制备方法。
【背景技术】
[0002] 利福霉素（rifamycins)是1959年Sensi等从地中海链霉菌的代谢产物中分离提 取的复合物，继而又分离出A，B，C，D，E等。1962年，利福霉素B经化学转化为利福霉素SV， 并被最先用于临床。由于其口服吸收不佳，故从3-甲酰利福霉素SV的多个衍生物中又筛 选得到甲哌利福霉素，即利福平。该品可口服给药，而且疗效好，但易使菌株产生耐药性，有 效时间短，对艾滋病并发症中的鸟复合分枝杆菌（MAC)感染活性较低，毒性较大。所以，一 个时期以来，世界各国竞相研制利福霉素的新衍生物，力图获得疗效好、给药剂量小、毒性 低、抗耐药菌、且抗病毒、抗肿瘤、抗深部真菌感染等的利福霉素新品种，因此半合成抗生素 利福定、利福喷汀、利福布）、利福哌啶等相继问世。其中利福定、利福喷汀在抗结核、抗麻风 病等疾病和利福布汀在抗耐药性结核菌感染及治疗结核菌与艾滋病复合感染方面均起到 了重要作用。目前，对利福霉素类抗生素的研究仍然在蓬勃发展。
[0003] 利福霉素衍生物具有抗菌谱广，杀菌作用强、口服吸收快、血药浓度高等优点，临 床应用在结核病及其他分枝杆菌感染及麻风病等方面，利福霉素类药物目前在临床应用的 主要有利福平、利福喷汀及利福布汀。3-氨基-利福霉素S是治疗结核病药物利福布汀的 中间体。目前主要合成路线以3-溴-利福霉素S为原料通过以下三条路线合成。
[0004] 路线一：

[0010] 路线一是将3-溴-利福霉素S硝基取代后，再进行还原氧化得到（如：US4017481 及US2417277)，该方法路线较长，操作复杂，需经过萃取、蒸馏、过滤等步骤；线路二以 3_溴-利福霉素S为原料，经过碘化钠碘代，再用叠氮化钠为氨基的引入剂（US4007169)， 叠氮化钠剧毒且极易爆炸，无法实现工业产业化；路线三以3-溴-利福霉素S为原料，直接 通氨入气的方法制备（CN200610022509)，该方法反应时间长，需7-30小时，且需要一直通 氨气，反应不可控，同时需要收集尾气，产生大量的废液，增加环保成本，不适合大规模工业 生产。

【发明内容】

[0011] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种3-氨基-利福霉素S的制备方法，该方法 反应过程温和，操作过程简单，过程短，收率较高，纯度较好，无需精制可直接用于其他反 应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产。
[0012] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0013] 3-氨基-利福霉素S的制备方法，具体包括以下步骤：
[0014] 1)将3-溴-利福霉素S溶于溶剂A中得反应体系；
[0015] 2)在步骤1)所述反应体系中加入氨甲醇溶液进行充分反应；
[0016] 3)步骤2)所述反应后进行结晶处理，再经过滤、干燥得3-氨基-利福霉素S;
[0017] 所述3-氨基-利福霉素S分子式如式I所示：
[0018]
[0019] 所述溶剂A为醚类、烃类、醇类溶剂中的一种或多种。优选1，4二氧六环、四氢呋 喃、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或多种。
[0020] 作为一种优选，步骤2)中在反应体系中滴加氨甲醇溶液进行反应。
[0021] 进一步，步骤1)所述3-溴-利福霉素S与溶剂A体积比为1:5-50。
[0022] 进一步，步骤2)所述氨甲醇溶液中氨的质量百分比为5-10%。
[0023] 进一步，步骤2)所述反应体系中3-溴-利福霉素S与所述加入的氨甲醇溶液摩 尔比为1:1-10。
[0024] 进一步，步骤2)中所述反应中反应温度为0_50°C。
[0025] 进一步，步骤3)所述结晶处理的试剂为乙二醇单甲醚。结晶处理中加入乙二醇单 甲醚加热至50-60°C、搅拌30-40分钟、冷却到20-30°C，再维持体系温度在O-KTC搅拌1小 时，过滤，滤饼在30-40°C真空干燥3_4小时后得3-氨基-利福霉素S。
[0026] 本发明的有益效果在于：本发明的以3-溴-利福霉素S与氨甲醇溶液为原料制备 3_氨基-利福霉素S，本发明的方法用氨甲醇溶液而不是氨气避免了反应不可控的情况，无 需收集尾气，减少了废液的产生，本发明的方法反应过程温和，操作过程简单，过程短，仅需 1-5小时；且本方法收率较高，均在80%以上，纯度较好，在98. 5%以上，无需精制可直接用 于其他反应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产；生产得到的3-氨基-利福 霉素S作为中间体可用在利福霉素衍生物的生产中。
【具体实施方式】
[0027] 以下对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验 方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本 发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
【发明内容】
对实施方案 进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0028] 实施例一制备3_氛基-利福霉素S
[0029] 将200g3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入1，4二氧六环2L，搅拌溶清，控制 温度为32±3°C滴加氨的质量百分比为8%的氨甲醇溶液472ml与1，4二氧六环2L的混合 液，滴加完毕后，送样HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉1，4二氧六环，至断流为止，加入乙二 醇单甲醚加热至60°C搅拌30分钟，冷却到25±5°C左右，再维持体系温度在5±5°C搅拌1 小时，过滤，滤饼在40°C真空干燥4小时后得3-氨基-利福霉素S170g，收率为92. 9%，纯 度为 99. 1%，MS:M+1 = 718. 8,M+Na= 733. 5。
[0030] 实施例二制备3-氛基-利福霉素S
[0031] 将20g3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入四氢呋喃200ml，搅拌溶清，控制 温度为32±3°C滴加氨的质量百分比为8%的氨甲醇溶液47ml与四氢呋喃200ml的混合 液，滴加完毕后，送样HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉四氢呋喃，至断流为止，加入乙二醇单 甲醚加热至60°C搅拌30分钟，冷却到25±5°C，再维持体系温度在5±5°C搅拌1小时，过 滤，滤饼在40°C真空干燥4小时后得3-氨基-利福霉素S16. 2g，收率为88. 5%，纯度为 99. 2%〇
[0032] 实施例二制备3_氛基-利福霉素S
[0033] 将IOg3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入甲醇50ml，搅拌溶清，控制温度为 32 ±3 °C滴加氨的质量百分比为8%的氨甲醇溶液44ml，滴加完毕后，送样HPLC监控，反 应完毕后，浓缩掉四氢呋喃，至断流为止，加入二醇单甲醚加热至60°C搅拌30分钟，冷却 到25±5°C，再维持体系温度在5±5°C搅拌1小时，过滤，滤饼在40°C真空干燥4小时后得 3_氨基-利福霉素S8. 5g，收率为92. 4%，纯度为98. 5%。
[0034] 实施例四制备3_氛基-利福霉素S
[0035] 将IOg3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入1,4二氧六环200ml，搅拌溶清，控 制温度为10_20°C滴加氨的质量百分比为8%的氨甲醇溶液44ml与1，4二氧六环200ml的 混合液，滴加完毕后，送样HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉1，4二氧六环，至断流为止，加入 乙二醇单甲醚加热至6(TC搅拌30分钟，冷却到25±5°C，再维持体系温度在5±5°C搅拌1 小时，过滤，滤饼在40°C真空干燥4小时后得3-氨基-利福霉素S7. 9g，收率为85. 8%，纯 度为99.0%。
[0036] 实施例五以3_氛基-利福霉素S为原料制备利福布汀
[0037] 实施例四所得的3-氨基-利福霉素S7. 5g溶于1，4二氧六环75ml中，控制压力 为0. 05MPa以下，通氨气反应8小时，HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉1，4二氧六环，加入乙 二醇单甲醚析晶，得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S6. 9g，收率为92. 0 %，纯度为97. 5 %。 所得3-氨基-4-亚氨基利福霉素滴加入醋酸铵与锌粉体系中，反应0. 5小时后，再滴加 N-异丁基-4-哌啶酮反应1小时，送样HPLC监控，反应完毕后加入环己烷结晶得到利福布 汀，收率65%，纯度为98%。
[0038] 最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。
【主权项】
1. 3-氨基-利福霉素S的制备方法，其特征在于，具体包括W下步骤： 1) 将3-漠-利福霉素S溶于溶剂A中得反应体系； 2) 在步骤1)所述反应体系中加入氨甲醇溶液进行充分反应； 3) 步骤2)所述反应后进行结晶处理，再经过滤、干燥得3-氨基-利福霉素S; 所述3-氨基-利福霉素S分子式如式I所示：所述溶剂A为酸类、控类、醇类溶剂中的一种或多种。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述3-漠-利福霉素S与溶 剂A体积比为1:5-50。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述氨甲醇溶液中氨的质量 百分比为5-10%。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述反应体系中3-漠-利福 霉素S与所述加入的氨甲醇溶液摩尔比为1:1-10。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述反应中反应溫度为 0-50 °C。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述结晶处理的试剂为乙二 醇单甲酸。
【专利摘要】本发明涉及化学合成领域，具体为一种3-氨基-利福霉素S的制备方法，3-氨基-利福霉素S的制备方法具体包括以下步骤：将3-溴-利福霉素S溶于醚类、烃类、醇类溶剂中的一种或多种溶剂中得反应体系；在所述反应体系中加入氨甲醇溶液进行反应；充分反应后结晶处理，再经过滤、干燥得3-氨基-利福霉素S。本发明的方法反应可控，反应过程温和，操作过程简单，过程短，仅需1-5小时；且本方法收率较高，均在80％以上，纯度较好，在98.5％以上，无需精制可直接用于其他反应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产。
【IPC分类】C07D498/08
【公开号】CN105001236
【申请号】CN201510362073
【发明人】朱强, 杨玉金
【申请人】重庆华邦制药有限公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年6月26日