倍半萜化合物，含其的药物组合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及从番石榴叶中分离得到的一种倍半萜化合 物，含其的药物组合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 植物番石植（PsidiumguajavaLinn.)是桃金娘科（Myrtaceae)番石植属植物， 为落叶乔木，高5-10m。树皮浅黄褐色，嫩枝四方形，具白色短毛，老则脱落；芽密被白色短 毛。单叶互生，稀有轮生，矩圆状椭圆形至卵圆形，长5-12cm，宽3-5cm，揉之有香气，革质， 先端圆或短尖，基部钝至圆形，全缘，上面深绿色，叶脉微凹或平坦，嫩时疏生短毛，下面浅 绿色，疏生小腺体，密被短柔毛，主脉隆起，侧脉7-11对，亦隆起，斜出将近叶缘而弯曲；叫 柄长4mm。花两性，腋生1-4朵；萼5片，绿色，卵圆形；花瓣白色，卵形，长2-2. 5cm;雄蕊多 数，与花瓣等长，花丝白色，花药浅黄色，纵裂；雌蕊1，花柱长于花丝，柱头圆形，子房下位， 3室，胚珠多数。浆果球形、卵圆形或洋梨状，长2. 5-8cm，径3-5cm，果肉通常黄色，也有白 色或胭脂红色。种子卵圆形，淡白色。花期5-8月。果期8-11月。番石榴叶为番石榴的干 燥叶及带叶嫩枝，别名鸡矢茶、番桃叶、那拔叶等。番石榴叶性平、味甘涩，入脾、胃、大肠、肝 经，有燥湿健脾，清热解毒的功效，是民间治疗糖尿病，肠炎痢疾，创伤出血的常用药物。
[0003] 番石榴叶化学成分多样，主要包括酚酸类、黄酮类、三萜类和倍半萜类。近 年来，番石榴叶中的倍半萜类成分因其良好的生物活性引起了广泛关注。倍半萜类 (sesquiterpenoids)是由3个异戊二稀单位构成、含15个碳原子的化合物类群。倍半砲广 泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫中，很多具有重要的生物功能和生理活性，特 别是倍半萜内酯，有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、细胞毒、免疫抑制、植物毒、昆虫激素、昆虫拒食 剂等活性，也有一些具有神经系统活性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种从番石榴叶中分离得到的一种倍半萜化合物，含其的药 物组合物及其制备方法和应用。
[0005] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0006] 具有下述结构式的化合物（I):
[0007]
[0008] 所述的药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物（I)和药学上可接受的载体。
[0009] 所述的化合物（I)的制备方法，操作步骤如下：(a)干燥的番石榴叶粉碎，用 95%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正 丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)将步骤（a)中乙 酸乙酯萃取物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇 梯度洗脱得到4个组；（c)将步骤（b)中的组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为 20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分（d)将步骤（c)中的组分2用 十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，先用体积百分浓度为65%的甲醇水溶液冲洗6个柱体 积，再用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集8个柱体积，浓缩，冷冻干燥得 到纯的化合物（I)。
[0010] 所述的化合物I在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0011] 所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0012] 本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物 组合物含有治疗有效量的本发明化合物I，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和 惰性的可药用载体和/或赋形剂。
[0013] 所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料 以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可 通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控 释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等；用于注射时，可制成灭菌的 水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
[0014] 说明书附图
[0015] 图1为化合物（I)结构式。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0017] 1?主要试剂
[0018] 乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷和甲醇均为分析纯，购自上海凌峰化学 试剂有限公司。
[0019] 2?材料和仪器
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[0022] 实施例1
[0023] (a)干燥的番石榴叶（7Kg)粉碎，用95%乙醇热回流提取，20LX3次，每次2小时， 合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚（1.5LX3次）、乙酸乙酯（1.5LX3次）和水饱 和的正丁醇（1.5LX3次）萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物（195g)和正丁醇 萃取物；(b)步骤（a)中乙酸乙酯萃取物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1 和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；（c)步骤（b)中组分3(37g)用正相硅胶 进一步分离，依次用体积比为20:1、15:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组 分；（d)步骤（c)中组分2 (Ilg)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，先用体积百分浓度 为65%的甲醇水溶液冲洗6个柱体积，再用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱， 收集8个柱体积，浓缩，冷冻干燥得到纯的化合物I(45mg)。
[0024] 结构确证：白色针状的结晶，易溶于氯仿、丙酮和甲醇，不溶于水；HR-ES頂S显 示[M+H]+为m/z259. 1026，结合核磁特征可得分子式为C15H1404。核磁共振氢谱数据 SH (ppm,CDCl3, 600MHz) :5. 85 (1H，s，3-H)，3. 44 (1H，d，5-H)，4. 73 (1H，dd，6-H)，3. 39 (1H， dd，7-H)，5. 42(1H，dd，8-H)，5. 42(1H，d，9-H)，6. 28(1H，d，13-Ha)，5. 73(1H，d，13-Hb)， I. 05 (3H，s，14-H)，2. 09 (3H，s，15-H);核磁共振碳谱数据Sc (ppm，CDCl3, 150MHz) :86. 4 (C， l-c)，205. 4 (C，2-C)，133. 2 (CH，3-C)，177. 5 (C，4-C)，50. 4 (CH，5-C)，80. 5 (CH，6-C)， 37. 3 (CH，7-C)，136. 8 (CH，8-C)，132. 0 (CH，9-C)，54. 2 (C，10-C)，139. 6 (C，11-C)，170. 0 (C， 12-C)，123. 7 (CH2,13-C)，1