左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
【专利说明】
[0001]
技术领域
[0002] 本发明涉及与同一个碳架连接的氨基和羟基的碳环化合物的制备，具体涉及左旋 沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备。
【背景技术】
[0003] 沙丁胺醇于1962年由英国学者发现，由英国葛兰素公司开发，是P肾上腺素受体 激动药，被广泛用于治疗哮喘。其化学结构用式I表示：
【主权项】
1. 一种新的合成左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法，它包括： i)式1化合物2-卤代-1-(2, 2-二甲基-4-氢-苯并[d][l，3]二氧六环）-6-乙酮 与有机胺发生霍夫曼烷基化反应制得式2化合物
其中式1化合物中X为溴或氯，有机胺为1，1-二甲基乙胺或苄基叔丁基胺； ii)式2化合物经还原反应制得式3化合物
Hi)用光学纯的有机酸拆分式3化合物得到式4化合物
其中光学纯的有机酸选自D-(+)-二苯甲酰酒石酸、L-(+)-酒石酸、D-(+)-二对甲基苯 甲酰酒石酸中的任--种； iv)式4化合物加盐酸脱保护制得式5化合物左旋沙丁胺醇盐酸盐
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤i)中选用的溶剂选自四氢呋喃、 1，4-二氧六环、苯、甲苯、二氯甲烷、丙酮中的任一一种。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、二 氯甲烷或丙酮中的任一一种。
4. 如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述溶剂更优选为四氢呋喃或1，4-二 氧六环。
5. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤i)所选用的碱为碳酸钾、碳酸钠或 三乙胺中的任一一种；碱的加入量为式1化合物的1~3倍当量。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤i)所述的有机胺加入量为式1化合物 的1. 5~5倍当量。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤i)的反应温度控制在40~70°C。
8. 应用权利要求1所述的方法制得的左旋沙丁胺醇中间体，结构式如式2化合物所示。
【专利摘要】本发明为左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法，涉及左旋沙丁胺醇中间体及由中间体制备左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法。该方法由2-卤代-1-(2,2-二甲基-4-氢-苯并[d][1,3]二氧六环)-乙酮与有机胺发生霍夫曼烷基化反应制得式2化合物，结构式如下所示：再由式2化合物经还原反应、光学纯的有机酸拆分，最后加盐酸脱保护制得左旋沙丁胺醇盐酸盐。该方法无需经过苯环上羟基保护、脱保护等过程，减少了保护、脱保护和提纯工序，合成路线短，操作简单，同时无需使用硼烷-硫醚作为还原剂，实现了安全环保的目的。
【IPC分类】C07D319-08, C07C213-06, C07C215-60
【公开号】CN104557572
【申请号】CN201410838874
【发明人】不公告发明人
【申请人】上海默学医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月30日