抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV)感染引起的致死性疾病，为全球重大传染 病，自1981年第一例艾滋病发现以来，全球累计感染已逾6000万人，导致近3000万人死 亡。根据联合国艾滋病署报告显示，2011年全球艾滋病患者和感染者约3300万人，每年近 200万人死亡，且每年新增感染者超过200万人。国内艾滋病感染者约100万人，且新增感 染者成逐年上升趋势，因此艾滋病的发病情况十分严峻，预防和控制势在必行。Cobicistat 是由Gilead Science公司研制，2012年8月27日美国FDA批准的抗艾滋病新药四联复方 制剂Stribild中的一种。其本身不具有抗HIV的活性，但可以通过抑制人体内药物代谢的 主要酶一细胞色素P450 3A来提高抗艾滋病药物的血药浓度。其化学结构如下：
【主权项】
1. 一种Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下 步骤进行： (1) 磺酸酯的制备： 将式（I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质混合于溶剂A中，冰浴下搅拌 并滴加磺酰氯类化合物，滴完后室温搅拌反应6?24h，TLC跟踪至反应完毕，反应液水洗并 干燥，蒸除溶剂后得到式（II)所示磺酸酯； 其中，所述的碱性物质选自（CV6烷基）m胺，m为整数0、1或2 ;或者未取代的或被1? 3个取代基取代的苯胺或吡啶，所述的取代基各自独立选自（^_6烷基、Cm烷氧基或（Cm烷 基）n氨基，n为整数0、1或2 ; 所述的溶剂A为四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、 1，4-二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷、甲苯、乙腈中的一种或 两种以上任意比例的混合溶剂； 所述的磺酰氯类化合物为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、N，N-二甲基磺酰氯、N，N-二乙基 磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氯甲磺酰氯，或者N-杂环的磺酰基； 所述式（I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇与碱性物质、磺酰氯类化合物的投料物 质的量之比为1丄5?8 :1. 0?1. 5 ; (2) 卤代： 将步骤（1)所得式（II)所示磺酸酯与金属卤化物混合于溶剂B中，回流反应10?36h，TLC跟踪至反应完毕，反应液旋蒸回收溶剂B，残余物加水和二氯甲烷萃取，有机层干燥、旋 蒸得到式（III)所示氨基保护的卤代烃； 其中，所述的金属卤化物为氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、 碘化钠、碘化钾中的一种或两种以上任意比例的混合物； 所述的溶剂B为丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂； 所述式（II)所示磺酸酯与金属卤化物的投料物质的量之比为1 :1. 〇?4. 0 ; (3) Wurtz偶联： 将催化剂和配体混合于溶剂C中，惰性气体保护下搅拌lOmin，加入金属单质和步骤 (2)所得式（III)所示氨基保护的卤代径，于0?80°C密闭反应0. 5?6h，TLC跟踪至反应 完毕，反应液经后处理得到式（IV)所示双分子偶联产物； 其中，所述的催化剂为六水合氯化镍、双（三苯基膦）氯化镍、1，2-双（二苯基膦）乙 烷氯化镍、1，2-双（二苯基膦）丙烷氯化镍、乙酰丙酮镍、二氯化双（三环己基膦）镍、氯化 镍乙二醇二甲醚络合物、溴化镍、二溴双（三苯基膦）化镍、碘化镍中的一种或两种以上任 意比例的混合物； 所述的配体为吡啶、含1?3个取代基的吡啶、二联吡啶、含1?3个取代基的二联吡 啶、菲啰啉、含1?3个取代基的菲啰啉、三联吡啶、含1?3个取代基的三联吡啶中的一种 或两种以上任意比例的混合物；其中，所述含1?3个取代基的吡啶中，所述取代基各自独 立选自2-氨基、2-乙酰基、2-苯基或3-氰基；所述含1?3个取代基的二联吡啶中，所述 取代基各自独立选自6-溴、6, 6' -二甲基或6, 6' -二溴；所述含1?3个取代基的菲啰啉 中，所述取代基各自独立选自3-溴，5-氯、5-甲基或2, 9-二甲基；所述含1?3个取代基 的三联吡啶中，所述取代基各自独立选自4' -溴或4, 4'，4"-三叔丁基； 所述的溶剂C为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲 基磷酰三胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂； 所述的金属单质为锰、镁、锌、铁、铜、银、铝、铬、钛或钒； 所述式（III)所示氨基保护的卤代烃与催化剂、配体、金属单质的投料物质的量之比 为 1 :0? 025 ?0? 3 :0? 025 ?0? 3 :0? 6 ?3. 0 ; (4)脱保护、成盐： 将步骤（3)所得式（IV)所示双分子偶联产物溶于溶剂D中，加入水合肼，回流反应2? 4h，滤除反应体系中的固体，滤液旋蒸回收溶剂D，残余物加二氯甲烷溶解，通入氯化氢气体 0. 5?8h，固体析出，过滤，滤饼干燥即得式（V)所示Cobicistat关键中间体盐酸盐； 其中，所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂； 所述水合肼以质量浓度为40%?80%水合肼水溶液的形式提供； 所述式（IV)所示双分子偶联产物与水合肼的投料物质的量之比为1 :2?12 ;
式（I)、（II)、（III)、（IV)中，R1为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三 甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、顺丁烯二酰基、丁二酰基、对甲苯磺 酰基、三苯甲基、苄基或对甲氧基苄基； R2为氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰 基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、顺丁烯二酰基、丁二酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、苄基或对 甲氧基节基； 式II中，R3为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N，N-二甲基磺酰基、N，N-二乙基磺酰基、三氟 甲磺酰基或三氯甲磺酰基，或者N-杂环的磺酰基； 式III中，X为氯、溴或碘。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1)中，所述的碱性物质A为N，N-二 异丙基乙胺、N，N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正丁胺、苯胺、N-甲 基苯胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑴中，所述溶剂A的体积用量以式 (I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇的质量计为9?12mL/g。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2)中，所述的金属卤化物为氯化 锂、氯化钠、氯化钾、溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾中的一种或两种以上任意比例 的混合物。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑵中，所述溶剂B的体积用量以式 (II) 所示磺酸醋的质量计为5?8mL/g。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3)中，所述的催化剂为六水合氯 化镍、双（三苯基膦）氯化镍、1，2_双（二苯基膦）乙烷氯化镍、氯化镍乙二醇二甲醚络合 物、溴化镍、二溴双（三苯基膦）化镍中的一种或两种以上任意比例的混合物。
7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3)中，所述的配体为二联吡啶、含 1?3个取代基的二联吡啶、三联吡啶、含1?3个取代基的三联吡啶中的一种或两种以上 任意比例的混合物；所述含1?3个取代基的二联吡啶中，所述取代基各自独立选自6-溴、 6, 6' -二甲基或6, 6' -二溴；所述含1?3个取代基的三联吡啶中，所述取代基各自独立 选自4' -溴或4,4'，4"-二叔丁基。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑶中，所述溶剂C的体积用量以式 (III) 所示氨基保护的卤代烃的质量计为7?9mL/g。
9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3)中，所述的金属单质为锰、镁、 锌、铁或铜。
10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑷中，所述溶剂D的体积用量以 式（IV)所示双分子偶联产物的质量计为30?40mL/g。
【专利摘要】本发明提供了一种式(V)所示Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法：以式(I)所示选择性氨基保护的L-苯丙氨醇为起始原料，经磺酸酯化得到式(II)所示磺酸酯，式(II)经卤代得到式(III)所示氨基保护的卤代烃，式(III)经Wurtz偶联得到式(IV)所示双分子偶联产物，最后式(IV)脱保护成盐得到所述Cobicistat关键中间体盐酸盐；本发明路线各步反应条件温和、操作简便，总收率可达60％
【IPC分类】C07C209-00, C07C211-27
【公开号】CN104557565
【申请号】CN201510008397
【发明人】俞传明, 何人宝, 杨广会, 金逸中
【申请人】浙江工业大学, 浙江永太科技股份有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月8日