一种合成（r）-1-苯基丁胺的方法
【技术领域】
[0001]一种合成(R) -1-苯基丁胺的方法，属于手性胺的合成技术领域，具体涉及一种亚胺经成盐、不对称催化氢化、碱洗制备手性胺的合成方法。
【背景技术】
[0002](R) -1-苯基丁胺主要用途是用作医药中间体，(R) -1-苯基丁胺由于具有光学活性，是合成手性药物的高价值中间体。
[0003]手性制药是医药行业的前沿领域。近几年来，由于制药行业的高速发展以及手性药物在临床方面的优异表现，手性药物越来越受到人们的重视，也是未来药物研发的重要方向。随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性药物可通过化学合成法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段。2010年全球手性药物市场销售额已突破2000亿美元，(R) -1-苯基丁胺是合成许多手性药物的重要中间体，市场前景广阔。
[0004](R)-1-苯基丁胺属于手性化合物的范畴，是一种手性伯胺。目前其合成方法已有报道。默克弗罗斯特加拿大有限公司在W02009158308专利中提供了一种以(R)-[ (Me-BPE)Rh (cod) BF4]、(R, S)-PFP-P (tBu)2 组合的[Ir (Cod)2Cl] 2、[ (R) - (tol-BINAP) RuCl2J2.Et3N和(R，S) -PFP-P (tBu) 2组合的Ir (cod) 2BF4四类催化体系为催化剂，催化亚胺盐酸盐制备手性伯胺，反应收率和对映体过量值较高，但催化剂昂贵，制备工艺复杂，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0005]本发明要解决的技术问题是:克服现有技术的不足，提供一种对经济效益高，制备工艺简单的一种合成(R) -1-苯基丁胺的方法。
[0006]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:该合成(R)-1-苯基丁胺的方法，其特征在于，具体合成步骤为:
(1)将1-苯基丁-1-亚胺和酸在常压反应釜中合成1-苯基丁 -1-亚胺盐；
(2)将1-苯基丁-1-亚胺盐、手性催化剂和醋酸溶剂加入到高压反应釜，通入氢气，在手性催化剂作用下对1-苯基丁-1-亚胺盐进行不对称催化加氢；反应压力为f lOMpa，反应温度为3(Tl00°C，原料和催化剂质量之比为10(Γ1000000:1，反应时间为I?20h ;所述的手性催化剂为二聚铱环辛二烯配合物、手性双膦配体、四丁基碘化铵和醋酸在室温下按摩尔配比1.0: (1.2?3.0): (1.0^4.5): (1.(Γ25.0)搅拌形成的原位催化剂;
(3)将反应物进行碱洗，再提纯得到具有光学活性的(R)-1-苯基丁胺。
[0007]采用本发明提供的方法，合成过程包括成盐、采用经济高效的手性催化剂进行不对称催化氢化、碱洗和分离。可以由1-苯基丁-1-亚胺直接制备(R)-1-苯基丁胺。反应不对称选择性好，工艺流程简单，能直接得到(R)-1-苯基丁胺，避免手性拆分。所用手性催化剂成本低、催化活性高。
[0008]步骤(I)所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸；酸的水溶液质量浓度为59Γ38%。其中优选盐酸和醋酸，更优选盐酸。步骤(I)所述的酸为质子酸。酸的水溶液浓度，优选20?30%。
[0009]步骤(2)所述的二聚铱环辛二烯配合物为[Ir(cod)Cl]2。
[0010]步骤(2)所述溶剂为醋酸。
[0011]步骤(3)中所述碱洗为利用浓度为2(Γ40%的氢氧化钠水溶液洗涤，碱洗温度25 ?35。。。
[0012]步骤(I)所述合成1-苯基丁 -1-亚胺盐的反应条件为■?反应温度1(T50°C ;反应时间l?8h。反应温度优选25?35°C ;反应时间优选3?5h。
[0013]步骤(2)所述手性双膦配体为(R)-1_[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1_[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二乙基苯基)膦、(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二丙基苯基)膦或(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二异丙基苯基)膦。所述手性双膦配体与[Ir (cod)Cl]2在四丁基碘化铵和醋酸的环境下搅拌均匀制成的原位催化剂，表现出对1-苯基丁-1-亚胺盐非常好的亲和力，四丁基碘化铵的携载能力将上述的手性双膦配体与[11*((:0(1)(:1]2的催化作用有效的统一并加速催化。醋酸环境下制得的原位催化剂在与上述的手性双膦配体与[Ir(cod)Cl]2结合后不但增加亲和力，更能防止催化剂的流失。
[0014]本发明配制的原位催化剂对反应物1-苯基丁 -1-亚胺盐的针对性强，适应性好，亲和力高。在亚胺盐的不对称催化加氢过程中，不对称催化率高。
[0015]优选的，步骤(2)所述手性双膦配体为(R)-1_[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二丙基苯基)膦或(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二异丙基苯基)膦。更优选的，步骤(2)所述手性双膦配体为(R)-1_[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二异丙基苯基)膦。
[0016]所述的手性催化剂中二聚铱环辛二烯配合物、手性双膦配体、四丁基碘化铵和醋酸摩尔配比为1.0: (2.0^2.5): (7.8?8): (10.0?20.0)。在该配比下各物料搭配最合理，既能保证催化效果，又能最大降低制备成本。
[0017]优选的，步骤(2)所述的不对称催化加氢的条件为:反应压力为3?5Mpa ;反应温度为50^800C ;原料和催化剂之比s:c为2000^100000 ;反应时间为6?12h。
[0018]经碱洗后分离提纯得到的产物主要为(R)-1-苯基丁胺。可通过调整成盐反应温度和不对称催化氢化条件，达到1-苯基丁-1-亚胺的转化率为7(Γ90%，对映体过量值(e.e值)达到70?80%。
[0019]本发明是一种(R) -1-苯基丁胺的合成方法，以1-苯基丁 _1-亚胺制备1-苯基丁 -1-亚胺盐为催化底物，以手性双膦配体和二聚铱环辛二烯配合物、四丁基碘化铵、冰醋酸形成的原位催化剂，进行不对称催化氢化，再进行碱洗合成(R)-1-苯基丁胺的合成方法。
[0020]与现有技术相比，本发明的一种合成(R)-1-苯基丁胺的方法所具有的有益效果是:本发明所述的一种手性胺的合成方法，特别是一种(R)-1-苯基丁胺的合成方法。本发明用一种催化活性高、生产成本低、不流失、与反应物亲和力高的手性催化剂进行不手性催化氢化，可使催化活性提高50%，催化剂成本降低52%，目标产物总收率达到7(T90%，e.e值达到7(Γ80%。利用常压反应釜实现了 1-苯基丁-1-亚胺盐的合成；利用手性催化剂和高压反应釜实现了亚胺盐的不对称催化氢化，是一种比较经济的合成方法。本发明得到的(R) _1_苯基丁胺纯度在99%以上。1-苯基丁 -1-亚胺有效利用率可达到90%以上。
【具体实施方式】
[0021]下面通过具体实施例对本发明的一种合成(R)-1-苯基丁胺的方法作进一步说明，其中实施例1为最佳实施例。
[0022]本发明所述的原料为1-苯基丁-1-亚胺、盐酸或醋酸以及氢气。催化剂为手性双膦配体、二聚铱环辛二烯配合物、四丁基碘化铵和醋酸形成的原位催化剂。
[0023]1-苯基丁 -1-亚胺纯度> 99%;盐酸水溶液为试剂级，纯度为5?30% ;氢气为高纯氢；手性双膦配体为试剂级，纯度> 97%，e.6值> 95%;四丁基碘化胺为试剂级；醋酸为试剂级。
[0024]在以下实施例中，1-苯基丁 _1-亚胺简称亚胺，1-苯基丁 _1_亚胺盐简称亚胺盐。
[0025]所述含量为质量百分比。
[0026]实施例1
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺147g(lmol)，浓度30%的盐酸135g，室温搅拌反应3.5h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐180.lg。
[0027]将36.7g(0.2mol)亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二异丙基苯基)膦2311^(0.032臟01)，[Ir (cod)ClJ21mg (0.015mmol),四丁基碘化胺 45mg (0.12mmol)溶于 1mL 醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力5.0Mpa、温度70°C，反应10h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物33.5g，通过手性HPLC分析，e.e值为80%。
[0028]实施例2
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g(l.5mol),浓度30%的盐酸200g，40°C搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
[0029]将55.05g (0.3mol)亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3，5-二异丙基苯基)膦26.3mg(0.035mmol), [Ir (cod)Cl]212.5mg(0.0188mmol),四丁基鹏化胺 56mg(0.15mmol)溶于 10mT,醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力6.0Mpa、温度75°C，反应12h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调PH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物48.6g，通过手性HPLC分析，e.e值为76.3%ο
[0030]实施例3
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g(l.5mol),浓度30%的盐酸200g，40°C搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
[0031]将36.7g(0.2mol)亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二 (3，5-二甲基苯基)膦 20mg(0.028mmol)，[Ir (cod)ClJ21mg (0.015mmol),四丁基碘化胺 45mg (0.12mmol)溶于 1mL 醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力5.0Mpa、温度70°C，反应10h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物32.5g，通过手性HPLC分析，e.e值为75%。
[0032]实施例4
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g(l.5mol),浓度30%的盐酸200g，40°C搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
[0033]将91.75g(0.5mol)亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂铁基]乙基二 (3，