一种4-硝基苯乙胺氢溴酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明主要涉及医药领域，尤其涉及一种4-硝基苯乙胺氢溴酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-硝基苯乙胺氢溴酸盐是用于治疗心率失调、心血管和尿频等药物的医药中间 体，是一种重要的精细化工中间体，在医药行业具有广泛的用途，目前相关合成方法的报 道较少，且都不太适合工业化生产。
【发明内容】
[0003] 本发明目的就是提供一种4-硝基苯乙胺氢溴酸盐的制备方法。
[0004] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0005] -种4-硝基苯乙胺氢溴酸盐的制备方法，包括以下步骤：
[0006] (1)在500L搪瓷反应釜中加入120-128公斤0 -苯乙胺和145-150公斤乙酸酐， 在40-50°C下搅拌4-5h，备用；
[0007] (2)在1000L搪瓷反应釜中加入340-350公斤62-64%的硝酸搅拌，30-35°C下滴 加490-500公斤70%硫酸，然后控温在25-35°C下滴加（1)中2-苯乙胺和醋酸酐的反应混 合液，滴加完毕后，室温搅拌反应2-3h，结束反应；
[0008] (3)在反应液中缓慢加入30% NaOH碱液至PH为6-7之间，加入295-300公斤甲 苯萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至粘稠；
[0009] (4)再加入40%氢溴酸275-280公斤，在102-106°C下回流反应2-3h，后在-2°C冷 冻析晶4. 8_5h，甩虑得晶体80-100公斤；
[0010] (5)在上述得到的晶体中，加入体积比水：乙醇：甲苯为I :6. 8_7 :2的二兀混合溶 剂体系100-120公斤，加热溶解，后在-2°C冷冻析晶4. 8-5h，甩虑得晶体70-90公斤，HPLC 检测含量99. 8 %以上，单个杂质小于0. 1 %，其中异构体2-硝基苯乙胺氢溴酸盐含量小于 0? 05%〇
[0011] 本发明的优点是：
[0012] 本发明用e-苯乙胺和醋酸酐混合液反滴到硝酸硫酸混合液体系内，缓和了常规 硝化反应带来的剧烈升温反应，提高了该类型反应的工业生产可操作性；
[0013] 用水、乙醇：甲苯混合的三元溶剂体系，结晶出含量99. 8%以上，单杂小于0. 1%， 异构体小于〇. 05 %的高规格产品。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1
[0015] 一种4-硝基苯乙胺氢溴酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0016] (1)在500L搪瓷反应釜中加入128公斤0-苯乙胺和150公斤乙酸酐，在50°C下 搅拌5h，备用；
[0017] (2)在1000L搪瓷反应釜中加入350公斤64%的硝酸搅拌，35°C下滴加490-500 公斤70%硫酸，然后控温在35°C下滴加（1)中2-苯乙胺和醋酸酐的反应混合液，滴加完毕 后，室温搅拌反应2-3h，结束反应；
[0018] (3)在反应液中缓慢加入30%NaOH碱液至PH为6-7之间，加入300公斤甲苯萃 取，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至粘稠；
[0019] (4)再加入40%氢溴酸280公斤，在106°C下回流反应3h，后在-2°C冷冻析晶 4. 8h，甩虑得晶体100公斤；
[0020] (5)在上述得到的晶体中，加入体积比水：乙醇：甲苯为1 :7 :2的三元混合溶剂体 系120公斤，加热溶解，后在-2°C冷冻析晶5h，甩虑得晶体87公斤，HPLC检测含量99. 8% 以上，单个杂质小于0. 1 %，其中异构体2-硝基苯乙胺氢溴酸盐含量小于0. 05%。
[0021] 性能检测：
[0022]
【主权项】
1. 一种4-硝基苯乙胺氢溴酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在500L搪瓷反应釜中加入120-128公斤β-苯乙胺和145-150公斤乙酸酐，在 40-50 °C下搅拌4-5h，备用； (2) 在1000L搪瓷反应釜中加入340-350公斤62-64%的硝酸搅拌，30-35 °C下滴加 490-500公斤70%硫酸，然后控温在25-35°C下滴加（1)中2-苯乙胺和醋酸酐的反应混合 液，滴加完毕后，室温搅拌反应2-3h，结束反应； (3) 在反应液中缓慢加入30%Na0H碱液至PH为6-7之间，加入295-300公斤甲苯萃取， 用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至粘稠； (4) 再加入40%氢溴酸275-280公斤，在102-106°C下回流反应2-3h，后在-2°C冷冻析 晶4. 8_5h，甩虑得晶体80-100公斤； (5) 在上述得到的晶体中，加入体积比水：乙醇：甲苯为I :6. 8-7 :2的三元混合溶剂体 系100-120公斤，加热溶解，后在-2°C冷冻析晶4. 8-5h，甩虑得晶体70-90公斤，HPLC检测 含量99. 8%以上，单个杂质小于0. 1%，其中异构体2-硝基苯乙胺氢溴酸盐含量小于0. 05%。
【专利摘要】本发明公开了一种4-硝基苯乙胺氢溴酸盐的制备方法，本发明用β-苯乙胺和醋酸酐混合液反滴到硝酸硫酸混合液体系内，缓和了常规硝化反应带来的剧烈升温反应，提高了该类型反应的工业生产可操作性；用水、乙醇：甲苯混合的三元溶剂体系，结晶出含量99.8%以上，单杂小于0.1%，异构体小于0.05%的高规格产品。
【IPC分类】C07C209-62, C07C211-29
【公开号】CN104557566
【申请号】CN201410814732
【发明人】许坤, 田玉花
【申请人】安徽德信佳生物医药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月23日