专利名称：氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氢溴酸东莨菪碱制剂及其制备方法。
背景技术：
氢溴酸东莨菪碱，其活性成分的化学名为6β，7β-环氧-1αH-托烷-3α-醇(-)托品酸酯氢溴酸盐三水合物，英文名为ScopolamineHydrobromide Nasal Dry Powder Inhalation，化学结构式为 .HBr·3H2O分子式C17H21NO4·HBr·3H2O分子量438.32。
氢溴酸东莨菪碱原料已为2000年版中国药典二部(P488)收载，英文名为Scopolamine Hydrobromide。我国于1960年从茄科植物一白曼陀罗的干燥花(洋金花)中提取的东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐。1965年正式投入生产。中国药典2000年版收载其原料，剂型为片剂和注射液，属抗胆碱药。
氢溴酸东莨菪碱为一种外周作用较强的可阻断M胆碱受体药物，其外周作用较阿托品强而维持时间短，具有中枢抑制作用，能抑制腺体分泌、解除毛细血管痉挛、改善微循环、扩张支气管，解除平滑肌痉挛、对大脑有镇静、催眠作用。临床上可作为镇静药，用于全身麻醉前给药、震颤麻痹、晕动症、狂躁性精神病、有机磷农药中毒等。
晕车，晕船，晕飞机的疾病，在医学上被统称为晕动症。人的内耳里，有一套专管感觉身体在空间位置和运动的器官—前庭装置，人体平衡的保持，主要是在神经中枢的支配下，通过前庭装置的调节而实现的。若前庭装置对旋转等不规则体位变化的适应能力较差，可形成强烈的刺激而引起过度兴奋，产生一系列症状，如面色苍白、眩晕、胸闷不适、出汗、恶心、呕吐等，这就是晕动症。氢溴酸东莨菪碱可通过降低迷路受体的应激性，并抑制前庭小脑通路的传导，起到防晕止吐作用，临床上用作防治晕动症疗效可靠。抗晕动药的制剂，国内有杭州民生药厂生产的氢溴酸东莨菪碱贴膏(每贴含氢溴酸东莨菪碱2.5mg)；还有晕动片为复方制剂，每片含氢溴酸东莨菪碱0.2mg、苯巴比妥钠30mg、阿托品0.15mg。国外有瑞士“Ciba-Geigy”的使保定缓释贴剂(Scopoderm TTS)内含东莨菪碱1.5mg，已进入国内市场(进口许可证X920286)。此制剂为皮肤贴剂，可保持活性72小时，但价格昻贵。
防治晕动症需要一种快速、方便、安全的给药途经以缓解各种症状，口服和透皮吸收由于它们的滞后现象，缓解症状需要一定时间，而注射给药使用不方便。进年来鼻腔内给药已为广大药剂工作者所重视，研究开发鼻腔制剂。鼻腔给药有以下优点1)鼻腔粘膜上有众多的细微绒毛，可大大增加药物吸收的有效表面积，上皮下有丰富的毛细血管，故药物吸收迅速；2)药物吸收后直接进入体循环，无肝脏首过效应；3)胃肠道难以吸收水溶性大的极性药物，而通过鼻粘膜则会有很好的吸收。
发明内容
本发明的第一个目的在于针对现有各种氢溴酸东莨菪碱制剂存在的上述问题， 提供一种药物吸收迅速、方便、安全的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂。
本发明的第二个目的在于提供一种上述氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂的制备方法。
本发明的第一个目的是这样实现的本发明的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其主药氢溴酸东莨菪碱与辅料的重量比例为1∶100-150，辅料中各组份的重量份数为，生物粘附剂3-10，载体10-30，填充稀释剂100，粘合剂0.1-0.15。
本发明的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂中各组份的最佳重量份数为氢溴酸东莨菪碱1，生物粘附剂5，载体20，填充稀释剂100，粘合剂0.125。
本发明的制剂为鼻用制剂，要求含药粉末能在鼻腔内滞留时间较长，故将主药与适量生物粘附剂混合，延长其在鼻腔内的滞留时间。生物粘附剂适宜选用羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠或它们的混合物，最好选用羟丙甲纤维素；粘合剂适宜选用羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠，最好选用羟丙甲纤维素；而填充稀释剂适宜选用乳糖或甘露醇或它们的混合物。上述适宜选用的辅料对鼻纤毛的毒性较小。
发明人采用蟾蜍上腭粘膜进行辅料的筛选，以普奈洛尔作为损害阳性对照，生理盐水为阴性对照，某些辅料的鼻粘膜毒性结果见表1。
表1注微晶纤维素为水不溶性辅料。
上述鼻纤毛毒性研究方法为蟾蜍上腭粘膜离体法，具体如下将蟾蜍仰卧固定于蛙板上，用手术剪分离其上腭粘膜，约取3×3mm粘膜，用生理盐水洗净血块及异物，分成两块后，将粘膜面向上平铺于载玻片上，于粘膜表面滴加适量受试液(另一块粘膜以生理盐水为对照)，轻轻盖上盖玻片，于40倍光学显微镜下观察粘膜纤毛的运动情况，记录纤毛运动的持续时间。运动停止后，用生理盐水冼净粘膜上受试液，继续观察纤毛运动是否恢复，并记录恢复后运动持续时间。
上述结果表明，三种生物粘附材料中，以羧甲纤维素钠(CMC-Na)对鼻腔毒性最小，羟丙基甲基纤维素(也称羟丙甲纤维素，英文缩写为HPMC)次之，两者的可恢复性相差无几；两种分散稀释剂中以乳糖较佳。
本发明中载体选用微晶纤维素较佳，载体的作用是与主药复合，崩解速度加快，也具辅助粘附的作用。
本发明为鼻用制剂，要求含药粉末能在具有治疗意义的鼻腔鼻甲骨区域沉积，故对药物粒径有一定要求。所有粉体粒径均宜小于200μm(即80目)，并具备良好的流动性，适合的粒径为5～200μm，小于5μm的粒子有可能进入肺部，而大于200μm的粒子则难以粘附于鼻粘膜上而易被清除，药物粒径更宜在30～150μm。
本发明的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂适宜采用泡囊型鼻用干粉吸入剂。每粒泡囊内氢溴酸东莨菪碱的最佳含量为200μg。吸入装置可采用德国Pfeiffer公司的双剂量泡囊型鼻用粉末吸入装置，该吸入装置体积小，使用携带方便。
本发明的第二个目的是这样实现的制备本发明的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂的方法包括如下顺序的步骤，(1)把氢溴酸东莨菪碱与生物粘附剂、载体、粘合剂、填充稀释剂分别粉碎后，过200目筛，备用，上述各组分在其后第(3)和第(4)步骤中的用量为，主药氢溴酸东莨菪碱与辅料的重量比例为1∶100-150，辅料中各组份的重量份数为，生物粘附剂3-10，载体10-30，填充稀释剂100，粘合剂0.1-0.15；(2)配制粘合剂乙醇-水溶液，备用，粘合剂乙醇-水溶液中粘合剂的含量为0.5％(w/v)，乙醇的浓度为25-75％(v/v)；(3)称取氢溴酸东莨菪碱，将其溶于相应量的粘合剂乙醇-水溶液中，备用。
(4)称取过200目筛的生物粘附剂、载体、填充稀释剂，混合均匀后，用第(3)步中所制的含药的粘合剂乙醇-水溶液制软材，过30目筛制粒，置60℃烘箱约30min，取出，过60目筛整粒，置60℃烘箱烘干，过100目和400目筛，选取100～400目粉体，测主药的含量，合格后灌装，即得。
本发明的上述制备方法采用了主药加入粘合剂制粒法，与直接混合法相比，比较主药在颗粒中的混合均匀度，于颗粒的不同部位取样测定，结果见下表2
表2表2中，方法1为直接混合法，即把粉碎后的主药与各辅料直接混合均匀制粒的方法，方法2为本发明的主药加入粘合剂制粒法。由上述结果可见，主药的加入宜采用方法2，即将主药先溶解于粘合剂乙醇-水溶液中，再制粒。该制备方法有利于微量药物的混合均匀。
由上述结果可见，主药的加入宜采用方法2，即将主药溶解于粘合剂中，制粒。该制备方法有利于微量药物的混合均匀。
本发明的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂的剂量是参照中国药典收载的氢溴酸东莨菪碱原料及制剂和中华人民共和国卫生部部颁标准硫酸沙丁胺醇粉雾剂部标WS-240(X-198)-94-(2)来制订的。
为了确定本发明的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂的的安全性，申请人进行了局部刺激性试验1.家兔最大给药量试验氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂以400μg/只家兔的剂量，对家兔鼻腔连续喷入给药，最大耐受量为以体重计相当于临床人一次剂量的140倍，以体表面积计相当于人一次剂量的76倍。
2.家兔鼻粘膜局部刺激试验氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂以临床剂量(200μg/次)，分别对家兔两只鼻腔内单次及多次(连续7天，总给药剂量为1.4mg/兔)喷入给药，以体重计相当于临床人一次剂量的35倍，以体表面积计相当于人一次剂量的12倍。观察药物对鼻粘膜的刺激反应，结果表明家兔鼻粘膜形态和病理均未见有明显的与药物相关的刺激反应及症状，仅见瞳孔有轻微的放大现象。
上述结果表明氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂毒性低、刺激性小，使用安全方便。
本发明的东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，以固体粉末形式存在，稳定性较液体制剂明显提高；本发明的东莨菪碱鼻用干粉吸入剂给药方便，药物通过鼻粘膜吸收，能迅速缓解晕动症的症状，并可持续作用3-5小时，而且付作用小。
采用东莨菪碱三种给药途径，即静脉注射(IV)、口服(PO)、鼻腔内给药(IN)，对12名健康男性志愿者进行生物利用度比较。给药剂量均为0.4mg氢溴酸东莨菪碱。结果表明IN和PO后药物吸收迅速，给药1小时内即达峰浓度，分别为0.37h和0.78h，Cmax(最大浓度)分别为1680和164pg/ml，。鼻腔内给药和口服给药的绝对生物利用度分别为83％和3.7％，两者有显著性差异(p＜0.05)。显示东莨菪碱鼻腔内给药是一条可靠、迅速而有效的给药途径。
具体实施例方式
实施例一本实施例为最佳实施例。
本实施例的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂为泡囊型鼻用干粉吸入剂。以1000粒泡囊计，主药及辅料的的重量如下氢溴酸东莨菪碱 0.2g羟丙甲纤维素(作为生物粘附剂)1.0g微晶纤维素(作为载体)4.0g乳糖(作为填充稀释剂)20.0g羟丙甲纤维素(作为粘合剂)0.025g以制备1000粒为例，上述氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂的制备方法包括如下顺序的步骤(1)把主药氢溴酸东莨菪碱与辅料羟丙甲纤维素、微晶纤维素、乳糖分别粉碎后，过200目筛，备用；(2)取羟丙甲纤维素与75％(v/v)的乙醇-水溶液配制粘合剂乙醇-水溶液，配制成0.5％(w/v)的羟丙甲纤维素乙醇-水溶液，备用；(3)称取0.2g氢溴酸东莨菪碱，将其溶于5ml的羟丙甲纤维素乙醇-水溶液中，备用。
(4)称取上述过200目筛的羟丙甲纤维素1.0g、微晶纤维素4.0g、乳糖20.0g混合均匀后，用第(3)步中所制的含氢溴酸东莨菪碱的羟丙甲纤维素乙醇-水溶液制软材，过30目筛制粒，置60℃烘箱30min，取出，过60目筛整粒，置60℃烘箱烘干，过100目和400目筛，选取100～400目粉体，测主药含量，合格后灌装至泡囊内，即得泡囊型氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂。
申请人分别对本实施例所得的泡囊型氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂的纯度检查、含量测定、排空率、有关物质等进行了研究，结果如下1、本品为囊型吸入剂，需进行排空率测定。排空率测定方法参照2000年版中国药典二部附录粉雾剂排空率测定法进行，抽吸速度由60±5L/min改为20±5L/min，以适合本制剂的使用特点。10粒泡囊的排空率均大于90％。
2、有关物质中国药典2000年版二部收载有氢溴酸东莨菪碱原料、片剂、注射剂，三者检查项下均未进行有关物质检查，但丁溴东莨菪碱原料、注射液、胶囊剂检查项下均采用高效液相色谱法(简称HPLC法)进行了有关物质的检查。经文献检索，采用下述色谱条件进行本品有关物质的测定和研究。
色谱条件色谱柱ODS C18(DiamonsilTM)流动相50mM磷酸二氢钾/1％三乙胺(磷酸调pH至3.5)∶乙腈＝9∶1流速1.0mL/min紫外检测波长210nm进样体积100μL
测定结果表明制剂中所用辅料对测定无影响，在制备过程中有关物质无明显增加，但为控制在制备及储存过程中有关物质的量，在质量标准中仍列入有关物质检查，采用自身对照法，进行了本品原料、空白辅料和粉雾剂三者的有关物质检查。
3、含量测定含量测定采用HPLC进行，色谱条件同有关物质，以外标法进行含量测定，方法简便易行，重现性及精密度均良好，含量测定限度范围根据剂型特点，参照国产硫酸沙丁胺醇粉雾剂的含量限度，定为90.0～115.0％。
以氢溴酸东莨菪碱峰面积(A)为纵坐标，浓度C(μg/mL)为横坐标进行线性回归，得回归方程A＝38329.2601C+15293.8825，r＝1.0000(n＝7)方法回收率试验结果99.96±0.83％(c.v.为0.83％)日内差99.76±0.56％日间差99.48±0.26％申请人对实施例所得的泡囊型氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂进行了稳定性研究如下1、加速试验本品泡囊(铝塑，三批)，模拟上市包装，置40℃，相对湿度75％的条件下，放置六个月，分别于1、2、3、6月取样一次，进行外观性状、排空率、含量、有关物质等项目的考察，并与0月对比，各项指标均无明显变化，检验结果均符合临床研究用质量标准。
2、光照试验取本品泡囊(铝塑，三批)，模拟上市包装，泡囊向上平铺于表面皿中，置照度为4500Lux的光橱中放置10天，分别于5，10天取样，进行各项测定，并与0天对比，各项指标均无明显变化，检验结果均符合临床研究用质量标准。
3、长期试验本品泡囊(铝塑，三批)，模拟上市包装，置25℃、相对湿度60％条件下放置，分别于3、6、9、12个月取样一次，进行各项测定，并与0月对比，各项指标均无明显变化，结果符合临床研究用质量标准。
4、影响因素试验(1)高温试验取本品，置40、60℃烘箱中放置，分别于5、10天取样进行各项测定，测定结果表明本品40℃考验10天，各项指标与0天相比均无明显变化；60℃考验5、10天，泡囊均已变形，排空率无法测定，其他各项指标与0天相比均无明显变化。
(2)高湿试验取本品(泡囊)置25℃、RH75％和RH92.5％干燥器内，分别于5、10天取样，进行外观性状、含量、有关物质、排空率的考察，结果表明各项指标与0天相比均无明显变化。
(3)光照试验取本品(泡囊)置4500Lux光橱中，泡囊面向上，于5、10天取样，进行外观性状、含量、有关物质、排空率的考察，结果表明，有关物质略有增加，但仍符合规定，其他无明显变化。
影响因素试验结果表明本品主药对热、湿和强光均较为稳定，受热、湿及强光照射后，含量及有关物质均无明显变化，光照后有关物质略有增加，但仍符合规定。
本实施例的泡囊型东莨菪碱鼻用干粉吸入剂采用双剂量包装，配合德国Pfeiffer公司的双剂量泡囊型鼻用粉末吸入装置，药物粉末由患者主动吸入。使用时，推杆下压，刺破泡囊表面的铝箔，将推杆前端置鼻孔内，吸气，泡囊内药粉即可进入鼻腔，粘附于鼻粘膜上，药物经鼻粘膜吸收，发挥疗效。
实施例二每1000粒氢溴酸东莨菪碱泡囊内主药及各辅料的的重量如下氢溴酸东莨菪碱 0.2g，羟丙甲纤维素(作为生物粘附剂)0.6g，微晶纤维素 6.0g，乳糖20.0g，羟丙甲纤维素(作为粘合剂)0.03g。
上述泡囊的制备方法与实施例一不同之处仅在于各组分的用量不同，如上所述，第(3)步中羟丙甲纤维素乙醇-水溶液的用量为6ml。
实施例三每1000粒氢溴酸东莨菪碱泡囊内主药及各辅料的的重量如下氢溴酸东莨菪碱 0.2g，羟丙甲纤维素(作为生物粘附剂)2.0g，微晶纤维素 6.0g，乳糖20.0g，羟丙甲纤维素(作为粘合剂)0.02g。
上述泡囊的制备方法与实施例一不同之处仅在于各组分的用量如上所述，第(3)步中羟丙甲纤维素乙醇-水溶液的用量为4ml。
实施例四每1000粒氢溴酸东莨菪碱泡囊内主药及各辅料的的重量如下氢溴酸东莨菪碱0.2g，羟丙甲纤维素(作为生物粘附剂) 2.0g，微晶纤维素2.0g，乳糖 20.0g，羟丙甲纤维素(作为粘合剂) 0.03g。
上述泡囊的制备方法与实施例一不同之处仅在于各组分的用量如上所述，第(3)步中羟丙甲纤维素乙醇-水溶液的用量为6ml。
实施例五每1000粒氢溴酸东莨菪碱泡囊内主药及各辅料的的重量如下氢溴酸东莨菪碱0.2g，羟丙甲纤维素(作为生物粘附剂) 1.5g，微晶纤维素5.0g，乳糖 20.0g，羟丙甲纤维素(作为粘合剂) 0.025g。
上述泡囊的制备方法与实施例一不同之处仅在于各组分的用量如上所述。
实施例六每1000粒氢溴酸东莨菪碱泡囊内主药及各辅料的的重量如下氢溴酸东莨菪碱0.2g，
羟丙甲纤维素(作为生物粘附剂)1.0g，微晶纤维素 4.0g，乳糖25.0g，羟丙甲纤维素(作为粘合剂)0.025g。
上述泡囊的制备方法与实施例一不同之处仅在于各组分的用量如上所述，且第(2)步中乙醇-水溶液的乙醇浓度为50％(v/v)。
实施例七每1000粒氢溴酸东莨菪碱泡囊内主药及各辅料的的重量如下氢溴酸东莨菪碱 0.2g，羟丙甲纤维素(作为生物粘附剂)1.2g，微晶纤维素 3.8g，乳糖15.0g，羟丙甲纤维素(作为粘合剂)0.025g。
上述泡囊的制备方法与实施例一不同之处仅在于各组分的用量如上所述，第(2)步中乙醇-水溶液的乙醇浓度为25％(v/v)。
上述各个实施例中作为生物粘附剂的羟丙甲纤维素可替换成羧甲基纤维素钠或它们的混合物，作为粘合剂的羟丙甲纤维素可替换为羧甲基纤维素钠。经测定，采用羟丙甲纤维素所得的产品的质量与采用羧甲基纤维素钠的产品相比，前者较好。考察的指标为休止角、松紧密度差、粘附性、排空率及筛取率。
将上述各实施例中的乳糖用甘露醇替代后，测定结果表明，所得的产品的质量相仿。
权利要求
1.一种氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于主药氢溴酸东莨菪碱与辅料的重量比例为1∶100-150，辅料中各组份的重量份数为，生物粘附剂3-10，载体10-30，填充稀释剂100，粘合剂0.1-0.15。
2.根据权利要求1所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于各组份的重量份数为氢溴酸东莨菪碱1，生物粘附剂5，载体20，填充稀释剂100，粘合剂0.125。
3.根据权利要求1或2所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于所述生物粘附剂选用羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠或它们的混合物，所述粘合剂选用羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。
4.根据权利要求1或2所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于所述填充稀释剂选用乳糖或甘露醇或其混合物。
5.根据权利要求1或2所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于所述载体选用微晶纤维素。
6.根据权利要求1或2所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于粉体的粒径为5-200μm。
7.根据权利要求6所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于粉体的粒径为30-150μm。
8.根据权利要求1或2所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于为泡囊型鼻用干粉吸入剂。
9.根据权利要求8所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂，其特征在于每粒泡囊内含氢溴酸东莨菪碱200μg。
10.一种如权利要求1所述的氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂的制备方法，其特征在于包括如下顺序的步骤(1)把氢溴酸东莨菪碱与生物粘附剂、载体、粘合剂、填充稀释剂分别粉碎后，过200目筛，备用，上述组分在其后第(3)和第(4)步骤中的用量为，主药氢溴酸东莨菪碱与辅料的重量比例为1∶100-150，辅料中各组份的重量份数为，生物粘附剂3-10，载体10-30，填充稀释剂100，粘合剂0.1-0.15；(2)配制粘合剂乙醇-水溶液，备用，粘合剂乙醇-水溶液中粘合剂的含量为0.5％(w/v)，乙醇的浓度为25-75％v/v；(3)称取氢溴酸东莨菪碱，将其溶于相应量的粘合剂乙醇-水溶液中，备用；(4)称取过200目筛的生物粘附剂、载体、填充稀释剂，混合均匀后，用第(3)步中所制的含主药的粘合剂乙醇-水溶液制软材，过30目筛制粒，置60℃烘箱约30min，取出，过60目筛整粒，置60℃烘箱烘干，过100目和400目筛，选取100～400目粉体，测含量，合格后灌装，即得。
全文摘要
本发明为一种氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂及制备方法。氢溴酸东莨菪碱鼻用干粉吸入剂中主药与辅料的重量比例为1∶100－150，辅料中各组份的重量份数为，生物粘附剂3－10，载体10－30，填充稀释剂100，粘合剂0.1－0.15。制备方法是把主药与辅料分别粉碎，过200目筛，先把主药溶于粘合剂乙醇－水溶液中，再与其它辅料均匀混合，过30目筛制粒，置60℃烘箱30min，过60目筛整粒，置60℃烘箱烘干，过100目和400目筛，选取100～400目粉体，测主药含量，合格后灌装，即得。本发明的鼻用干粉吸入剂以固体粉末形式存在，稳定性较液体制剂明显提高，给药方便，药物通过鼻粘膜吸收，能迅速缓解晕动症的症状，并可持续作用3－5小时，而且付作用小。
文档编号A61K31/46GK1682723SQ200510033328
公开日2005年10月19日 申请日期2005年2月25日 优先权日2005年2月25日
发明者丁国华 申请人:丁国华