专利名称：左旋盐酸倍他洛尔的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制备，具体涉及左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。
背景技术：
Alcon公司开发的左旋盐酸倍他洛尔，于2000年2月在美国上 市，商品名为"Betaxon"。该药主要用于治疗慢性开角型青光眼或 用于高眼压病人降低眼内压。近年来，青光眼的发病率有所上升，据 世界卫生组织统计，目前全球青光眼患者约为6700万，约450万人 因青光眼而失去视力。目前青光眼的临床治疗以手术和药物治疗为 主。然而，手术只是暂时降低眼压，对于某些类型的青光眼只能缓解 症状，最终还是失明。治疗青光眼的药物主要包括拟副交感神经药、 拟肾上腺素药、肾上腺素能阻滞药、碳酸酐酶抑制剂、高渗脱水剂等。 其中首选药物肾上腺素能阻滞药，如噻吗洛尔、倍他洛尔(消旋体) 等。但是该类药存在支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血 压等眼部及全身副作用，在国际上已不再将其作为首选药物。左旋盐 酸倍他洛尔是一种选择性3 1-肾上腺素受体阻滞剂，是倍他洛尔的 左旋体。由于本品是一种选择性P1-肾上腺素受体阻滞剂，故对心 血管系统和呼吸系统的副作用少，与倍他洛尔原型相比，左旋倍他洛 尔产生的降压效应比倍他洛尔要强l-2mmHg，并且安全性也较好，用
法与之类似，但疗效却大大优于它的原型。同时左旋倍他洛尔还具钙离子拮抗剂的作用，能增加眼局部的血流，对视功能和视野的保护 起到了一定的作用。
左旋盐酸倍他洛尔(Levobetaxolol Hydrochloride),化学名称 为S-l-[4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基]_3-异丙氨基-2-丙醇盐酸 盐，化学结构式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
美国专利US6989465报道以对羟基本乙醇和R-环氧氯丙烷为起 始原料合成左旋盐酸倍他洛尔。先将对羟基本乙醇选择性烯丙基化 (收率48%)，得到4-(2-烯丙氧基乙基)苯酚，然后与R-环氧氯丙烷 在0-5。C下反应几十小时后再用异丙胺胺化形成S-l-[4-(2-烯丙氧 基乙基)苯氧基]-3-异丙胺基丙-2-醇最后以二乙基锌和二碘甲烷在 无水甲苯做溶剂下将双键环化得左旋倍他洛尔。
但在上述合成过程中，除多数步骤需要氮气保护外，合成过程中 所用到的试剂及催化剂比如二乙基锌、二碘甲烷、溴甲基环丙烷等都 是比较昂贵的，并且二乙基锌在空气中能自燃，与潮湿空气、氯气、 氧化剂接触有引起燃烧危险，所以该步反应要求反应体系绝对无水， 对生产过程操作技能要求非常高，毒性大；溴甲基环丙烷的制备困难， 纯度低，不稳定，刺激性大，不仅成本高，而且影响后步反应的收率 和产品质量；另外由于反应的第二步反应时间太长，使得整个生产周 期比较长；第一步收率比较低导致该工艺的总收率很低，加上所用试剂及催化剂价格昂贵，使得成本非常高，反应条件苛刻，难以工业化生产。
中国专利CN101012175A公开了左旋盐酸倍他洛尔的合成方法。 该方法，包括如下步骤
此方法虽然总收率比前法高，但需经过收性醇羟基和氨基的保护及脱 保护，不可避免的会带来消旋化的问题；尤其是第一步对羟基苯乙醇 和R-环氧氯丙烷的反应，于6CTC下加热8小时，使手性中心消旋化，因此所得最终产品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度低。中间体3和中间
体4都是粘稠液体，难以纯化；第4步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲
基环丙烷价格昂贵，且不稳定。此法步骤长，产品手性纯度差，成本高。
中国专利CN101085742A公开了左旋盐酸倍他洛尔的另一合成方
法。该方法，包括如下步骤
<formula>formula see original document page 9</formula>V
该方法主要存在如下问题第一步反应用刺激性大的氯苄作为酚羟基 的保护基，且摩尔用量为对羟基苯乙醇的两倍，产生原料浪费和环境 污染；第二步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价格昂贵，且不 稳定，成本高，三废多；第三步脱去苄基保护基，采用Pd/C高压催 化氢化，给大生产带来困难；第四步中间体4和R-环氧氯丙烷的反 应，于6(TC下加热8小时，使手性中心消旋化，因此所得最终产品 左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度大大降低。同时，最后成盐步骤需要冷 冻结晶，不仅能耗高，而且产品分离困难
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种工 艺简单、原料易得、生产安全、毒性低、污染小、收率高的左旋盐酸 倍他洛尔合成工艺。
本发明提供了 一种左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。 本发明采用对羟基苯乙醇为起始原料，在一定条件下经过醇羟基 的选择性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氮基化，最后用环丙甲醇
醚化，HC1成盐，得到对映异构体纯的左旋盐酸倍他洛尔。
如下式所示具体地，本发明左旋盐酸倍他洛尔制备方法包括下列步骤
(1)将对羟基苯乙醇与对酰氯甲苯以1:0. 3-20摩尔比溶于有机 溶剂中，于-15-6(TC条件下反应2-30小时，经处理得到式1化合物: l-对甲苯磺酰基-2-对羟基苯乙烷；(根据文献synthesis 2003， 4， 509-512所述)
其中R基为甲基、氢、硝基、卤素等；溶剂为吡啶。
(2)在碱性化合物的存在下，将所得式l化合物和R-环氧卤丙 垸以1:0. 3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物 中，于-5-15(TC条件下反应1-70小时，反应结束后，过滤，将滤液 减压(温度30-35X:、压力5-20mmHg)浓縮去溶剂后，加入二氯甲烷 溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度 20-50°C、压力20-100腿Hg)浓縮去溶剂后得一新中间体，式2化合 物，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-l， 2-环氧丙烷；
其中R基为甲基、氢、硝基、卤素等。碱性化合物是甲醇钠、乙 醇钠、异丙醇钠或者叔丁醇钠、叔丁醇甲中的一种，或者是CaO、MgO、 Na2CO:i、 NaHCO:i、 KOH、 NaOH、 K2C03、 KHC03、 KF中的一种，其摩尔用 量为式1化合物的0. 2-10. 0倍。有机溶剂为乙腈、丙酮、1-4个碳原子的醇、四氢呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二 氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物。
优选的，式1化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1:1-10，反应 温度为-15-50°C，反应时间10-50小时。
更优选的，式l化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1:1-5，反应 温度为-5-20。C，反应时间20-40小时。
(3)式2化合物于有机溶剂中，与环丙甲醇钠以摩尔比1:0. 3-20 在-15-9(TC下反应1-40小时，经处理得到式3化合物S-2-[4-(2-环 丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙垸；
有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、 二氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物。
优选的，式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1:1-10，反应温 度为-5-60"C，反应时间l-35小时。
更优选的，式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1:1-5，反应温 度为-5-30°C，反应时间1-20小时。
(4)将式3化合物溶于有机溶剂中，然后加入异丙胺，在0-80 "C温度下搅拌1-15个小时，经先常压(温度20-IO(TC)后减压(压力5-100mmHg，温度20-10(TC)浓縮得油状物，加入石油醚溶解，冷 却结晶，过滤，低温减压干燥，得到左旋倍他洛尔；<formula>formula see original document page 13</formula>
其中有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、1-4个碳原子的醇、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲垸、氯仿、 二氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物。
(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化 氢气体，当pH4-5时，搅拌0.5-6个小时，重结晶得到白色结晶左 旋盐酸倍他洛尔。
5
其中有机溶剂为甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中 的一种或几种的混合物。
重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯
甲垸、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、二氧六 环、N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或 几种的混合物。
本发明另一 目的是提供了 (2S) -3- (4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧 基)-1，2-环氧丙烷(化合物2)，它呈油状物，lHNMR(300MHz， acetone-^6): S 2.41 (s， 3 H， CH3), 2.86 (t， 2H， CH2), 2.92 (d, 2H, CH2),3.96 (t, 1H, CH), 4.06 (d, 2H, CH2)，4.19 (t, 2 H, CH2), 6.73 (d, 2 H, Ar-H)， 6.99 (d， 2 H, Ar-H)， 7.4 (d, 2 H， Ar-H)， 7.7 (d， 2 H, Ar-H),是前所
未报道的。它是制备左旋盐酸倍他洛尔的重要中间体。
本发明提供了上述化合物2 (2S) -3- (4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧 基)-l，2-环氧丙垸的制备方法在碱性化合物的存在下，将所得式l 化合物和R-环氧卤丙垸以1:0. 3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有 机溶剂与水的混合物中，于-5-150'C条件下反应1-70小时，反应结 束后，过滤，将滤液减压(温度30-35°C、压力5-20mmHg)浓縮去溶 剂后，加入二氯甲烷溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤， 将滤液减压(温度20-50°C、压力20-100mmHg)浓縮去溶剂后得式2 化合物，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-l，2-环氧丙烷。所 述碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇甲， 或是CaO、 MgO、 Na2CO:,、 Na跳、KOH、 NaOH、 K2C03、 K线或KF;其 摩尔用量为式1化合物的0. 2-10. 0倍。
本发明方法在对羟基苯乙醇上的两个羟基中，首先反应醇羟基， 形成醇羟基保护基，确保酚羟基与环氧卤丙垸反应，而不是与醇羟基 反应。之后，生成物再与环丙甲醇反应，脱掉保护基，并产生一新合 成的中间体(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1， 2-环氧丙烷 (化合物2)。
本发明的优点是避免使用价格较高且不稳定、刺激性大的溴甲 苯环丙垸，反应原料、中间体及最终产物易得，易于分离、提纯，所 得产物具有较高的化学纯度(99. 0-100. 0% )和光学纯度(99.0-100.0%)，收率高(总收率为62%)，适合于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1:
a) 化合物l l-对甲苯磺酰基-2-对羟基苯乙垸的制备。
按文献synthesis 2003, 4， 509-512所述方法制得1-对甲苯磺 酰基-2-对羟基苯乙烷。
将对羟基苯乙醇(6. 90g， 50.0ramo1)溶解在10. Oml的吡啶中， 再加入对甲苯磺酰氯(10.03g， 52.5mmol)和10. Oml的吡啶的混合 物，在-l(TC下搅拌25min，在(TC下搅拌2h，并在l(TC下反应12h。 反应结束后，加入冰水125ml并搅拌lh，再用乙醚(2x75ml)进行萃 取，乙醚层可用P/。HCl(2x50ml)洗涕，用无水Na,SC^干燥，经过滤， 浓縮得到化合物l， 1-对甲苯磺酰基-2-对羟基苯乙烷14.6g，收率为 95%。
b) 化合物2 (2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-l，2-环氧丙 烷的制备。
将化合物l(29.2g， 0. lmol)溶解在50ml乙醇中，再加入11.3克R-环氧氯丙垸和20克无水1(20)3，于30-35"下反应20小时。用TLC(展开
剂乙酸乙酯甲醇=2: l)检测，反应结束后，过滤，将滤液减压(温
度30-35。C、压力5-20mmHg)浓縮去溶剂后，加入120ml二氯甲烷溶解， 50ml水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50 °C、压力20-lOO,Hg)浓縮去溶剂后得中间体2， (2S)-3_(4_对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-l，2-环氧丙烷29.6克，收率为85%。
c) 化合物3 S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷的制
备o
化合物2(34.8g， 0. lmol)溶于60ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入 10. 34克环丙甲醇钠(由环丙甲醇和甲醇钠制备)，在5-10ITC下反应 IO小时，反应结束后，加入150ml二氯甲烷溶解，用水洗至中性，有 机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50°C、压力 20-100mmHg)浓縮去溶剂后得化合物3， S_2-[4-(2-环丙甲氧基)乙 基苯氧基]甲基环氧乙烷2L5g，收率为92%。
d) 制备化合物4 (左旋倍他洛尔)
将化合物3(23.4g， 0. lmol)溶解于45ml甲醇中，加入50g异丙胺， 搅拌下回流反应4小时。反应结束后蒸除溶剂和过量的异丙胺，得粘 稠液体，用120ml石油醚溶解，冷却结晶，过滤，干燥，得左旋倍他 洛尔26. 3g，收率为90%。实验数据如下ee〉99%(Daicel Chiralcel OD 0.46X25cm手性柱；流动相己烷/异丙醇/二乙胺=60/40/0. 1; 流速O. 5ml/min;检测波长228nm。
e) 制备化合物5 (盐酸左旋倍他洛尔)
将左旋倍他洛尔(29. 2g， 0. lmol)溶于150ml乙酸乙酯中，于20-40 t:通入氯化氢，当pH^3 4时，停止通气，然后冷却至0-10。C10小时， 析出结晶，过滤，滤饼再用丙酮重结晶，得到白色固体30.6g，收率 为93%。左旋盐酸倍他洛尔的实验数据如下C18H3()CIN03， Mp 93-99 °C， ee〉99%(Daicel Chiralcel 0D 0. 46X25cm手性柱；流动相己烷/异丙醇/二乙胺=60/40/0. 1;流速O. 5ml/min;检测波长228亂)， 纯度〉99.5%; [a]D2°=-23.9° (c2. 0， CH30H); 'HNMR(400MHz， DMSO-d6); S 8. 6-9. 3 (br， 2H)， 7.13
(AA， BB， ，2H) ，6.87(AA， BB， ，2H), 5. 82(s，lH)， 4.25(m，lH), 3.96画3.97(ABX,2H),3.53(t,2H)，3.33(m，lH),3.21(d，2H),2.95曙3.12( ABX，2H),2.72(t，2H),1.27-1.29(d，6H),0.95(m，lH),0.12-0.43(q,4H)
制得的左旋倍他洛尔，总收率为76%。经检测，化学纯度99. 56%, 光学纯度99. 7%。
实施例2制备化合物2
将化合物l (29. 2g， 0. lmol)和20% NaOH溶液40克于5-15。C溶解在 120ml水中，再加入11.3克R-环氧氯丙烷和3克苄基三乙基氯化铵，再 在此温度下反应35小时。用TLC(展开剂乙酸乙酯甲醇=2: l)检测， 反应结束后，过滤，将滤液减压(温度30-35。C、压力5-20mmHg)浓 縮去溶剂后，加入120ml二氯甲垸溶解，50ml水洗涤，有机层用无水 硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50°C、压力20-100mmHg) 浓縮去溶剂后得中间体2 , (2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧 基)-1，2-环氧丙烷33.5克，收率为86.2%，
实施例3制备化合物2
将化合物1(29. 2g， 0. lmol)溶解在50ml丙酮中，再加入11.3克 R-环氧氯丙烷和20克无水K2C03，于30-35。C下反应25小时。用TLC(展
开剂乙酸乙酯甲醇=2: l)检测，反应结束后，过滤，将滤液减压(温
度30-35t:、压力5-20mmHg)浓縮去溶剂后，加入120ml二氯甲烷溶解，50ml水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50 °C、压力20-100mmHg)浓縮去溶剂后得中间体2， (2S)-3-(4-对甲苯 磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷27.2克，收率为78.2%。 实施例4制备化合物3
化合物2(34.8g， 0. lmol)溶于120ml乙腈中，加入9.87克环丙甲 醇钠(由环丙甲醇和甲醇钠制备)，在30-4(TC下反应6小时，反应结束 后，加入150ml二氯甲垸溶解，用水洗至中性，有机层用无水硫酸钠 干燥，过滤，将滤液减压温度20-50。C、压力20-lOOmmHg浓縮去溶剂 后得化合物3， S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙垸 20.4g，收率为87%。
权利要求
1、左旋盐酸倍他洛尔的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)将对羟基苯乙醇与对酰氯甲苯以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂中，于-15-60℃条件下反应2-30小时，经处理得到式1化合物1-对甲苯磺酰基-2-对羟基苯乙烷其中R基为甲基、氢、硝基或卤素；(2)在碱性化合物的存在下，将所得式1化合物和R-环氧卤丙烷以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中，于-5-150℃条件下反应1-70小时，反应结束后，过滤，将滤液减压温度30-35℃、压力5-20mmHg浓缩去溶剂后，加入二氯甲烷溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压温度20-50℃、压力20-100mmHg浓缩去溶剂后得式2化合物(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷其中R基为甲基、氢、硝基或卤素；(3)式2化合物于有机溶剂中，与环丙甲醇钠以摩尔比1∶0.3-20在-15-90℃下反应1-40小时，经处理得到式3化合物S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷；(4)将式3化合物溶于有机溶剂中，然后加入异丙胺，在0-80℃温度下搅拌1-15个小时，经先常压温度20-100℃，后减压压力5-100mmHg，温度20-100℃浓缩得油状物，加入石油醚溶解，冷却结晶，过滤，低温减压干燥，得到左旋倍他洛尔(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当pH＝1-5时，搅拌0.5-6个小时，重结晶得到白色结晶左旋盐酸倍他洛尔
2、 根据权利要求l的方法，其中步骤(l)所述有机溶剂为吡啶。
3、 根据权利要求l的方法，其中步骤(2)所述有机溶剂为乙腈、 丙酮、l-4个碳原子的醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲垸、氯仿、二氧六环或取代苯中的一种或几种的混合物；式1化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1:1-10， 反应温度为-15-5(TC，反应时间10-50小时；所述碱性化合物为甲醇 钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇甲、Ca0、 MgO、 Na2C03、 Na线、K0H、 NaOH、 K2C03、 KHC03或KF;其摩尔用量为式1化合物的 0. 2-10. 0倍。
4、 根据权利要求1的方法，其中步骤(2)所述式1化合物和R-环 氧卤丙垸的摩尔比为1:1-10，反应温度为-15-50°C，反应时间10-50 小时；更优选步骤(2)所述式1化合物和R-环氧卤丙垸的摩尔比为 1:1-5，反应温度为-5-20。C，反应时间20-40小时。
5、 根据权利要求1的方法，其中步骤(3)有机溶剂为乙腈、丙酮、 四氢呋喃、N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，2-二氯乙垸、三氯乙烷、二氯甲垸、氯仿、二氧六环、取代苯中的一种 或几种的混合物；式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1:1-10，反 应温度为-5-60°C，反应时间l-35小时。
6、 根据权利要求l的方法，其中步骤(3)式2化合物和环丙甲醇 钠的摩尔比为1:1-10，反应温度为-5-60°C，反应时间1-35小时； 更优选其中步骤(3)式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1:1-5，反应 温度为-5-3(TC，反应时间l-20小时。
7、 根据权利要求l的方法，其中步骤(4)所述有机溶剂为乙腈、 丙酮、四氢呋喃、l-4个碳原子的醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或取代苯中的一种或几种的混合物。
8、 根据权利要求l的方法，其中步骤(5)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃中的一种或几种；重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲垸、1，2-二氯 乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、二氧六环、N,N-二甲基 甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
9、 (2S) -3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1,2-环氧丙烷化 合物2，其特征在于所述化合物2具有下列结构式<formula>formula see original document page 5</formula>呈油状物，1H NMR (300 MHz， acetone誦d6): S 2.41 (s, 3 H， CH3), 2.86 (t, 2H， CH2)， 2.92 (d, 2H, CH2), 3.96 (t， 1H, CH), 4.06 (d, 2H， CH2)，4.19 (t， 2 H, CH2), 6.73 (d, 2 H, Ar画H), 6,99 (d, 2 H， Ar-H)， 7.4 (d， 2 H， Ar-H)， 7.7 (d， 2 H, Ar-H)。
10、 一种如权利要求9所述的化合物2的制备方法，其特征在于 该方法为在碱性化合物的存在下，将所得式1化合物和R-环氧卤 丙烷以1:0. 3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合 物中，于-5-150。C条件下反应l-70小时，经处理得式2化合 物，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷；所述有 机溶剂为乙腈、丙酮、l-4个碳原子的醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲垸、氯仿、二氧六环 或取代苯中的一种或几种的混合物；式1化合物和R-环氧卤丙烷的 摩尔比为1:1-10;碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁 醇钠、叔丁醇甲、CaO、 MgO、 Na2C03、 Na线、K0H、 NaOH、 K2C03、 K线 或KF;其摩尔用量为式1化合物的0.2-10.0倍。
全文摘要
本发明提供了左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。本发明采用对羟基苯乙醇为起始原料，经过醇羟基的选择性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氨基化，最后用环丙甲醇醚化，HCl成盐，得到纯的左旋盐酸倍他洛尔。本发明提供了制备左旋盐酸倍他洛尔的重要中间体化合物2(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷及其制备方法。本发明避免使用价格较高且不稳定、刺激性大的溴甲苯环丙烷，最终产物易于分离、提纯，所得产物具有较高的化学纯度(99.0-100.0％)和光学纯度(99.0-100.0％)，收率高(总收率为62％)，适合于工业化生产。
文档编号C07C217/34GK101665441SQ20091019590
公开日2010年3月10日 申请日期2009年9月18日 优先权日2009年9月18日
发明者娄美仙, 黄庆云, 黄庆国 申请人:安徽省庆云医药化工有限公司