专利名称：含有左旋氧氟沙星的口含制剂及其制备方法
含有左旋氧氟沙星的口含制剂及其制备方法 本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是含有左旋氧
氟沙星的口含制剂及其制备方法。
本发明的目的是提供一种以左旋氧氟沙星为药物成分的口含制剂及其制 备方法，药物通过口含在口腔内的唾液中溶解，进入口腔周围、咽部及咽扁桃 体部位，发挥其抗菌作用。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案。 本发明所述的含有左旋氧氟沙星的口含制剂是指由含有左旋氧氟沙星的药 物成分与基质组成的制剂，其中药物基质=1:1一1:30，临床上通过口腔内和 舌下含服给药，用于治疗咽炎、咽扁桃体炎和口腔感染。
其中，所选择的左旋氧氟沙星为具有下列特征的化合物及其盐类(如钠盐、 钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物
中文名左旋氧氟沙星
英文名Levofloxacin
化学名称为(S) - (-) -9-氟-2, 3-二氢-3-甲基-10- (4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[l， 2， 3-de]-[1， 4]-苯并嗪_6-羧酸半水合物。 分子式C18H20FNA 1/2H20
分子量370.38
常用的左旋氧氟沙星盐类衍生物为左旋氧氟沙星盐酸盐、甲磺酸盐和乳酸盐。
其中所述的基质是由一种或多种成分组成的制剂用辅料，包括
1、 稀释剂(填充剂)例如糖粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、 乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、
明胶浆、纤维素、高岭土、氯化钠、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纤维素等， 其中糖粉有蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏 糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇；
2、 粘合剂例如水、乙醇、淀粉、明胶、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖浆、 乳糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶浆、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、甲基纤维 素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、饴糖、蔗糖糊精共聚物；
3、 崩解剂例如淀粉(玉米和土豆淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、交联聚 维酮、羧甲基淀粉钠、果胶、羧甲基纤维素、微晶纤维素、吐温一80、月桂醇 硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、白陶土。
4、 润滑剂例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、
聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、液体石蜡、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋 酸钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠(镁)、单月桂蔗糖酸酯、己二酸、富马酸、三
醋酸甘油、聚乙二醇 1500 20000。
5、 助流剂例如淀粉、精制滑石粉、微分硅胶、热解二氧化硅、水合硅铝 酸钠。
6、 缓释剂例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡 波姆934P、卡波姆971P、卡波姆974P、硬脂酸、十六醇、十八醇、乙基纤维 素、玉米朊等。
7、 其它常规的着色剂、矫味剂、香料，如阿斯巴甜等 所述的制剂类型包括但不限于口含片、滴丸、糖果、胶囊、片剂。 本发明涉及含有以下成分的片剂
所述的片剂由包含有左旋氧氟沙星的药物成分与基质组成，其中所述的基
质含有下列物质(占基质总量的重量百分比)稀释剂1 — 100%;粘合剂0 — 30%;崩解剂0_20%;润滑剂0 — 20%;助流剂0 — 20%;缓释剂0—10% 以及常规的着色剂、矫味剂、香料。 本发明涉及含有以下成分的胶囊
所述的胶囊由包含有左旋氧氟沙星的药物成分与基质组成，其中所述的基 质含有下列物质(占基质总量的重量百分比)稀释剂1_100%;粘合剂0 —
30%;崩解剂0 — 20%;润滑剂0—20%;助流剂0_20%;缓释剂0 — 10%
以及常规的着色剂、矫味剂、香料。
本发明涉及含有以下成分的滴丸
所述的滴丸由包含有左旋氧氟沙星的药物成分与基质组成，采用水浴、油 浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入滴丸机上以适当
的速度，滴入40—-151:的冷凝剂液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种
或几种中，干燥而成，其中基质是由含有聚乙二醇(2。。。、 4000、 6000、 8000、 10000、細(l)、 硬
脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸 钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚及药物缓 释剂中的一种或几种成分组成。
本发明涉及含有以下成分的口含片
所述的口含片由包含有左旋氧氟沙星的药物成分与基质组成，其中所述的
基质含有下列物质(占基质总量的重量百分比)稀释剂1一100%;粘合剂0
一30%;崩解剂0—20%;润滑剂0 — 20%;助流剂0 — 20%;缓释剂O — IO %以及常规的着色剂、矫味剂、香料。
本发明涉及含有以下成分的糖果
所述的糖果由包含有左旋氧氟沙星的药物成分与基质组成，其中所述的基
质含有下列物质(占基质总量的重量百分比)稀释剂1一100%;粘合剂0 — 20%;崩解剂0—10%;润滑剂0_10%;助流剂0—10%;缓释剂0 — 10。％ 以及常规的着色剂、矫味剂、香料。
本发明的制备方法包括下列顺序及步骤，但以下不是对本发明的限定
1. 口含片的制备方法按照比例将左旋氧氟沙星与基质混合；所述的基质
为糖粉时，所述的口含片含有但不限于蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低 聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白 糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖浆、饴糖等中的一种或 一种以上的成分；所述的基质为溶剂时，所述的口含片含有但不限于聚乙二醇 (2000、 4000、 6000、 8000、 10000、 20000)、 硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基
淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单 硬脂酸脂、聚醚的一种或一种以上的成分。
(1) 称取适量糖粉或其它基质，加水或粘合剂，制成适宜的软材，加入 含有左旋氧氟沙星的药物成分，搅拌均匀，分割，成形、干燥。
(2) 称取适量糖粉或其它基质，加入含有左旋氧氟沙星的药物成分，加 水或粘合剂，搅拌均匀，制粒，干燥，在压片机上成形。
(3) 称取适量糖粉或其它基质，加入含有左旋氧氟沙星的药物成分，经 加热成为熔融混溶或半熔融混溶状态，然后经冷却凝固，在压片机上成形。
(4) 称取适量糖粉或其它基质，经加热成为熔融混溶或半熔融混溶状态， 冷却至70 — 100。C，加入含有左旋氧氟沙星的药物成分，搅拌均匀，在压片机 上成形。
2. 滴丸的制备按照比例将左旋氧氟沙星与基质混合；基质是由含有聚 乙二醇(誦、棚、國、，。、鹏。、2。圃、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、 羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧 乙烯单硬脂酸脂、聚醚中的一种或几种成分组成。采用水浴、油浴或其它加热 方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入滴丸机上以适当的速度，滴入 40—-15。C的冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意 一种或几种。
3. 糖果的制备按照比例将左旋氧氟沙星与基质混合；基质填充剂是由 含有蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低 聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、 山梨醇、淀粉糊、糖浆、饴糖等中的一种或一种以上的成分组成
称取适量糖粉或其它基质加热熔化，然后冷却至一定温度后，加入含有左
旋氧氟沙星的药物成分，搅拌均匀，使成塑性软块，分割，挤压成形-，
4. 胶囊的制备按照比例将左旋氧氟沙星与基质混合；基质是由含有糖 粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、 磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、明胶浆、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙 二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖糊精共聚物、聚乙二醇函—2,、硬脂酸、硬脂 酸钠、硬脂酸钙、氯化钠、富马酸、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧 乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅、 丁二酸、黄原胶、阿斯巴甜、甘露醇、硅胶、二氧化硅、糖精钠、卡波姆934P、 卡波姆971P和卡波姆974P等中的一种或一种以上的成分组成
称取适量基质，加入含有左旋氧氟沙星的药物成分，搅拌均匀，制粒，胶 囊充填；
5. 片剂的制备按照比例将左旋氧氟沙星与基质混合；基质是由含有糖 粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、 磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖糊精共聚物、聚乙二醇15。。~2。，、硬脂酸、硬脂 酸钠、硬脂酸钙、氯化钠、富马酸、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧 乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅、 丁二酸、黄原胶、阿斯巴甜、甘露醇、硅胶、二氧化硅、糖精钠、卡波姆934P、 卡波姆971P和卡波姆974P等中的一种或一种以上的成分组成
称取适量基质，加入含有左旋氧氟沙星的药物成分，搅拌均匀，制粒，在 压片机上压片成形；
本发明左旋氧氟沙星口含制剂与现有普通剂型相比具有以下益处
1) 提高病边部位的左旋氧氟沙星浓度，提高其抗菌能力。药物在口腔内唾 液中溶解，进入口腔周围、咽部及咽扁桃体部位。这些药物没有经过血液稀释， 形成局部高浓度，增强抗菌能力。
2) 起效快。药物在口腔内溶解后，立即作用与病变组织，省去了吸收分布
的时限。
3)给药方便。对需经非胃肠道途径给药的左旋氧氟沙星，通过口含使药物 在口腔内溶解，然后直接作用于病边部位。 [具体实施方法]
通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发 明的限定。
实施例1-左旋氧氟沙星糖果
处方盐酸左旋氧氟沙星125g、蔗糖853g、柠檬酸10g、食物色素—40 0. lg， 甘露醇10g、卡波姆934P2g，制剂量1000片。
方法配制盐酸左旋氧氟沙星125g、柠檬酸10g、食物色素—40 0. lg，甘 露醇10g、卡波姆934P2g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖853克，加 热至14(TC熔化，冷却至85U加入过筛后的混合物，快速搅拌10分钟，置于 产品成形机上挤压成形，每粒含片重1克。然后测定左旋氧氟沙星糖果在37 °C 900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果崩解时限为9-15分钟，完全崩解时的溶出度为95%—98%。 实施例2-低糖左旋氧氟沙星糖果(1)
处方盐酸左旋氧氟沙星125g、蔗糖203g、低聚果糖300g、木糖醇300g、 菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素一40 0. lg，甘露醇10g、卡波姆934P 2g， 制剂量1000片。
方法配制盐酸左旋氧氟沙星125g、柠檬酸10g、食物色素一40 0. lg，甘 露醇10g、卡波姆934P 2g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖203g、低 聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加热至140。C熔化，冷却至85° C，加入过筛后的混合物，快速搅拌10分钟，置于产品成形机上挤压成形，每 粒含片重1克。然后测定左旋氧氟沙星糖果在37°C 900ml水中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
结果崩解时限为8-13分钟，完全崩解时的溶出度为93%—99%。
实施例3—低糖左旋氧氟沙星口含片(1)
处方盐酸左旋氧氟沙星125g、明胶240g、甘油60g、水60g、低聚果糖
133g、木糖醇300g、菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素一40 0. lg，甘露醇10g、 硬脂酸镁10g、卡波姆934P2g，制剂量1000片。
方法配制明胶240g、甘油60g、水60g混合基质，干燥，再加入盐酸左 旋氧氟沙星125g、低聚果糖133g、木糖醇300g、菊粉50g、柠檬酸10g、食物 色素一40 0.1g，甘露醇10g、卡波姆934P2g混合物，研磨，过20目的筛子， 用乙醇和水制粒，6(TC干燥，然后加入10克硬脂酸镁，混匀，置于压片机上 挤压成形，每粒含片重1克。然后测定左旋氧氟沙星口含片在37°C 900ml水 中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果崩解时限为6-12分钟，完全崩解时的溶出度为91%—97%。 实施例4一左旋氧氟沙星口含片
处方盐酸左旋氧氟沙星125克、羟丙甲纤维素100克、聚乙二醇，,
775克、阿斯巴甜O. l克，制剂量1000片。
方法配制羟丙甲纤维素100克、聚乙二醇6。。。 775克、阿斯巴甜O. l克混 合基质，加热熔化，冷却至8(TC，加入盐酸左旋氧氟沙星125克，搅拌混匀， 室温冷却至凝固，制粒，置于压片机上挤压成形，每粒含片重l克。然后测定 盐酸左旋氧氟沙星口含片在37°C 900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果崩解时限为24—31分钟，完全崩解时的溶出度为92%—98%。 实施例5—低糖左旋氧氟沙星糖果(2)
处方盐酸左旋氧氟沙星125g、蔗糖203g、低聚果糖300g、木糖醇300g、 菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素一40 0. lg，甘露醇10g、卡波姆934P 2g， 制剂量1000片。
方法配制盐酸左旋氧氟沙星125g、柠檬酸10g、食物色素一40 0. lg，甘 露醇10g、卡波姆934P 2g混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖203g、低 聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加热至140。C熔化，冷却至凝固， 制粒，研磨，过20目的筛子，加入过筛后的左旋氧氟沙星混合物，快速搅拌 IO分钟，置于产品成形机上挤压成形，每粒重1克。然后测定左旋氧氟沙星糖 果在37t 900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果崩解时限为7 —IO分钟，完全崩解时的溶出度为92%—96%。 实施例6—左旋氧氟沙星口含滴丸的制备
方法:分别取聚乙二醇4000 8.3克、聚乙二醇6000 7克、硬脂酸聚烃氧40酯 l克、卡波姆2克、倍他环糊精l克、泊洛沙姆0.5克、羧甲基淀粉钠0.5克、硬 脂酸0.1克、硬脂酸钠O. l克、甘油明胶0.1克、单硬脂酸甘油酯O. l克、虫胶O. 1 克、聚氧乙烯单硬脂酸脂O. l克、聚醚0.1克，混合均匀,再加入盐酸左旋氧氟沙 星原料粉30克，充分搅拌混合均匀，采用电加热的方式将制好的原辅料混合物 加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度并使其保持在85"C (误差<2%);以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度 保持在20—-5°0(误差<5%)，进行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝剂， 干燥，制成含盐酸左旋氧氟沙星30mg/粒的滴丸,然后进行圆整率(y。)、溶散时限 (分钟)、丸重差异(%)和硬度的测定，结果圆整率为80%,溶散时限3_6分钟，丸 重差异小于10%，硬度合格，完全崩解时的溶出度为93%—99%。
实施例7—低糖左旋氧氟沙星口含片(2)
处方盐酸左旋氧氟沙星125g、明胶240g、甘油40g、水60g、低聚果糖 180g、木糖醇192g、菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素一40 0. lg，甘露醇10g、 硬脂酸镁10g、羟丙甲纤维素143克，制剂量1000片。
方法配制明胶240g、甘油40g、水60g混合基质，干燥，再加入盐酸左 旋氧氟沙星125g、低聚果糖180g、木糖醇192g、菊粉50g、柠檬酸10g、食物 色素一40 0. lg，甘露醇10g、羟丙甲纤维素143克混合物，研磨，过20目的 筛子，用乙醇和水制粒，6(TC干燥，然后加入10克硬脂酸镁，混匀，置于压 片机上挤压成形，每粒含片重1克。然后测定左旋氧氟沙星口含片在37°C 900ml水中的崩解时限及完全崩解时的溶出度。
结果崩解时限为27 — 33分钟，完全崩解时的溶出度为92%—96%。
实施例8—低糖左旋氧氟沙星糖果(3)
处方盐酸左旋氧氟沙星125g、蔗糖83g、低聚果糖170g、木糖醇300g、 菊粉50g、柠檬酸10g、食物色素一40 0. lg，甘露醇10g、羟丙甲纤维素252 克，制剂量1000片。
方法配制盐酸左旋氧氟沙星125g、柠檬酸10g、食物色素—40 0. lg，甘
露醇10g、羟丙甲纤维素252克混合物，研磨，过20目的筛子。取蔗糖83g、 低聚果糖170g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加热至140。C熔化，冷却至85 。C，加入过筛后的混合物，快速搅拌10分钟，置于产品成形机上挤压成形，每 粒含片重1克。然后测定左旋氧氟沙星糖果在37°C 900ml水中的崩解时限及 完全崩解时的溶出度。
结果崩解时限为39—47分钟，完全崩解时的溶出度为92%—98%。
权利要求
1.一种以左旋氧氟沙星为主要药物成分的口含制剂，由包含有左旋氧氟沙星的药物成分与基质组成，其中药物∶基质＝1∶1-1∶30。
2. 根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星的口含制剂，其特征在于所述的 口含制剂用于通过口腔内和舌下含服给药。
3. 根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星的口含制剂，其特征在于所述的口含制剂临床用于但不限于治疗咽炎、咽扁桃体炎和口腔感染。
4. 根据权利要求1所述的抗菌素的口含制剂，其特征在于所述的左旋氧氟沙星为左旋氧氟沙星及其盐类衍生物。
5. 根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星的口含制剂，其特征在于所述的制 剂类型包括但不限于口含片、滴丸、糖果、胶囊、片剂。
6. 权利要求5所述的含有左旋氧氟沙星的口含片的一种制备方法，其特征在于所述的口含片是由含有左旋氧氟沙星的药物成分与基质经加热成为熔融 混溶或半熔融混溶状态，然后经冷却凝固，进而制成所述的口含片，其中基质是由含有聚乙二醇(2。。。、棚。、6。。。、 8。。。、隱。,2,。,、硬脂酸聚烃氧40酉旨、倍他环糊精、 泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、 虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚的一种或一种以上的成分组成。
7. 权利要求5所述的含有左旋氧氟沙星的口含片的一种制备方法，其特征在于所述的口含片是由含有左旋氧氟沙星的药物成分与基质混合均匀，制粒，干燥，在压片机上成形，进而制成所述的口含片。
8. 根据权利要求5所述的滴丸的一种制备方法，其特征在于按照比例将左旋氧氟沙星与基质混合，采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入滴丸机上以适当的速度，滴入40—-15。C的冷凝剂中成形，其中基质是由含有聚乙二醇 (2000、 4000、 6000、 8000、画0、 20000)、 硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬 脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚中的一种或几种成分组成。
9. 权利要求5所述的含有左旋氧氟沙星的糖果的一种制备方法，其特征在 于所述的糖果是先将基质经加热成为熔融混溶状态，然后经冷却成半固体状， 然后加入含有左旋氧氟沙星的药物成分，搅拌混匀，使成塑性软块，分割，挤 压成形。
10.根据权利要求6、 7、 8和9所述的制备方法，其特征在于所述的基质 还可加入一种或一种以上的药用缓释剂以及常规的着色剂、矫味剂、香料。
全文摘要
本发明公开了一种含有左旋氧氟沙星的口含制剂及其制备方法。本发明的目的是提供一种以左旋氧氟沙星为药物成分的口含制剂，它通过口含在口腔内的唾液中溶解，进入口腔周围、咽部及咽扁桃体部位，发挥其抗菌作用。本发明以左旋氧氟沙星为原料，可制成口含片、糖果、滴丸等剂型。本发明产品具有起效快、疗效好、给药方便等特点，可直接提高病变部位的抗菌素药物浓度、增强其抗菌能力，更适宜于广大患者使用。
文档编号A61K9/00GK101152144SQ20061015261
公开日2008年4月2日 申请日期2006年9月25日 优先权日2006年9月25日
发明者刘凤鸣 申请人:刘凤鸣