专利名称：制备左旋氧氟沙星的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备左旋氧氟沙星的生产新工艺。
2，4，5-三氟～3-氯苯甲酰氟与格氏试剂的反应温度为20℃～25℃，反应时间为8～10小时。
所述格氏试剂为 脱羧反应中所用的盐酸浓度为6％～8％(重量比)。
所用萃取剂为乙酸乙酯，洗涤液为去离子水。
醚化反应中的醚化试剂为原甲酸三乙酯。
胺化时所使用的氨基丙醇符合下列条件含量≥98.5％，比旋光度≥+17.5°，0～5℃条件下滴加氨基丙醇于醚化物中，至PH＝7.0～7.2，滴加完毕后，0～5℃条件下反应0.5～1小时，然后升温至10～15℃反应3～4小时。
哌嗪化反应中的溶剂为吡啶。
本发明的积极效果有由于本发明以以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟为原料，可大幅度降低原料成本，给企业带来良好的经济效益。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
①.取格氏试剂为 50.0克投入到500毫升烧瓶中，冷却至10～15℃，并保持在此温度下滴加40克2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟，滴毕，于10～15℃反应0.5小时，再升温至20～25℃，反应10小时，加入7.3％的稀盐酸，调至PH＝2～3，20℃条件下水解1小时，静止分层，水层用100×3毫升乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯溶液，再用100毫升去离子水洗涤，分去水层，蒸干乙酸乙酯，加入10毫升无水甲醇，冷却过夜、析晶、抽滤，用30毫升×2无水甲醇洗涤，晾干得产品单酯45～46克，收率＝90.5％～92.5％，熔点(mp)＝54～58℃。
②.将45克单酯、108.0克醋酐和67.5克原甲酸三乙酯投入到烧瓶中，升温至回流，反应5小时，减压蒸馏醋酐至尽(高真空度，120±2℃)，加入135.0克乙酸乙酯，于0～5℃滴加氨基丙醇，至PH＝7.0～7.2，滴毕，0～5℃反应0.5小时，然后升温至10～15℃反应3小时，反应毕，蒸干乙酸乙酯得胺化物。
③.将所得胺化物放入装有350毫升DMF和30.0克碳酸钠的烧瓶中，升温到80～85℃，保温反应6小时，趁热过滤、洗涤，再加入150毫升DMF和27.0克碳酸钠，升温到130～135℃，保温5小时，反应完毕，过滤、洗涤、减压蒸馏DMF，加入无水甲醇100毫升回流0.5小时，冷却到0℃，吸滤、烘干，得33.5克环合物。
④.将33.5克环合物，105克冰醋酸，70克浓盐酸(分析纯)，投入到烧瓶中，升温回流，反应5小时，冷却至25℃，吸滤、水洗至中性，烘干，得水解物30克，收率94.0％左右。
⑤.取水解物30.0克、吡啶150克、N-甲基哌嗪36克，投入到500毫升烧瓶中，搅拌升温至回流，并在小回流状态下(115℃±2)反应6小时，反应结束后，减压蒸除吡啶至干，加入无水乙醇330毫升、氨水30.0克、活性炭8克，升温回流0.5小时，稍冷，以约8～10克氨水调PH＝8，过滤、滤液小心搅拌加热至35～40℃，蒸去残留的氨，冷却至-2℃，放料、抽滤、滤饼用无水乙醇洗至滤液无色、吸干，得最终产品左旋氧氟沙星。
权利要求
1.一种制备左旋氧氟沙星的生产工艺，其特征在于①.以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟为原料，经与格氏试剂发生取代反应后，在酸性条件下脱羧、分层、萃取，经洗涤液洗涤后抽滤，得单酯；②.单酯经醚化、胺化、环合制得环合物；③.然后经水解、哌嗪化，即得左旋氧氟沙星。
2.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产工艺，其特征在于2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟与格氏试剂的反应温度为20℃～25℃，反应时间为8～10小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备左旋氧氟沙星的生产工艺，其特征在于所述格氏试剂为
4.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产工艺，其特征在于脱羧反应中所用的盐酸浓度重量比为6％～8％。
5.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产工艺，其特征在于所述萃取剂为乙酸乙酯，洗涤液为去离子水。
6.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产工艺，其特征在于醚化反应中的醚化试剂为原甲酸三乙酯。
7.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产工艺，其特征在于胺化时所使用的氨基丙醇符合下列条件含量≥98.5％，比旋光度≥+17.5°，0～5℃条件下滴加氨基丙醇于醚化物中，至PH＝7.0～7.2，滴加完毕后，0～5℃条件下反应0.5～1小时，然后升温至10～15℃反应3～4小时。
8.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产工艺，其特征在于哌嗪化反应中的溶剂为吡啶。
全文摘要
本发明公开了一种制备左旋氧氟沙星的生产工艺,左旋氧氟沙星具有抗菌谱广、生物利用度好、抗菌活性强的优点,本发明为了解决目前制备左旋氧氟沙星多以四氟苯甲酰氯为起始原料,由于原料价格高、收率低,使得左旋氧氟沙星的成本增加,缺乏竞争优势的问题。所采用的技术方案是:①.以2,4,5－三氟－3－氯苯甲酰氟为原料,经与格氏试剂发生取代反应后,在酸性条件下脱羧、分层、萃取,经洗涤液洗涤后抽滤,得单酯;②.单酯经醚化、胺化、环合制得环合物;③.然后经水解、哌嗪化,即得左旋氧氟沙星。由于本发明以2,4,5－三氟－3－氯苯甲酰氟为原料,可大幅度降低原料成本,给企业带来良好的经济效益。
文档编号A61P31/04GK1357547SQ0113402
公开日2002年7月10日 申请日期2001年9月29日 优先权日2001年9月29日
发明者王斌, 王皆胜 申请人:昆山双鹤药业有限责任公司