专利名称：一种巴洛沙星的制备及纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种巴洛沙星即l-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[ (3-甲胺基)-哌 啶基]-1.4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备及纯化方法。
背景技术：
巴洛沙星(balofloxacin)，艮卩l-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[ (3-甲胺基)-哌啶基]-1.4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸是一种新的喹诺酮类抗菌剂，具有抗菌谱 广、抗菌活性强、安全性高等临床应用特点。巴洛沙星抗菌谱广，体外抗菌 活性是环丙沙星和氧氟沙星的2—24倍。对革兰氏阳性菌，如肺炎链球菌和 金黄色葡萄球菌；革兰氏阴性菌，如淋病奈瑟氏菌、卡他莫那菌、大多数肠 杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、嗜麦牙假单孢菌、空肠弯曲菌等具有强大抗菌 活性。同时对厌氧菌，如脆弱类拟杆菌、普雷沃氏菌、朴啉单孢菌的抗菌活 性优于获相当于克林霉素、甲硝唑。尤为突出的氏巴洛沙星对非典型病原体， 如支原体和衣原体的感染有特效，包括对红霉素耐药性的支原体。此外对分 支杆菌、菌团菌等也表现出良好的抗菌活性。
现有的巴洛沙星(I)制备工艺有以下路线
1. 以8-甲氧基喹啉羧酸酯(III)为原料，经水解制得水解物，在与3-甲 氨基哌啶縮合得到巴洛沙星(1)。由于8-位甲氧基的推电子作用，反应难以 避免的产生6-氟和7-氟的竞争取代，从而有部分6-氟被取代的副产物出现， 因此收率偏低，约在40%左右(见US:4980470、 4997943、 EP: 0421668)。
2. 以2.3.4.5-四氟苯甲酸为原料，先引入3-甲氨基哌啶基，再环合形成喹
诺酮环，而后引入8-甲氧基，存在的问题是步骤长(12步)、收率低仅为
1.3%，十分不适合工业化生产(见日本公开特许1993: 117238)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、操作简便、产品外观好、纯度高的 巴洛沙星的制备及纯化方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案在于采用了一种巴洛沙星的制备 及纯化方法，该方法包括以下步骤由硼酸先制备成硼酸酯，在与8-甲氧基
喹啉羧酸酯(III)反应形成螯合物(11)，再与3-甲氨基哌啶在极性溶剂存在
一定的温度和时间下反应，然后用脱酸剂水解，再用酸和稀碱性溶液处理， 得到巴洛沙星(I)类白色粉末。
所述极性溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、 N， N—二甲基甲酰胺(DMF)、 甲醇(MeOH)、 二氯甲垸、乙腈。 所述的一定温度为30—80'C。 反应温度优选为60°C。
螯合物(II)与3-甲氨基哌啶的反应时间为l一6小时。 所述的脱酸剂优选为三乙胺、吡啶、DMF、 NaOH。 所述的酸为硫酸、醋酸、盐酸、磷酸。 所述的酸优选盐酸。
所述的稀碱为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。 所述的稀碱优选氢氧化钠溶液。
在本发明制备及纯化巴洛沙星的方法中，硼酸先制备成硼酸酯，由8-甲 氧基喹啉羧酸环合酯(III)与硼酸酯反应形成母核中的3位羧基上的羰基氧 基4位羰基氧形成六元的环状螯合物(11)，再与3-甲氨基哌啶在极性溶剂(极
性溶剂为DMSO、 DMF、 MeOH、 二氯甲烷、乙腈等，更优选乙腈)存在下 在一定的温度(温度为30—80。C，)和时间(反应时间为l一6小时)反应； 然后用脱酸剂将六元的环状螯合物(II)水解，再用酸和稀碱性溶液处理，即 溶解产物以及调节pH值中和出产物，最后得到巴洛沙星(I)类白色粉末。 所得巴洛沙星外观为类白色，纯度高，HPLC分析不低于99.5X，反应收率较 高，达到69.4%，精制方法简单有效，宜于工业化操作生产。 本发明方法的反应流程如下<formula>complex formula see original document page 6</formula>(I)
具体实施例方式
在干燥的250ml反应瓶中，加入3.1g硼酸和16.6ml乙酸軒，搅拌，缓慢 加热溶解，缓慢升温至110。C，在110-105"C温度下搅拌反应1.5小时，然后 冷却至80°C，加入8-甲氧基喹啉羧酸酯10.8g，继续升温到80。C反应3小时。 反应完毕，减压回收溶剂，冷却至室温，加入150ml冰水搅拌30分钟。过滤，并用冰水洗涤至中性，干燥的螯合物(11)，重13.7g,收率约97。％，外观为 类白色粉末；然后在250ml的干燥反应瓶中，加入65ml乙腈、24.8ml三乙胺 及螯合物(II) 16.0g和3-甲氨基哌啶9.2g，加热至6(TC反应5小时，减压蒸 馏回收溶剂，残余物用水及氢氧化钠稀溶液在7(TC反应2小时，冷却后，用 稀盐酸溶液调节pH值二7.5左右，有固体析出，过滤。将滤出固体加入100ml 乙醇回流0.5小时，冷却至室温，过滤，用适量乙醇洗涤，干燥得白色固体粉 末即为巴洛沙星(1)，重约12.1g，收率为71.5%，含量(HPLC为99.55%)。
本发明中，巴洛沙星的含量测定方法
采用十八垸基硅烷坚合硅胶为填充剂，流动相为0.05mol/L柠檬酸一乙 腈(60:40)，用三乙胺调pt^4，柱温25。C，检测波长318ran，流速为1.0 ml /min;进样量10ii 1。
取供试品约25mg，精密称定，置50ml的量瓶中，加流动相溶解、稀释 至刻度，摇匀；精密量取10ml置50ml的量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀。 作为供试品溶液，精密量取供试品溶液10^1注入色谱仪，记录色谱图；另取 在105'C干燥至恒重的巴洛沙星对照品约25mg同法测定，按外标法以峰面积 计算，即得。
最后所应说明的是以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方 案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人
员应当理解依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明
的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范 围当中。
权利要求
1.一种巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，该方法包括以下步骤由硼酸先制备成硼酸酯，在与8-甲氧基喹啉羧酸酯(III)反应形成螯合物(II)，再与3-甲氨基哌啶在极性溶剂存在一定的温度和时间下反应，然后在脱酸剂存在下水解，再用酸和稀碱性溶液处理，得到巴洛沙星(I)类白色粉末。
2. 根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，所 述的极性溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、 N， N—二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)、 二氯甲烷、乙腈。
3. 根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，所 述的一定温度为30—8(TC。
4. 根据权利要求3所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，优 选60。C。
5. 根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，螯 合物(II)与3-甲氨基哌啶的反应时间为l一6小时。
6. 根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，所 述的脱酸剂优选为三乙胺、吡啶、DMF、 NaOH。
7. 根据权利要求l所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，所 述的酸为硫酸、醋酸、盐酸、磷酸。
8. 根据权利要求7所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，所 述的酸优选盐酸。
9. 根据权利要求1所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，所述的稀碱为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
10.根据权利要求8所述的巴洛沙星的制备及纯化方法，其特征在于，所 述的稀碱优选氢氧化钠溶液。
全文摘要
本发明涉及一种巴洛沙星的制备及纯化方法，该方法包括以下步骤由硼酸先制备成硼酸酯，在与8-甲氧基喹啉羧酸酯(Ⅲ)反应形成螯合物(Ⅱ)，再与3-甲氨基哌啶在极性溶剂存在一定的温度和时间下反应，然后用脱酸剂水解，再用酸和稀碱性溶液处理，得到巴洛沙星(Ⅰ)类白色粉末。所得的巴洛沙星外观好，反应收率高，纯度高(HPLC分析不低于99.5％)。精致方法简单有效，宜于工业化生产。
文档编号C07D403/04GK101195614SQ20061012833
公开日2008年6月11日 申请日期2006年12月4日 优先权日2006年12月4日
发明者周海龙 申请人:河南康泰制药集团公司