糖肽膦酸盐衍生物的制作方法

专利名称：糖肽膦酸盐衍生物的制作方法
发明优先权本申请要求2000年6月22日提出的美国临时申请No.60/213410(将该申请以其全文并入本文作参考)的优先权。
背景技术：
然而，近年来，产生了对很多常用抗生素的细菌抗性[参见，J.E.Geraci等，梅奥诊所记录(Mayo Clin.Proc.)，1983，58，88～91；以及M.Foldes，抗细菌化学疗法杂志(J.Antimicrob.Chemother.)，1983，11，21～26]。由于糖肽抗生素通常有效地抗细菌的这些抗性株，所以，例如万古霉素这样的糖肽已成为处理由这些生物引起的感染的最后凭借药物。然而，最近，在各种微生物中出现了对万古霉素的抗性，例如，万古霉素抗性肠球菌属(enterococci)(VRE)，导致人们日益关注它们在未来有效地处理细菌感染的能力[参见，HospitalInfection Control Practices Advisory Committee，传染的控制与医院流行病学(Infection Control Hospital Epidemiology)，1995，17，364～369；A.P.Johnson等，临床微生物学评论(ClinicalMicrobiology Rev.)，1990，3，280～291；G.M.Eliopoulos，欧洲临床微生物学与传染病学杂志(European J.ClinicalMicrobiol.，Infection Disease)，1993，12，409～412；以及P.Courvalin，抗细菌剂与化学疗法(Antimicrob.Agents Chemother)，1990，34，2291～2296]。
万古霉素和其它糖肽的一些衍生物是本领域已知的。例如，参见，美国专利Nos.4,639,433；4,643,987；4,497,802；4,698,327；5,591,714；5,840,684；和5,843,889。其它衍生物被公开于EP 0 802199；EP 0 801 075；EP 0 667 353；WO 97/28812；WO 97/38702；WO 98/52589；WO 98/52592；以及美国化学学会会志(J.Amer.Chem.Soc.)，1996，118，13107～13108；美国化学学会会志，1997，119，12041～12047；以及美国化学学会会志，1994，116，4573～4590。
尽管有上述参考的公开内容，但目前仍需要新型糖肽衍生物，它们具有有效的抗细菌活性和改良的哺乳动物安全分布(safetyprofile)。具体说来，需要这样的糖肽衍生物它们有效地抗宽范围的病原微生物(包括万古霉素抗性微生物)，而且它们具有较小的组织积累和/或肾中毒性。
发明概述本发明提供了具有高效的抗细菌活性和改良的哺乳动物安全分布的新型糖肽膦酸盐衍生物。更具体地说，当对哺乳动物施用时，本发明的糖肽膦酸盐衍生物意外地表现较小的组织积累和/或肾中毒性。
所以，本发明提供了被一个或多个(例如，1、2或3个)包含一个或多个(例如，1、2或3个)膦酰(-PO3H2)基的取代基取代的糖肽化合物；或者其药物上可接受的盐，立体异构体或前体药物。优选地，所述糖肽化合物被一个或两个包含一个或两个膦酰基的取代基取代了。更具体地说，所述糖肽化合物被一个包含一个或两个膦酰基(优选一个膦酰基)的取代基取代了。任选地，本发明的糖肽化合物也可被不包含膦酰基的其它取代基取代，但须至少一个取代基包含一个或多个膦酰基。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种糖肽化合物，它在C端被一个包含一个或两个膦酰(-PO3H2)基的取代基取代了；或者其药物上可接受的盐，立体异构体或前体药物。优选的是，含膦酰基的取代基通过酰胺键、酯键或硫酯键被连接到C端的羰基上。更优选的是通过酰胺键连接。优选地，所述含膦酰基的取代基包括一个膦酰基。在C端特别优选的含膦酰基取代基包括膦酰甲氨基、3-膦酰丙氨基和2-羟基-2-磷酰乙氨基。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种糖肽化合物，它在R端(间苯二酚环上)被一个包含一个或两个膦酰(-PO3H2)基的取代基取代了；或者其药物上可接受的盐，立体异构体或前体药物。优选的是，含膦酰基的取代基通过连接到R端的氨甲基的氮原子而被连接到R端(即，间苯二酚环)。优选地，所述含膦酰基的取代基包含一个膦酰基。R端特别优选的含膦酰基取代基包括N-(膦酰甲基)氨甲基；N-(2-羟基-2-膦酰乙基)氨甲基；N-羧甲基-N-(膦酰甲基)氨甲基；N，N-二(膦酰甲基)氨甲基；以及N-(3-膦酰丙基)氨甲基。
在又一个优选的实施方案中，本发明提供了一种糖肽化合物，它在C端和R端被一个包含一个或两个膦酰(-PO3H2)基的取代基取代了；或者其药物上可接受的盐，立体异构体或前体药物。优选地，所述含膦酰基的取代基各自包含一个膦酰基。
本发明一种优选的化合物是式I的糖肽 其中R1选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)x；或者R1是任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；R2是氢或者任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；R3是-ORc，-NRcRc，-O-Ra-Y-Rb-(Z)x，-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x，-NRcRe，或-O-Re；或者R3是包含一个或多个膦酰基的氮连接的，氧连接的或硫连接的取代基；R4选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，-C(O)Rd和任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R4和R5可以与它们所连接的原子一起连接而形成任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的杂环；R5选自下组氢，卤，-CH(Rc)-NRcRc，-CH(Rc)-NRcRe，-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x，-CH(Rc)-Rx，-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx，以及包含一个或多个膦酰基的取代基；R6选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，-C(O)Rd和任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R5和R6可以与它们所连接的原子一起连接而形成任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的杂环；R7选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，以及-C(O)Rd；R8选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；R9选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；R10选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；或者R8和R10连接而形成-Ar1-O-Ar2，其中，Ar1和Ar2独立地是亚芳基或杂亚芳基；R11选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环，或者R10和R11与它们所连接的碳原子和氮原子一起连接而形成一个杂环；R12选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环，-C(O)Rd，-C(NH)Rd，-C(O)NRcRc，-C(O)ORd，-C(NH)NRcRc，-Ra-Y-Rb-(Z)x，和-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起连接而形成一个杂环；R13选自氢或-OR14；R14选自氢，-C(O)Rd和糖基；每一个Ra独立地选自下组亚烷基，取代亚烷基，亚烯基，取代亚烯基，亚炔基和取代亚炔基；每一个Rb独立地选自下组一个共价键，亚烷基，取代亚烷基，亚烯基，取代亚烯基，亚炔基和取代亚炔基，但须当Z是氢时，Rb不是一个共价键；每一个Rc独立地选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环和-C(O)Rd；每一个Rd独立地选自下组烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；Re是糖基；每一个Rf独立地是烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基或杂环；Rx是N-连接的氨基糖或N-连接的杂环；X1，X2和X3独立地选自氢或氯；每一个Y独立地选自下组氧，硫，-S-S-，-NRc-，-S(O)-，-SO2-，-NRcC(O)-，-OSO2-，-OC(O)-，-NRcSO2-，-C(O)NRc-，-C(O)O-，-SO2NRc-，-SO2O-，-P(O)(ORc)O-，-P(O)(ORc)NRc-，-OP(O)(ORc)O-，-OP(O)(ORc)NRc-，-OC(O)O-，-NRcC(O)O-，-NRcC(O)NRc-，-OC(O)NRc-，-C(＝O)-，以及-NRcSO2NRc-；每一个Z独立地选自氢，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环；n是0，1或2；以及x是1或2；或者其药物上可接受的盐，立体异构体或前体药物；但须R3和R5中的至少一个是包含一个或多个膦酰基的取代基。
本发明优选的化合物是这样的式I的化合物，其中R1选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)x；或者R1是任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；R2是氢或者任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；R3是-ORc，-NRcRc，-O-Ra-Y-Rb-(Z)x，-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x，-NRcRe，或-O-Re；或者R3是包含一个或多个膦酰基的氮连接的，氧连接的或硫连接的取代基；R4选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，-C(O)Rd和任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；R5选自下组氢，卤，-CH(Rc)-NRcRc，-CH(Rc)-NRcRe，-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x，-CH(Rc)-Rx，-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx，以及包含一个或多个膦酰基的取代基；R6选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，-C(O)Rd和任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R5和R6可以与它们所连接的原子一起连接而形成任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的杂环；R7选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，以及-C(O)Rd；R8选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；R9选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；R10选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；或者R8和R10连接而形成-Ar1-O-Ar2-，其中，Ar1和Ar2独立地是亚芳基或杂亚芳基；R11选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环，或者R10和R11与它们所连接的碳原子和氮原子一起连接而形成一个杂环；R12选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环，-C(O)Rd，-C(NH)Rd，-C(O)NRcRc，-C(O)ORd，-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)x，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起连接而形成一个杂环；R13选自氢或-OR14；R14选自氢，-C(O)Rd和糖基；每一个Ra独立地选自下组亚烷基，取代亚烷基，亚烯基，取代亚烯基，亚炔基和取代亚炔基；每一个Rb独立地选自下组一个共价键，亚烷基，取代亚烷基，亚烯基，取代亚烯基，亚炔基和取代亚炔基，但须当Z是氢时，Rb不是一个共价键；每一个Rc独立地选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环和-C(O)Rd；每一个Rd独立地选自下组烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；Re是糖基；每一个Rf独立地是烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基或杂环；Rx是N-连接的氨基糖或N-连接的杂环；X1，X2和X3独立地选自氢或氯；每一个Y独立地选自下组氧，硫，-S-S-，-NRc-，-S(O)-，-SO2-，-NRcC(O)-，-OSO2-，-OC(O)-，-NRcSO2-，-C(O)NRc-，-C(O)O-，-SO2NRc-，-SO2O-，-P(O)(ORc)O-，-P(O)(ORc)NRc-，-OP(O)(ORc)O-，-OP(O)(ORc)NRc-，-OC(O)O-，-NRcC(O)O-，-NRcC(O)NRc-，-OC(O)NRc-，-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-；每一个Z独立地选自氢，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环；n是0，1或2；以及x是1或2；或者其药物上可接受的盐，立体异构体或前体药物；但须R3和R5中的至少一个是包含一个或多个膦酰基的取代基。
优选地，R1是任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)取代的糖基。更优选地，R1是一个糖基，它在糖氮上被下列取代基取代了-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3，-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3，-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3，-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3，-CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2CH2-S-(CH2)10CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)，-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3，-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3，-CH2CH2-S-(CH2)6Ph，-CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph，-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-)-Ph，-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。优选地，R1还是一个糖基，它在糖氮上被4-(4-氯苯基)苄基或者被4-(4-氯苄氧基)苄基取代了。
在-个优选的实施方案中，R1是下式的糖基 其中，R15是-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x，而R16是氢或甲基。
优选地，R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3，-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3，-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3，-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3，-CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2CH2-S-(CH2)10CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)，-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3，-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3，-CH2CH2-S-(CH2)6Ph，-CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph，-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph，-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。优选地，R16还可以是4-(4-氯苯基)苄基或者4-(4-氯苄氧基)苄基。
优选地，R2是氢。
优选地，R3是-ORc，-NRcRc；或者是包含一个或两个膦酰基的氮连接的，氧连接的或硫连接的取代基，或其药物上可接受的盐。当R3是含膦酰基的取代基时，R3优选是包含一个膦酰基的氮连接的取代基，或其药物上可接受的盐。优选地，R3是式-O-Ra-P(O)(OH)2、-S-Ra-P(O)(OH)2或-NRc-Ra-P(O)(OH)2的基。更优选地，R3是式-NH-Ra-P(O)(OH)2的基，其中，Ra如本文的定义。在该式中，Ra优选是亚烷基。特别优选的R3取代基包括膦酰甲氨基、3-膦酰丙氨基和2-羟基-2-膦酰乙氨基等。
优选地，当R3不是含膦酰基的取代基时，R3是-OH，-NH-(CH2)3-N(CH3)2，N-(D-葡糖胺)，-NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3，-NH(CH2)3-(吗啉-4-基)，-NH(CH2)3-NH(CH2)2CH3，-NH(CH2-哌啶-1-基，-NH(CH2)4NHC(N)NH2，-NH(CH2)2-N+(CH3)3，-NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2，-NH-[CH2CH2CH2-NH-]3-H，-N[(CH2)3N(CH3)2]2，-NH(CH2)3-咪唑-1-基，-NHCH2-4-吡啶基，-NH(CH2)3CH3，-NH(CH2)2OH，-NH(CH2)5OH，-NH(CH2)2OCH3，-NHCH2-四氢呋喃-2-基，-N[(CH2)2OH]2，-NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2，-NHCH2COOH，-NHCH(COOH)CH2OH，-NH(CH2)2COOH，N-(葡糖胺)，-NH(CH2)2COOH，-NH(CH2)3SO3H，-NHCH(COOH)(CH2)2NH2，-NHCH(COOH)(CH2)3NH2，-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3，-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2，-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-吗啉-4-基，-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3，-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3，-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2，或-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-吗啉-4-基。-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3，-NHCH(COOH)CH2CO2CH3，-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2，-NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2，-NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2，-NHCH(CH2COOH)CO2CH3，-NH(CH2)3N(CH3)2，-NHCH2CH2CO2CH3，-NHCH[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH2-C(O)-N(CH3)2，-NHCH2CO2CH3，-N-(甲基-3-氨基-3-脱氧氨基吡喃糖苷)，-N-(甲基-3-氨基-2，3，6-三脱氧己吡喃糖苷)，-N-(2-氨基-2-脱氧-6-(磷酸二氢根)吡喃葡糖，-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)，-NH(CH2)4COOH，-N-(N-CH3-D-葡糖胺，-NH(CH2)6COOH，-O(D-葡萄糖)，-NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3，-NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-吡咯烷-1-基)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph(S，S异构体)，-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，-NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2；优选地，R4、R6和R7各自独立选自氢或-C(O)Rd。更优选的是，R4、R6和R7各自是氢。
优选地，R5是氢、-CH2-NHRc、-CH2-NRcRe、-CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x，或是包含一个或两个膦酰基的取代基。当R5是包含一个膦酰基的取代基时，R5优选是式-CH(R21)-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2的基；其中，R21是氢或Rd，优选是氢，而Ra、Rc和Rd如本文的定义。更优选地，当R5是含膦酰基的取代基时，R5优选是式-CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2的基，其中Ra如本文的定义。在该式中，Ra优选是亚烷基，更优选地，是含2～约6个碳原子的亚烷基。
特别优选的R5取代基包括N-(膦酰甲基)氨甲基，N-(2-羟基-2-膦酰乙基)氨甲基，N-羧甲基-N-(2-膦酰乙基)氨甲基，N，N-二(膦酰甲基)-氨甲基和N-(3-膦酰丙基)氨甲基等。
优选地，当R5不是含膦酰基的取代基时，R5优选是氢，-CH2-NHRc，-CH2-NRcRe或-CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x。R5还可优选是氢，-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)，-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，-CH2-NH-CH2CH2-NHC(O)-(CH2)3COOH，-CH2-NH-(CH2)9CH3，-CH2-NH-CH2CH2-COOH，-CH2-NH-(CH2)5COOH，-CH2-(吗啉-4-基)，-CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH，-CH2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH，-CH2-N[CH2CH2OH]2，-CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2，-CH2-N[(CH2)3-N(CH3)2]2，-CH2-NH-(CH2)3-(咪唑-1-基)，-CH2-NH-(CH2)3-(吗啉-4-基)，-CH2-NH-(CH2)4-NHC(NH)NH2，-CH2-N-(2-氨基-2-脱氧葡糖酸)，-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3，-CH2-NH-CH(COOH)CH2COOH，-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3，-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3，-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3，-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3，-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)7CH3，-CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH，-CH2-NH-CH2CH2C(O)-N-(D-葡糖胺)，-CH2-NH-(6-氧代-[1，3]噁嗪烷(oxazinan)-3-基)，-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3，-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)11CH3，-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)6Ph，-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)10Ph，-CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-(4-(4-CF3-Ph)Ph，-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3，或-CH2-NH-(CH2)5-COOH。
优选地，R8是-CH2C(O)NH2、-CH2COOH、苄基、4-羟基苯基或3-氯-4-羟基苯基。
优选地，R9是氢或烷基。
优选地，R10烷基或取代烷基。更优选地，R10是天然氨基酸的侧链，例如，异丁基。
优选地，R11是氢或烷基。
优选地，R12是氢、烷基、取代烷基或-C(O)Rd。R12还可优选是氢、-CH2COOH、-CH2-[CH(OH)]5CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2-(2-吡啶基)、-CH2-[CH(OH)]4COOH、-CH2-(3-羧基苯基)、(R)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2、-C(O)Ph、-C(O)CH2NHC(O)CH3、E-CH2CH2-S-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3或-C(O)CH3。
优选地，X1和X2各自是氯。
优选地，X3是氢。
优选地，每一个Y独立地选自下组氧、硫、-S-S-、-NRc、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-。
优选地，n是0或1，而更优选地，n是1。
本发明另一种优选的化合物是式II的糖肽 其中R19是氢；R20是-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x；以及Ra，Y，Rb，Z，x，Rf，R3和R5具有本文所述任意含义或优选的含义；或者其药物上可接受的盐，立体异构体或前体药物；但须R3和R5中的至少一个是包含一个或多个膦酰基的取代基。
优选地，R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3，-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3，-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3，-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3，-CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2CH2-S-(CH2)10CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)，-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3，-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3，-CH2CH2-S-(CH2)6Ph，-CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph，-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph，-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。优选地，R20还是4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中，R19是氢；R20是-CH2CH2NH-(CH2)9CH3；R3是-OH；而R5是包含一个膦酰基的取代基；或其药物上可接受的盐。
在又一个优选的实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中，R19是氢；R20是-Ra-Y-Rb-(Z)x，Rf，-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x；R3是-OH；而R5是-CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2；或其药物上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含药物上可接受的载体和治疗有效量的本发明化合物。在一个优选的实施方案中，所述药物上可接受的载体包括环糊精的水溶液。优选地，该环糊精是羟丙基-β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精。更优选地，所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。
本发明的化合物是高度有效的抗细菌剂。因此，本发明还提供了一种处理患有细菌性疾病的哺乳动物的方法，它包括，对哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。本发明还提供了一种处理患有细菌性疾病的哺乳动物的方法，它包括，对哺乳动物施用治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明还提供了适用于制备本发明化合物的方法和中间体，本文进一步描述了这些方法和中间体。
本发明还提供了用于医疗的如本文所述的本发明化合物，以及本发明的化合物在生产用于处理哺乳动物中的细菌性疾病的制剂或药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含作为活性组分、用于处理细菌性疾病的本发明化合物。
本发明还提供了一种制备本发明的糖肽(它在C端被一个包含一个或多个膦酰基的取代基取代了)的方法，它包括，将相应的起始糖肽(其中，C端是一个羧基)与合适的含膦酰基化合物偶合。
本发明还提供了一种制备本发明的糖肽(它在R端被一个包含一个或多个膦酰基的取代基取代了)的方法，它包括，将相应的起始糖肽(其中，R端没有被取代)与合适的含膦酰基化合物偶合。当起始糖肽在万古胺氨基端被取代时，这种方法可进一步任选包括，通过相应的糖肽(其中，万古胺氨基端是相应的胺)的还原性烷基化而制备起始糖肽。
本发明还提供了一种制备本发明的糖肽(它在C端被取代了)的方法，它包括，衍生相应的起始糖肽(其中，C端是一个羧基)。
本发明还提供了一种制备本发明的糖肽(它在R端被取代了)的方法，它包括，衍生相应的起始糖肽(其中，R端没有被取代(即，氢))。
本发明还提供了一种制备式II的化合物或其盐的方法，其中，R3是-OH，R5是-CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2；R19是氢，而R20是-Ra-Y-Rb-(Z)x或-Rf，并且，Ra、Rb、Rf、Y、Z和x都如本文的定义，所述方法包括(a)用式HC(O)-Ra′-Y-Rb-(Z)x或HC(O)Rf′(其中，Ra′和Rf′分别表示减去一个-CH2-基的Ra和Rf)的醛将式II的化合物或其盐(其中，R3是-OH，而且，R5、R19和R20是氢)还原性烷基化，从而形成式II的化合物(其中，R3是-OH，R5和R19是氢，而R20是-Ra-Y-Rb-(Z)x或-Rf)或其盐；以及(b)将来自步骤(a)的产品与甲醛和H2N-Ra-P(O)(OH)2反应，从而形成式II的化合物(其中，R3是-OH，R5是-CH2NH-Ra-P(O)(OH)2，R19是氢，而R20是-Ra-Y-Rb-(Z)x或-Rf)或其盐。
本发明优选的化合物是下表I中所示式II的化合物(其中，R19是氢)。
表I优选的式II化合物
本发明另一组优选的化合物是糖肽抗生素A82846B(也称为chloroorienticin A oy LY264826)的膦酰衍生物。参见例如，R.Nagarajan等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1988，54，983～986；以及N.Tsuji等，抗生素杂志(J.Antibiot.)，1988，41，819～822。该糖肽的结构与万古霉素的相似，不同的是，A82846B包含另一个氨基糖(即，连接在式I的R2位的4-表-万古胺)，并且进一步包含4-表-万古胺以替代连接在式I中R1位的二糖部分中的万古胺。例如，一组优选的化合物是A82846B的N-烷基化衍生物在C端或R端被一个包含一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)膦酰(-PO3H2)基的取代基取代了；或其药物上可接受的盐。属于A82846B的衍生物的本发明一组优选的化合物在C端或R端被一个包含一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)膦酰(-PO3H2)基的取代基取代了。属于A82846B的衍生物的本发明另一组优选的化合物在C端和R端被各自包含一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)膦酰(-PO3H2)基的取代基取代了。本发明另一组优选的化合物是A82846B的膦酰基衍生物，它们具有在二糖部分的4-表-万古胺的氨基处连接的一个4-(4-氯苯基)苄基或4-(4-氯苄氧基)苄基。属于A82846B的膦酰基衍生物的本发明化合物可轻易应用本文描述的方法制备。
发现了当对哺乳动物施用时，本发明的膦酰基衍生物意外地表现减少的组织积累和/或肾中毒性。虽然不想受理论的限制，但是我们认为膦酰基部分在生理条件下起增大糖肽的总负电荷的作用，于是，在施药后促进从哺乳动物的排泄。本发明的膦酰基化合物的排泄量意外的增大可能是关于这些化合物所观察到减少的组织积累和/或减小的肾中毒性的缘故(相对于缺乏膦酰官能度的相应化合物来说)。
对本发明的详细描述本发明涉及本发明的新型化合物，它们是包含一个或多个取代基(该取代基包含一个或多个膦酰基)的糖肽抗生素的衍生物，还涉及包含这样的化合物的组合物，并涉及治疗方法，该方法包括，施用这样的化合物。当描述本发明的化合物、组合物和方法时，除非另外说明，下列术语具有如下含义。定义术语“烷基”表示单价支化或未支化的饱和烃链，它优选具有1～40个碳原子，更优选1～10个碳原子，而进一步优选1～6个碳原子。该术语例如有下列基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语“取代烷基”表示上文定义的烷基，它具有1～8个取代基，优选1～5个取代基，而更优选1～3个取代基，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、-SO3H、胍基和-SO2-杂芳基。
术语“亚烷基”表示支化或未支化的饱和烃链的二价基，它优选具有1～40个碳原子，优选1～10个碳原子，更优选1～6个碳原子。该术语例如有下列基亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代亚烷基”表示上文定义的亚烷基，它具有1～5个取代基，而优选1～3个取代基，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。另外，这样的取代亚烷基包括那些，即，亚烷基上的两个取代基稠合而形成与该亚烷基稠合的一个或多个环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂环或杂芳基。优选的是，这样的稠合基含1～3个稠环结构。另外，术语“取代亚烷基”包括这样的亚烷基，其中，1～5个亚烷基碳原子被氧、硫或-NR-取代了，其中，R是氢或烷基。取代亚烷基的实例有氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)等。
术语“烷基芳基”表示基团-亚烷基-芳基和-取代亚烷基-芳基，其中，亚烷基、取代亚烷基和芳基如本文的定义。这样的烷基芳基实例有，苄基、苯乙基等。
术语“烃氧基”表示下列基烷基-O-、烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和炔基-O-，其中，烷基、烯基、环烷基、环烯基和炔基都如本文的定义。优选的烃氧基是烷基-O-，包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
术语“取代烃氧基”表示下列基取代烷基-O-、取代烯基-O-、取代环烷基-O-、取代环烯基-O-和取代炔基-O-，其中，取代烷基、取代烯基、取代环烷基、取代环烯基和取代炔基都如本文的定义。
术语“烷基烃氧基”表示下列基-亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-取代烷基、取代亚烷基-O-烷基和取代亚烷基-O-取代烷基，其中，烷基、取代烷基、亚烷基和取代亚烷基都如本文的定义。优选的烷基烃氧基是亚烷基-O-烷基，包括例如，亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、亚正丙基异丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亚甲基叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
术语“烷基硫代烃氧基”表示下列基-亚烷基-S-烷基、亚烷基-S-取代烷基、取代亚烷基-S-烷基和取代亚烷基-S-取代烷基，其中，烷基、取代烷基、亚烷基和取代亚烷基都如本文的定义。优选的烷基硫代烃氧基是亚烷基-S-烷基，包括例如，亚甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、亚正丙基硫代异丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亚甲基硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
术语“烯基”表示支化或未支化的不饱和单价烃基，它优选具有2～40个碳原子，更优选2～10个碳原子，而进一步优选2～6个碳原子，并且具有至少一个、而优选1～6个乙烯基不饱和位点。优选的烯基包括乙烯基(-CH-CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“取代烯基”表示具有1～5个取代基、而优选1～3个取代基的上文定义的烯基，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚烯基”表示支化或未支化的不饱和烃基的二价基，它优选具有2～40个碳原子，更优选2～10个碳原子，而进一步优选2～6个碳原子，并且具有至少1个、而优选1～6个乙烯基不饱和位点。该术语例如有下列基亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如，-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
术语“取代亚烯基”表示具有1～5个取代基、而优选1～3个取代基的上文定义的亚烯基，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。另外，这样的取代亚烯基包括那些，即，亚烯基上的两个取代基稠合而形成与该亚烯基稠合的一个或多个环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂环或杂芳基。
术语“炔基”表示不饱和烃的单价基，它优选具有2～40个碳原子，更优选2～20个碳原子，而进一步优选2～6个碳原子，并且具有至少一个、而优选1～6个乙炔基(叁键)不饱和位点。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“取代炔基”表示上文定义的炔基，它具有1～5个取代基，优选1～3个取代基，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚炔基”表示不饱和烃的二价基，它优选具有2～40个碳原子，优选2～10个碳原子，更优选2～6个碳原子，并且具有至少1个、而优选1～6个乙炔基(叁键)不饱和位点。优选的亚炔基包括亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)等。
术语“取代亚炔基”表示具有1～5个取代基、而优选1～3个取代基的上文定义的亚炔基，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“酰基”表示下列基HC(O)-、烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-，其中，烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环都如本文的定义。
术语“酰氨基”或“氨羰基”表示基团-C(O)NRR，其中，每个R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基、杂环，或者其中，两个R基连接而形成一个杂环基(例如，吗啉代)，其中，烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环都如本文的定义。
术语“氨酰基”表示基团-NRC(O)R，其中，每个R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中，烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环都如本文的定义。
术语“氨基酰氧基”或“烃氧基羰基氨基”表示基团-NRC(O)OR，其中，每个R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中，烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环都如本文的定义。
术语“酰氧基”表示下列基烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-，其中，烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环都如本文的定义。
术语“芳基”表示具有一个环(例如，苯基)或多个稠合环的6～20个碳原子的不饱和芳族碳环，其中，至少一个环是芳族的(例如，萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。
除非另外受芳基取代基定义的限制，这样的芳基可任选被选自下组的1～5个取代基、优选1～3个取代基取代酰氧基、羟基、硫羟、酰基、烷基、烃氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代烃氧基、取代烯基、取代炔基、取代环烷基、取代环烯基、氨基、取代氨基、氨酰基、酰氨基、烷基芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烃基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧化酰氨基、磺酰胺、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基。优选的芳基取代基包括烷基、烃氧基、卤、氰基、硝基、三卤甲基和硫代烃氧基。
术语“芳氧基”表示基团芳基-O-，其中，芳基如上文定义，包括也是如上文定义的任选取代的芳基。
术语“亚芳基”表示来自如上文定义的芳基(包括取代芳基)的二价基，例如，1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
术语“氨基”表示基团-NH2。
术语“取代氨基”表示基团-NRR，其中，每个R独立地选自下组氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环，只要两个R不同时是氢即可。
“氨基酸”表示呈D、L或DL型的任意天然氨基酸(例如，Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Hyl，Hyp，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr和Val)。天然氨基酸的侧链是本领域熟知的，包括例如，氢(例如，甘氨酸中)，烷基(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)，取代烷基(例如，苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)，烷基芳基(例如，苯丙氨酸和色氨酸中)，取代芳基烷基(例如，酪氨酸中)，以及杂芳基烷基(例如，组氨酸中)。
术语“羧基”表示-COOH。
术语“C端”涉及糖肽时在本领域容易理解。例如，对于式I的糖肽来说，C端是被基团R3取代的位置。
术语“二羧基取代的烷基”表示被两个羧基取代的烷基。该术语包括例如，-CH2(COOH)CH2COOH和-CH2(COOH)CH2CH2COOH。
术语“羧基烃基”或“烃氧基羰基”表示基团“-C(O)O-烷基”、“-C(O)O-取代烷基”、“-C(O)O-环烷基”、“-C(O)O-取代环烷基”、“-C(O)O-烯基”、“-C(O)O-取代烯基”、“-C(O)O-炔基”和“-C(O)O-取代炔基”，其中，烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基炔基都如本文的定义。
术语“环烷基”表示具有一个单环或多个稠环的3～20个碳原子的环状烷基。这样的环烷基包括，例如，单环结构，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或者多环结构，例如，金刚烷基。
术语“取代环烷基”表示具有1～5个取代基、优选1～3个取代基的环烷基，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“环烯基”表示具有一个单环和至少一个内部不饱和点的4～20个碳原子的环状烯基。合适的环烯基实例包括，例如，环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
术语“取代环烯基”表示具有1～5个取代基、而优选1～3个取代基的环烯基，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“卤”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”表示被1～4个本文定义的卤基(它们可能相同或不同)取代的本文定义的烷基。代表性的卤代烷基包括，例如，三氟甲基、3-氟十二烷基、12，12，12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。
术语“杂芳基”表示具有1～15个碳原子和在至少一个环内(如果存在多于一个环时)1～4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基。
除非另外受关于杂芳基取代基的定义的限制，这样的杂芳基可任选被1～5个取代基、优选1～3个取代基取代，这些取代基选自下组酰氧基、羟基、硫羟、酰基、烷基、烃氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代烃氧基、取代烯基、取代炔基、取代环烷基、取代环烯基、氨基、取代氨基、氨酰基、酰氨基、烷基芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烃基、氰基、卤、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、氨基酰氧基、氧化酰氨基、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基。优选的芳基取代基包括烷基、烃氧基、卤、氰基、硝基、三卤甲基和硫代烃氧基。这样的杂芳基可具有一个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如，中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
“杂芳基烷基”表示(杂芳基)烷基-，其中，杂芳基和烷基都如本文定义。代表性的实例包括2-吡啶基甲基等。
术语“杂芳氧基”表示基团杂芳基-O-。
术语“杂亚芳基”表示来自如上文定义的杂芳基(包括取代杂芳基)的二价基，例如下列基2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基(2，4-pyridiylene)、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-苯并亚呋喃基、2，5-亚吡啶基(2，5-pyridnylene)、2，5-亚吲哚基(2，5-indolenyl)等。
术语“杂环”或“杂环的”表示具有一个单环或多个稠合环的单价饱和或不饱和的基团，它具有1～40个碳原子和在环内1～10个(优选1～4个)选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子。
除非另外受关于杂环取代基的定义的限制，这样的杂环基可任选被1～5个取代基、优选1～3个取代基取代，这些取代基选自下组烃氧基、取代烃氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧化氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烃基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫羟、硫代烃氧基、取代硫代烃氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、氧代(＝O)和-SO2-杂芳基。这样的杂环基可具有一个单环或多个稠合环。优选的杂环包括吗啉代、哌啶基等。
氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等，以及含N-烃氧基-氮的杂环。
另一类杂环被称为“冠化合物”，它表示特定的一类具有一个或多个式[-(CH2-)aA-]的重复单元的杂环化合物，其中，a等于或大于2，而A在每一次独立出现时可以是O、N、S或P。冠化合物实例包括(仅仅举例说明)，[-(CH2)3-NH-]3、[-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2]等。典型的这类冠化合物可具有4～10个杂原子和8～40个碳原子。
术语“杂环氧基”表示基团杂环-O-。
术语“硫代杂环氧基”表示基团杂环-S-。
术语“N端”涉及糖肽时在本领域容易理解。例如，对于式II的糖肽来说，N端是被基团R19和R20取代的位置。
术语“氧化酰氨基”或“氨基羰基氧基”表示基团-OC(O)NRR，其中，每个R独立是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中，烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环都如本文定义。
术语“膦酰基”表示-PO3H2。
术语“膦酰甲氨基”表示-NH-CH2-P(O)(OH)2。
术语“膦酰甲氨基甲基”表示-CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2。
术语“前体药物”是本领域熟知的，包括在哺乳动物系统中被转化为本发明的药物活性化合物的化合物。例如，参见，Remington′sPharmaceutical Sciences，1980，vol.16，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，61和424。
术语“R端”涉及糖肽时在本领域容易理解。例如，对于式I的糖肽来说，R端是被基团R5取代的位置。
术语“糖基”表示通过糖部分的任意原子(优选通过糖苷配基碳原子)共价连接到糖肽或其它化合物的氧化的、还原的或取代糖一价基。该术语包括含氨基的糖基。代表性的糖包括，例如，己糖，例如，D-葡萄糖，D-甘露糖，D-木糖，D-半乳糖，万古胺，3-去甲基-万古胺，3-表-万古胺，4-表-万古胺，acosamine，actinosamine，daunosamine，3-epi-daunosamine，利托胺，D-葡糖胺，N-甲基-D-葡糖胺，D-葡糖醛酸，N-乙酰基-D-葡糖胺，N-乙酰基-D-半乳糖胺，唾液酸(sialyicacid)，艾杜糖醛酸，L-岩藻糖等；戊糖，例如，D-核糖或D-阿拉伯糖；酮糖，例如，D-核酮糖或D-果糖；二糖，例如，2-O-(α-L-万古氨基)-β-D-吡喃葡糖，2-O-(3-去甲基-α-L-万古氨基)-β-D-吡喃葡糖，蔗糖，乳糖或麦芽糖；衍生物，例如，醛，胺，酰化的，硫酸化的和磷酸化的糖；具有2～10个糖单元的寡糖。就该定义来说，利用常规三字母命名法称呼这些糖，而且这些糖可呈它们的开链形式或优选呈它们的吡喃糖形式。
术语“含氨基的糖基”表示具有一个氨基取代基的糖基。代表性的含氨基的糖基包括L-万古胺、3-去甲基-万古胺、3-表-万古胺、4-表-万古胺、acosamine、actinosamine、daunosamine、3-epi-daunosamine、利托胺、N-甲基-D-葡糖胺等。
术语“螺-连接的环烷基”表示通过两个环共用的一个碳原子连接到另一个环的环烷基。
术语“立体异构体”在涉及给定的化合物时是本领域熟知的，它表示另一个具有相同分子式的化合物，其中，构成另一个化合物的原子空间取向的方式不同，但是其中，另一个化合物中的原子与给定化合物中的原子在原子和其它原子的连接方面相同(例如，对映异构体、非对映异构体或几何异构体)。参见例如，Morrison and Boyde OrganicChemistry，1983，第4版，Allyn and Bacon，Inc.，Boston，Mass，p.123。
术语“磺酰胺”表示式-SO2NRR的基，其中，每个R独立是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中，烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环都如本文定义。
术语“硫羟”表示基团-SH。
术语“硫代烃氧基”表示基团-S-烃基。
术语“取代硫代烃氧基”表示基团-S-取代烃基。
术语“硫代芳氧基”表示基团芳基-S-，其中，芳基如前述定义，包括也是如前述定义的任选取代的芳基。
术语“硫代杂芳氧基”表示基团杂芳基-S-，其中，杂芳基如前述定义，包括也是如前述定义的任选取代的芳基。
术语“硫醚衍生物”在用来涉及本发明的糖肽化合物时包括硫醚(-S-)、亚砜(-SO-)和砜(-SO2-)。
至于包含一个或多个取代基的任何上述基团，当然应懂得，这样的基团不包含立体结构上不实际的和/或合成上不可行的任何取代或取代方式。此外，本发明的化合物包括从这些化合物的取代得到的全部立体化学异构体。
“环糊精”包括含六个或更多个通过α键连接在1，4位的α-D-吡喃葡糖单元(象直链淀粉中那样)。β-环糊精或环庚直链淀粉包含七个α-D-吡喃葡糖单元。如本文应用的术语“环糊精”还包括这样的环糊精衍生物，例如，羟丙基环糊精和磺基丁基醚环糊精。这样的衍生物被描述于例如，美国专利Nos.4,727,064和5,376,645中。一种优选的环糊精是羟丙基β-环糊精，它通过FTIR测定的取代度是约4.1～5.1。这种环糊精可得自Cerestar(Hammond，Indiana，USA)，商品名CavitronTM82003。
“糖肽”表示寡肽(例如，七肽)抗生素(dalbaheptides)，其特征在于，任选被糖基取代的多环肽芯，例如，万古霉素。包括于该定义中的糖肽的实例可见于“糖肽分类、存在和发现”，Raymond C.Rao和Louise W.Crandall，[“药物和药物科学”(Drugs and thePharmaceutical Sciences)，第63卷，Ramakrishnan Nagarajan编辑，Marcel Dekker，Inc.出版]。糖肽另外的实例公开于下列文献中美国专利Nos.4,639,433；4,643,987；4,497,802；4,698,327；5,591,714；5,840,684；和5,843,889；EP 0 802 199；EP 0 801 075；EP 0 667353；WO 97/28812；WO 97/38702；WO 98/52589；WO 98/52592；以及美国化学学会会志，1996，118，13107～13108；美国化学学会会志，1997，119，12041～12047；还有美国化学学会会志，1994，116，4573～4590。代表性的糖肽包括下列标记的那些A477，A35512，A40926，A41030，A42867，A47934，A80407，A82846，A83850，A84575，AB-65，阿克拉宁，类放线菌素，阿达星，阿伏帕星，远青霉素，Balhimycin，Chloroorientiein，Chloropolysporin，Decaplanin，N-去甲基万古霉素，Eremomycin，Galacardin，Helvecardin，伊肽菌素，凯勃孢囊菌素，LL-AM374，Mannopeptin，MM45289，MM47756，MM47761，MM49721，MM47766，MM55260，MM55266，MM55270，MM56597，MM56598，OA-7653，Orenticin，寡子菌素，瑞斯托菌素，瑞斯托霉素，Synmonicin，替考拉宁，UK-68597，UK-69542，UK-72051，万古霉素等。如本文应用的术语“糖肽”还旨在包括前文公开的不存在糖部分的普通类别的肽，即，糖肽的糖苷配基系列。例如，通过温和的水解除去连接在万古霉素的酚上的二糖部分而给出万古霉素糖苷配基。还属于本发明范围的是这样的糖肽它们按与万古胺相似的方式进一步连接有另外的糖残基，特别是氨基糖苷。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事例或事项可能发生或可能不发生，而且该描述包括所述事例或事项发生的情况和不发生的情况。例如，“任选取代的”表示一个基可能被描述的取代基取代或者可能不被取代。
如本文应用的术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”或“惰性稀释剂”表示一种溶剂或稀释剂，它在被用作溶剂或稀释剂的反应条件下基本上是惰性的。可用作惰性溶剂或稀释剂的代表性物质实例包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿(“CHCl3”)、二氯甲烷(或“CH2Cl2”)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非相反地说明，本发明的反应中应用的溶剂都是惰性溶剂。
术语“氮连接的”或“N-连接的”表示一个基团或取代基通过该基团或取代基的氮原子的一个键与某化合物(例如，式I的化合物)的残余部分连接。术语“氧连接的”表示一个基团或取代基通过该基团或取代基的氧原子的一个键与某化合物(例如，式I的化合物)的残余部分连接。术语“硫连接的”表示一个基团或取代基通过该基团或取代基的硫原子的一个键与某化合物(例如，式I的化合物)的残余部分连接。
“药物上可接受的盐”表示那些盐它们保持母体化合物的生物效果和性能，而且它们作为施药的剂量在生物上或其它方面是无害的。本发明的化合物分别借助于氨基和羧基的存在既能形成酸盐又能形成碱盐。
药物上可接受的碱加合盐可从无机碱和有机碱制备。来自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。来自有机碱的盐包括但不限于伯胺，仲胺和叔胺，取代胺(包括天然取代胺)，以及环胺的盐，包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、hydrabamine、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。还应懂得，其它羧酸衍生物将适用于本发明的实施，例如，羧酸酰胺，包括甲酰胺，低级烷基甲酰胺，二(低级烷基)甲酰胺等。
药物上可接受的酸加合盐可从无机酸和有机酸制备。来自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。来自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。
本发明的化合物通常包含一个或多个手性中心。因此，本发明旨在包括外消旋混合物、非对映异构体、对映异构体和富含一种或多种立体异构体的混合物。所描述的和要求保护的本发明的范围包括化合物的外消旋形式以及独立的对映异构体及其非外消旋混合物。
如本文应用的术语“处理”包括，对动物、特别是哺乳动物(更具体地说是人)的病况或疾病的任何处理，它包括(i)预防可能易感染疾病但还没有诊断出患该病的主体中疾病或病况的出现；(ii)抑制疾病或病况，即，阻止它的发展；缓解疾病或病况，即，引起病况的消退；或者缓解由疾病引起的病况，即，疾病的症状。
如本文应用的术语“通过用广谱抗细菌剂处理而缓解的病态”或“细菌性疾病”旨在包括本领域普遍认为宜用一般的广谱抗细菌剂处理的所有病态，以及发现宜用本发明的特定抗细菌剂处理的那些病态。这样的病态包括但不限于患病原细菌的哺乳动物的处理，所述细菌特别是葡萄球菌属(staphylococci)(二甲氧基苯青霉素敏感性的和抗性的)、链球菌属(streptococci)(青霉素敏感性的和抗性的)、肠球菌属(万古霉素敏感性的和抗性的)和艰难梭菌(Clostridiumdifficile)。
术语“治疗有效量”表示这样的量当对需要这种处理的哺乳动物施用时，足以进行如本文定义的处理。治疗有效量将随下列因素而变受处理的患者和病态、患病的严重性和施药方式，治疗有效量可由本领域普通技术人员常规地确定。
术语“保护基”或“封阻基”表示这样的任意基团当连接到所述化合物的一个或多个羟基、硫羟、氨基、羧基或其它基时，防止在这些基上发生不希望的反应，而且所述保护基可通过常规的化学的或酶促的步骤除去而恢复羟基、硫、氨基、羧基或其它基。应用的具体可除去的封阻基不是关键性的，而优选的可除去的羟基封阻基包括常规取代基，例如，烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、硫代苄基、次苄基(benzylidine)、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基和这样的任何其它基，即，可通过化学法引到羟基官能度上，随后可在与产物性质相容的温和条件下通过化学法或酶促方法选择性地除去。保护基被更详细地公开于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，1999，John Wiley and Sons，N.Y.
优选的可除去的氨基封阻基包括常规取代基，例如，叔丁氧基羰基(t-BOC)、苄氧基羰基(CBZ)、芴基甲氧基羰基(FMOC)、烯丙氧基羰基(ALOC)等，它们可通过与产物的性质相容的常规条件除去。
优选的羧基保护基包括酯，例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基等的酯，它们可通过与产物的性质相容的温和条件除去。
“万古霉素”表示具有下式的糖肽抗生素 当描述万古霉素衍生物时，术语“Nvan-”表示一个取代基被共价连接到万古霉素的万古胺部分的氨基上。同样，术语“Nleu-”表示一个取代基被共价连接到万古霉素的亮氨酸部分的氨基上。普通合成操作步骤本发明的糖肽化合物可应用下列普通方法和操作步骤从容易获得的原料制备。应懂得，如果给出典型的或优选的操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，其它操作条件也可应用，除非另有说明。最适反应条件可随应用的具体反应物或溶剂而变，但这样的条件可由本领域技术人员通过常规优化方法来确定。
另外，本领域技术人员会明白，常规保护基可能对于保护某些官能团以防进行不希望的反应是必要的。关于特定的官能团选择合适的保护基以及关于保护和去保护选择合适的条件都是本领域已知的。例如，T.W.Greene和G.M.Wuts在“有机合成中的保护基”，第3版，Wiley，New York，1999(和其中引用的参考文献)中描述了多种保护基，以及它们的引入和脱除。
在下列反应方案中，用简化形式以方块“G”描述糖肽化合物，它示出标记为[C]的羧基末端，标记为[V]的万古胺氨基末端，标记为[N]的“非糖”氨基末端(亮氨酸胺部分)，以及任选的标记为[R]的间苯二酚部分，如下所示 本发明的糖肽化合物，它在C端被一个包含一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)膦酰(-PO3H2)基的取代基取代了，可通过相应的糖肽化合物(其中，C端是羧基)与合适的含膦酰基化合物偶合来制备。例如，一种糖肽化合物(其中，C端是羧基)可与含膦酰基的胺、醇或硫醇化合物偶合而分别形成酰胺、酯或硫代酯。例如，式I的糖肽化合物(其中，R3是包含一个或多个膦酰基的氮连接的部分)可这样制备，即，将式I的相应糖肽化合物(其中，R3是羟基)与所要求的含膦酰基的胺偶合，从而形成式I(其中，R3是包含一个或多个膦酰基的氮连接的部分)。
本发明的糖肽化合物，它在C端被一个包含一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)膦酰(-PO3H2)基的取代基取代了，而且其中，万古胺的氨基末端(V)被取代了，可这样制备首先，将相应的糖肽化合物(其中，万古胺氨基末端(V)是游离的胺(NH2))还原性烷基化，然后，将相应的糖肽化合物与所要求的含膦酰基的化合物(例如，含膦酰基的胺、醇或硫醇)偶合。
为阐述起见，一种糖肽化合物(例如，万古霉素)，可首先按下列所示反应还原性烷基化 其中，A表示Ra减去一个碳原子，Ra、Rb、Y、Z和x都如本文定义。该反应通常是这样进行的首先将一当量的糖肽(即，万古霉素)与过量的(优选1.1～1.3当量)所需的醛在过量的(优选约2.0当量)叔胺(例如，二异丙基乙胺(DIPEA)等)存在下接触。该反应通常在惰性稀释剂(例如，DMF或乙腈/水)中，在室温下进行约0.25～2小时，直至相应的亚胺和/或半缩醛胺的形成基本完全。生成的亚胺和/或半缩醛胺一般不用分离，而是就地与还原剂(例如，氰基硼氢化钠、吡啶硼烷等)反应，给出相应的胺。该反应优选这样进行，即，将亚胺和/或半缩醛胺与过量的(优选约3当量)三氟乙酸接触，接着，与约1～1.2当量还原剂在甲醇或乙腈/水在室温下接触。生成的烷基化产物容易通过常规方法(例如，沉淀和/或反相HPLC)纯化。意外地，通过在三烷基胺存在下形成亚胺和/或半缩醛胺，然后，在与还原剂接触以前用三氟乙酸酸化，上述还原性烷基化反应的选择性大为改善了，即，在所述糖(例如，万古胺)的氨基上还原性烷基化优于在N端(例如，亮氨酸基)上还原性烷基化至少10∶1、优选20∶1。
上述方法在关于糖肽抗生素的氨基糖基的选择性烷基化方面比以前的方法显著改善了。所以，本发明还提供了一种对包含糖-胺的糖肽烷基化的方法，它包括将一种醛或酮、合适的碱和糖肽混合而提供反应混合物；酸化该反应混合物；以及将该反应混合物与合适的还原剂结合而提供在糖-胺上烷基化的糖肽。优选的是，该糖肽包含至少一个除糖-胺以外的氨基。
优选的是，在糖-胺上的还原性烷基化优于糖肽的另一个氨基上的还原性烷基化至少约10∶1、而更优选至少约15∶1或约20∶1。
本发明的还原性烷基化方法通常是在例如下列合适的溶剂或溶剂的组合的存在下进行的卤代烃(例如，二氯甲烷)，线形或支化的醚(例如，乙醚、四氢呋喃)，芳烃(例如，苯或甲苯)，醇(甲醇、乙醇或异丙醇)，二甲亚砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，水，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，四甲基脲，N，N-二甲基乙酰胺，二乙基甲酰胺(DMF)，1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)，四亚甲基亚砜，甘油，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，N，N-二甲基亚丙基脲(DMPU)或二噁烷。优选地，所述烷基化是在乙腈/水或DMF/甲醇中进行的。
优选地，所述还原(即，用还原剂处理)是在例如下列质子溶剂存在下进行的醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇)，水等。
本发明的还原性烷基化操作是在从反应混合物的凝固点到回流温度的任何适合温度下进行的。优选地，反应是在约0℃～约100℃范围内的温度下进行的。更优选地在约0℃～约50℃范围内，或者在约20℃～约30℃范围内的温度下进行。
任何合适的碱都可用于本发明的还原性烷基化操作。合适的碱包括叔胺(例如，二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙胺)等。
任何合适的酸都可用于酸化所述反应混合物。合适的酸包括羧酸(例如，乙酸、三氯乙酸、柠檬酸、甲酸或三氟乙酸)，无机酸(例如，盐酸、硫酸或磷酸)等。优选的酸是三氟乙酸。
进行本发明的还原性烷基化操作的合适的还原剂是本领域已知的。任何合适的还原剂都可用于本发明的方法中，只要它与所述糖肽中存在的官能度相容即可。例如，合适的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠、吡啶/硼烷、硼氢化钠和硼氢化锌。该还原作用还可在过渡金属催化剂(例如，钯或铂)存在下、在氢源(例如，氢气或环己二烯)存在下进行。参见，例如，高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)，第四版，John Wiley&Sons，New York(1992)，899～900。
然后，将来自所述还原性烷基化的糖肽衍生物与含膦酰基的胺(R3-H)偶合而形成酰胺键。该反应可通过下列反应式阐述 其中，R3是包含一个或多个膦酰基的氮连接的基。在该反应中，通常将所述糖肽衍生物与胺在肽偶联剂(例如，PyBOP和HOBT)存在下接触而提供所述酰胺。该反应通常在惰性稀释剂(例如，DMF)中，在约0℃～约60℃的温度范围内进行约1～24小时或者直到偶合反应基本完全。随后，用常规操作方法和试剂去保护而生成本发明的化合物。
如果需要的话，可首先进行上述胺偶合步骤而提供酰胺，接着，进行还原性烷基化和去保护而提供本发明的化合物。
如果需要的话，还可按分步法制备本发明的糖肽化合物，其中，先通过还原性烷基化将-Ra-Y-Rb-(Z)x基的母体与糖肽连接，接着，应用常规试剂和操作方法处理连接的母体而形成-Ra-Y-Rb-(Z)x基。另外，在上述还原性烷基化反应中还可应用酮而给出α-取代的胺。
具有氨基的任何糖肽都可用于这些还原性烷基化反应。这样的糖肽是本领域熟知的，并且是可商购的或是可应用常规操作方法分离的。合适的糖肽被公开于例如，美国专利Nos.3,067,099；3,338,786；3,803,306；3,928,571；3,952,095；4,029,769；4,051,237；4,064,233；4,122,168；4,239,751；4,303,646；4,322,343；4,378,348；4,497,802；4,504,467；4,542,018；4,547,488；4,548,925；4,548,974；4,552,701；4,558,008；4,639,433；4,643,987；4,661,470；4,694,069；4,698,327；4,782,042；4,914,187；4,935,238；4,946,941；4,994,555；4,996,148；5,187,082；5,192,742；5,312,738；5,451,570；5,591,714；5,721,208；5,750,509；5,840,684；和5,843,889中。优选地，用于上述反应中的糖肽是万古霉素。
如下列方案中所述，位于糖肽(例如，万古霉素)的间苯二酚部分的含膦酰基的氨基烷基侧链，可通过曼尼希反应引入(在该方案中，为明确起见而阐述糖肽的间苯二酚部分)。在该反应中，将式NHRR′的胺(其中，R和R′中的一个或两个是包含一个或多个膦酰基的基)，和醛(例如，CH2O)，例如福尔马林(甲醛的来源)与糖肽在碱性条件下反应而给出糖肽衍生物。 包含亚砜或砜的本发明的化合物可应用常规试剂和操作方法从相应的硫化合物制备。将硫化合物氧化为亚砜的试剂例如包括过氧化氢，过酸，例如，3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)，高碘酸钠，亚氯酸钠，次氯酸钠，次氯酸钙，次氯酸叔丁酯等。还可应用手性氧化试剂(旋光试剂)来提供手性亚砜。这样的旋光试剂是本领域熟知的，包括例如，Kagen等在合成通讯(Synlett.)，1990，643～650中描述的试剂。
在上述活性烷基化反应中应用的醛和酮也是本领域熟知的，或者是可商购的，或者可利用可商购的原料和常规试剂通过常规方法来制备(参见例如，March，高等有机化学，第四版，John Wiley&Sons，New York(1992)，以及其中引用的文献)。
所述膦酰基取代的化合物(例如，膦酰基取代的胺、醇或硫醇)要么是可商购的，要么可利用可商购的原料和试剂通过常规方法来制备。参见例如，高等有机化学，Jerry March，第四版，1992，John Wileyand Sons，New York，第959页；以及Frank R.Hartley(编辑)，有机磷化合物的化学(The Chemistry of OrganophosphorousCompounds)，vol.1～4，John Wiley and Sons，New York(1996)。氨甲基膦酸可从Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin商购。
如下实施例中描述了另外的细节和制备本发明化合物的其它方法。药物组合物本发明还包括含有本发明的新糖肽化合物的药物组合物。因此，优选呈药物上可接受的盐形式的糖肽化合物可被配制成适合供治疗性或预防性处理细菌感染的经口或肠胃外施药制剂。
作为阐述，可将所述糖肽化合物与常规药物载体和赋形剂掺合，呈片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等应用。这样的药物组合物将包含约0.1wt％～约90wt％活性化合物，而更通常含约10wt％～约30wt％。所述药物组合物可包含常规载体和赋形剂，例如，玉米淀粉或明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。本发明的制剂中常用的崩解剂包括交联羟甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠和藻酸。
液体组合物一般将包括所述化合物或药物上可接受的盐在适当液态载体中的悬浮液或溶液，所述载体例如有乙醇，甘油，山梨糖醇，非水溶剂，例如，聚乙二醇，油或者水，任选含有悬浮剂、加溶剂(例如，环糊精)、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、调味剂或着色剂。备选地，液体制剂可从可复配的粉末配制。
例如，一种含活性化合物、悬浮剂、蔗糖和增甜剂的粉末可用水复配而形成悬浮液；而一种糖浆则可从含活性组分、蔗糖和增甜剂的粉末配制。
可利用常规用来制备固体组合物的任何合适的药物载体来制备呈片剂形式的组合物。这样的载体实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素，以及粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮)。还可为片剂提供有色薄膜包衣，或者作为载体的部分包括色料。此外，活性化合物可作为含亲水性或疏水性基质的片剂被配制成控制释放剂型。
呈胶囊形式的组合物可利用常规微囊包胶方法制备，例如，通过将活性化合物和赋形剂掺入硬明胶胶囊。备选地，可制备活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固态基质，再填入硬明胶胶囊；或者可配制活性化合物在聚乙二醇中的溶液或食用油(例如，液体石蜡或分级椰子油)中的悬浮液，再填入软明胶胶囊。
可包括的片剂粘合剂有阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。可应用的润滑剂包括硬脂酸镁或其它金属硬脂酸盐、硬脂酸、硅氧烷液体、滑石粉、蜡、油和胶态二氧化硅。
还可应用调味剂，例如，薄荷、冬青油、樱桃香精等。另外，可能希望添加着色剂使剂型外观更诱人或有助于辨别产品。
当肠胃外给药时有活性的本发明的化合物及其药物上可接受的盐可被配成适合肌内、鞘内或静脉内施药。
供肌内或鞘内施药的典型组合物将由活性组分在油(例如，花生油或芝麻油)中的悬浮液或溶液构成。供静脉内或鞘内施药的典型组合物将由无菌等渗水溶液构成，它包含，例如，活性组分和葡萄糖或氯化钠，或者葡萄糖和氯化钠的混合物。其它实例有乳酸化林格注射液、乳酸化林格溶液加葡萄糖注射液、Normosol-M和葡萄糖、Isolyte E、酰化林格注射液等。任选地，可在制剂中包含助溶剂，例如，聚乙二醇；螯合剂，例如，乙二胺四乙酸；加溶剂，例如，环糊精；以及抗氧化剂，例如，偏亚硫酸氢钠。备选地，所述溶液可被冻干，然后，就在施药前用合适的溶剂复配。
在一个优选的实施方案中，用含环糊精的水溶液配制本发明的糖肽衍生物。在另一个优选的实施方案中，将本发明的糖肽衍生物作为含环糊精的冻干粉末配制或者作为含环糊精的无菌粉末配制。优选地，所述环糊精是羟丙基-β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精；更优选的是，所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。通常，在注射液中，环糊精将占制剂的约1～25wt％，优选约2～10wt％，更优选约4～6wt％。另外，环糊精与糖肽衍生物的重量比将优选是约1∶1～约10∶1。
对经直肠施用呈活性的本发明的化合物及其药物上可接受的盐可作为栓剂配制。典型的栓剂通常将包含活性成分与粘合剂和/或润滑剂，例如，明胶或可可脂或其它低熔点植物的或合成的蜡或脂肪。
对经局部施用呈活性的本发明的化合物及其药物上可接受的盐可作为经皮制品或经皮送递结构(“斑片”)配制。这样的制品包含例如，背衬、活性化合物贮器、控制膜、衬里和压合式粘合剂。这样的经皮斑片可用来以控制量连续或间歇输注本发明的化合物。经皮斑片的结构和在送递药剂方面的应用是本领域熟知的。参见，例如，1991年6月11日发布的美国专利5,023,252。这样的斑片可制作成连续的、脉动的或按需要送递药剂。
所述活性化合物在宽剂量范围内有效，通常以药物有效量施用。然而，应懂得，实际施用的化合物的量将由医师根据相关的情况决定，该相关的情况包括需要处理的病况，选定的施药途径，施用的实际化合物及其相对活性，各位患者的年龄、体重和响应，患者症状的严重性等。
合适的剂量在0.01～100mg/kg/天、优选0.1～50mg/kg/天的通常范围内。对于平均70kg的人来说，这将达到每天0.7mg～7g，或优选每天7mg～3.5g。对人更优选的剂量是每天约500mg～约2g。
适用于本发明的其它合适的制剂可见于Remington′sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
下文阐述了本发明的代表性药物组合物。
制剂实施例A该实施例阐述了适合口服本发明化合物的代表性药物组合物的制备组分每片的量(mg)活性化合物 200乳糖，喷雾干燥的148硬脂酸镁2将上述组分混合后填入硬壳明胶胶囊。
制剂实施例B该实施例阐述了适合口服本发明化合物的另一种代表性药物组合物的制备组分 每片的量(mg)活性化合物 400玉米淀粉 50乳糖 145硬脂酸镁 5将上述组分均匀混合后压成单一压痕的片。
制剂实施例C该实施例阐述了适合口服本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备了具有下列组成的口服悬浮液组分活性化合物 1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g羟苯甲酸甲酯 0.1g粒状糖 25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂 0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水 足量至100mL制剂实施例D该实施例阐述了含本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备了一种具有下列组成的缓冲到pH为4的注射剂组分活性化合物 0.2g乙酸钠缓冲液(0.4M) 2.0mLHCl(1N) 足量至pH4水(蒸馏，无菌的)足量至20mL制剂实施例E该实施例阐述了供注射本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
通过往1g本发明的化合物中添加20mL无菌水制备了一种复配溶液。在使用前，再用200mL与活性化合物相容的静脉注射液稀释。这样的液体选自5％葡萄糖溶液，0.9％氯化钠，或者5％葡萄糖和0.9％氯化钠的混合物。其它实例是乳酸化林格注射液，乳酸化林格溶液加5％葡萄糖注射液，Normosol-M和5％葡萄糖，Isolyte E以及酰化林格注射液。
制剂实施例F该实施例阐述了含本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
配制了一种具有下列组成的注射剂组分活性化合物0.1～5.0g羟丙基-β-环糊精 1～25g5％葡萄糖水溶液(无菌的) 足量至100mL将上述成分掺合，用0.5N HCl或0.5N NaOH调节pH到3.5±0.5。
制剂实施例G该实施例阐述了含本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
配制了一种具有下列组成、适合注射的冷冻溶液冷冻溶液活性化合物 250mg～1000mg羟丙基-β-环糊精 250mg～10g赋形剂-例如，葡萄糖0～50g注射用水 10～100mL羟丙基-β-环糊精与活性化合物的重量比一般将是约1∶1～约10∶1。
代表性操作方法将羟丙基-β-环糊精和赋形剂(如果含赋形剂的话)溶于约80％注射用水，添加活性化合物并溶解。用1M氢氧化钠调节pH到4.7±0.3，接着，用注射用水将体积调节到最终体积的95％。检查pH并调节(如果需要的话)，再用注射用水调节体积到最终体积。然后，将制剂无菌滤过0.22微米滤器并在无菌条件下灌入无菌小瓶中。将小瓶加盖、贴标签和冷冻贮存。
制剂实施例H该实施例阐述了含本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备了一种具有下列组成、适合配制注射液的冻干粉末冻干粉末活性化合物 250mg～1000mg羟丙基-β-环糊精 250mg～10g赋形剂-例如，甘露糖醇、蔗糖和/或乳糖 0～50g缓冲剂-例如，柠檬酸盐 0～500mg羟丙基-β-环糊精与活性化合物的重量比一般将是约1∶1～约10∶1。
代表性操作方法将羟丙基-β-环糊精和赋形剂和/或缓冲剂(如果含它们的话)溶于约60％注射用水。添加活性化合物并溶解。用1M氢氧化钠调节pH到4.0～5.0，接着，用注射用水将体积调节到最终体积的95％。检查pH并调节(如果需要的话)，再用注射用水调节体积到最终体积。然后，将制剂无菌滤过0.22微米滤器并在无菌条件下灌入无菌小瓶中。再采用适当的冷冻干燥循环将制剂冷冻干燥。将小瓶加盖(任选在部分真空下或干氮中)、贴标签和在室温或冷冻下贮存。
制剂实施例I该实施例阐述了含本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备了一种具有下列组成、适合配制注射液的无菌粉末无菌粉末活性化合物 250mg～1000mg羟丙基-β-环糊精250mg～10g1赋形剂 任选羟丙基-β-环糊精与活性化合物的重量比一般将是约1∶1～约10∶1。
代表性操作方法将羟丙基-β-环糊精和活性化合物(和任何赋形剂)分散入适当的无菌容器，将容器密封(任选在部分真空下或干氮中)、贴标签和在室温或冷冻下贮存。对患者施用代表性制剂H和I可由合适的医师对患者静脉内施用上文制剂实施例H和I中描述的药物制剂而治疗或预防革兰氏阳性感染。施药时，可用稀释剂(例如，5％葡萄糖或无菌盐水)按下列方法复配和/或稀释上述制剂代表性操作方法用20mL无菌水复配制剂实施例H的冻干粉末(例如，含1000mg活性化合物)，用80mL无菌盐水在100mL泡制袋中进一步稀释形成的溶液。然后，对患者静脉内施用该稀释的溶液达30～120分钟。
制剂实施例J该实施例阐述了供局部施用本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
组分 克活性化合物 0.2～10Span 60 2Tween 60 2矿物油 5凡士林 10对羟苯甲酸甲酯 0.15对羟苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基羟基苯甲醚) 0.01
水足量至100将上述全部组分(水除外)混合，在搅拌下加热到60℃。接着，在剧烈搅拌下添加足量60℃的水而将组分乳化，然后，添加足量的水至100g。
制剂实施例K该实施例阐述了含本发明化合物的代表性药物组合物的制备。
制备了一种具有下列组成、总计2.5克的栓剂组分活性化合物 500mgWitepsol H-15*平衡(*饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，NewYork，N.Y.的产品)供掺入制剂A～K的优选的活性化合物是化合物11，或其药物上可接受的盐(例如，盐酸盐)。用途本发明的糖肽化合物及其药物上可接受的盐都适用于药物处理并表现生理活性(包括抗细菌活性)，利用本文描述的试验可证实这一点。这类试验是本领域技术人员熟知的，在Lorian“实验医学中的抗生素”(Antibiotics in Laboratory Medicine)，第四版，Williams andWilkins(1991)涉及并描述了。
因此，本发明提供了处理动物细菌性疾病或传染病(特别是由革兰氏阳性微生物引起的那些)的方法。本发明的化合物特别适用于处理由二甲氧基苯青霉素抗性葡萄球菌属引起的感染。还有，所述化合物适用于处理由肠球菌属[包括万古霉素抗性肠球菌属(VRE)]引起的感染。这样的疾病实例包括严重的葡萄球菌感染，例如，葡萄球菌心内膜炎和葡萄球菌败血症。被处理的动物可能对微生物敏感或受微生物感染。处理方法通常包括，对动物施用对于上述目的有效的一定量本发明化合物。
在实施该方法时，可呈一天一次剂量或每天多次剂量施用抗生素。处理方案可能需要长时间施用，例如，长达数天或者一到六周。每次施药剂量或总施药剂量将取决于这样的因素，例如，感染的性质和严重性，患者的年龄和一般健康状况，患者对抗生素的耐受性和感染的微生物。优选地，静脉内施用本发明的化合物。
至于其它性能，发现当对哺乳动物施用时，本发明的糖肽化合物具有较小的哺乳动物毒性。例如，发现本发明的膦酰基取代衍生物与相应的非膦酰基取代衍生物相比具有更小的肝和/或肾积累。此外，本发明的某些化合物有望具有较小的肾毒性。另外，还发现了，在含本发明的糖肽化合物的药物组合物中添加环糊精化合物，进一步减小了对哺乳动物施用时所述糖肽化合物的肾毒性和/或组织积累。
提供了如下合成实施例和生物实施例来阐述本发明，但是不能认为以任何方式限制本发明的范围。
实施例在下述实施例中，如下缩写具有下列含义。没有给出定义的任何缩写具有它们通常可接受的含义。除非另外说明，所有的温度都是以摄氏度表示。
ACN ＝ 乙腈BOC，Boc ＝ 叔丁氧基羰基DIBAL-H ＝ 二异丁基氢化铝DIPEA＝ 二异丙基乙胺DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺DMSO ＝ 二甲亚砜eq. ＝ 当量EtOAc＝ 乙酸乙酯Fmoc ＝ 9-芴基甲氧羰基
HOBT ＝ 1-羟基苯并三唑水合物Me＝ 甲基MS＝ 质谱PyBOP ＝ 苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸酯TEMPO ＝ 2，2，6，6-四甲基-哌啶氧基，自由基TFA ＝ 三氟乙酸THF ＝ 四氢呋喃TLC，tlc ＝ 薄层色谱在如下实施例中，万古霉素盐酸盐半水合物购自Alpharma，Inc.Fort Lee，NJ 07024(Alpharma AS，Oslo Norway)。其它试剂和反应物都可得自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI 53201。
一般操作方法A万古霉素的还原性烷基化往万古霉素(1eq.)和所需的醛(1.3eq.)的混合物的DMF溶液中添加DIPEA(2eq.)。在室温下将反应混合物搅拌1～2小时，通过反相HPLC检测。往溶液中添加甲醇和NaCNBH3(1eq.)，接着，添加TFA(3eq.)。继续在室温下又搅拌一小时。反应完毕，在真空下除去甲醇。在乙腈中沉淀残余物。过滤后给出粗产品，然后，通过反相HPLC纯化。如果需要的话，可在该操作方法中应用其它糖肽抗生素。
一般操作方法B2-(癸基硫基)乙醛的合成在氮气氛中，往碳酸钾(27g，200mmol)的丙酮(100mL)悬浮液中添加癸基溴(10mL，50mmol)和巯基乙醇(4.4mL，63mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌2天，然后，在水和80％己烷/乙酸乙酯之间分配。用2N氢氧化钠洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，在真空下除去挥发物而给出2-(癸基硫基)乙醇(10.2g，47mmol)无色液体，没有进一步纯化而直接应用它。
在氮气氛中，将2-(癸基硫基)乙醇(50g，230mmol)、N，N-二异丙基乙胺(128mL，730mmol)和二氯甲烷(400mL)冷却到-40℃。在15分钟期间往该溶液中添加三氧化硫吡啶络合物(116g，730mmol)在二甲亚砜(600mL)和二氯甲烷(200mL)中的溶液。添加后，在-40℃下又将混合物搅拌15分钟，接着，添加600mL冰水。撤去混合物的冷却浴，添加1L水，使液体分配。用1L 1N盐酸洗涤有机相，在硫酸镁上干燥。过滤后给出600mL液体，用600mL己烷稀释，通过200mL 氧化硅。先用100mL 50％二氯甲烷/己烷再用300mL氯甲烷洗涤上述二氧化硅。真空浓缩合并的有机物而给出2-(癸基硫基)乙醛(48g，220mmol)无色液体，没有进一步纯化而直接应用它。
一般操作方法CNvan2-(癸基硫基)乙基万古霉素的合成操作步骤A在氮气氛中，将水合万古霉素盐酸盐(1g，0.64mmol)加到2-(癸基硫基)乙醛(139mg，0.64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中。添加N，N-二异丙基乙胺(336μL，1.9mmol)，将该悬浮液剧烈搅拌2.5小时，在此期间，全部万古霉素都溶解了。添加固态氰基硼氢化钠(60mg，0.96mmol)，接着，添加甲醇(5mL)和三氟乙酸(250μL，3.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌55分钟，通过反相HPLC分析。基于280nm处的uv吸收的产品分布如下洗脱时间(min)面积％产品2.0 29 万古霉素3.1 50 Nvan-2-(癸基硫基)乙基万古霉素3.2 2---3.3 7Nleu-2-(癸基硫基)乙基万古霉素3.9 13 Nvan，Nleu-二-[2-(癸基硫基)乙基]万古霉素4.0 0.5 ---操作步骤B在氮气氛中，往2-(癸基硫基)乙醛(粗的，48g，220mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.4L)溶液中添加固态水合万古霉素盐酸盐(173g，110mmol)，接着，添加N，N-二异丙基乙胺(58ml，330mmol)。在室温下将该悬浮液剧烈搅拌2小时，在此期间，全部万古霉素都完全溶解了，然后，添加三氟乙酸(53mL，690mmol)。将该溶液进一步搅拌90分钟，再添加固态氰基硼氢化钠(10.5g，170mmol)，接着，添加甲醇(800mL)。三小时后，通过反相HPLC分析反应。基于280nm处的uv吸收的产品分布如下洗脱时间(min)面积％产品2.0 15 万古霉素3.2 77 Nvan-2-(癸基硫基)乙基万古霉素3.3 3---3.4 0.5 Nleu-2-(癸基硫基)乙基万古霉素4.0 0.8 Nvan，Nleu-二-[2-(癸基硫基)乙基]万古霉素4.1 4---将来自上述任一操作的反应混合物倾入水(7L)中，导致稍微混浊的溶液。用饱和碳酸氢钠将溶液的pH调节到5，导致白色沉淀的形成。通过过滤收集该沉淀，先用水、再用乙酸乙酯洗涤，接着，在真空下干燥而给出Nvan-2-(癸基硫基)乙基万古霉素，没有进一步纯化而直接应用它。
操作步骤C在25℃下，先后用二异丙基乙胺(0.54g，0.72mL，4.2mmol)和2-(癸基硫基)乙醛(0.91g，4.2mmol)处理万古霉素盐酸盐(3.0g，2.1mmol)的ACN/H2O(1∶1，30mL)溶液。30分钟后，先用TFA(1.92g，1.29mL，16.8mmol)、再用NaCNBH3(0.132g，2.1mmol)处理反应混合物。5～10分钟后，将粗产品Nvan-2-(癸基硫基)乙基万古霉素在乙腈(300mL)中沉淀。
实施例1化合物3(式II，其中，R3是N-(膦酰甲基)-氨基；R5是氢；R19是氢；而R20是-CH2CH2-S-(CH2)9CH3)的制备将NVAN-(2-癸基硫基)乙基万古霉素二-三氟乙酸盐(1g，0.53mmol)和二异丙基乙胺(0.23mL，1.33mmol)在DMF(10ml)中混合，搅拌直至均匀。然后，往反应混合物中添加HOBt(0.080g，0.58mmol)和PYBOP(0.300g，0.58mmol)。5～10分钟后，添加含(氨甲基)膦酸(0.060g，0.53mmol)和二异丙基乙胺(0.23ml，1.33mmol)在水(3ml)中的均匀溶液。在室温下搅拌反应混合物，通过MS监测。当判断反应完成时，用乙腈(40ml)稀释反应混合物再离心。弃去上清液，将残余的含所需产物的离心片溶于50％乙腈水溶液(10ml)，通过反相制备性HPLC纯化而给出标题化合物。MS计算值(M+)1742.7；实测值(MH+)1743.6。
实施例2化合物11(式II，其中，R3是-OH；R5是N-(膦酰甲基)-氨甲基；R19是氢；而R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3)的制备将(氨甲基)膦酸(3.88g，35mmol)和二异丙基乙胺(6.1ml，35mmol)在水(40ml)中混合并搅拌直至均匀。然后，往反应混合物中添加乙腈(50ml)和甲醛(37％在H2O中的溶液；0.42ml，05.6mmol)。大约15分钟以后，往反应混合物中添加NVAN-癸基氨乙基万古霉素三氟乙酸盐(10.0g，5.1mmol)和二异丙基乙胺(6.1mL，35mmol)。在室温下搅拌反应混合物约18hrs，此时，用20％TFA调节pH到约7，在真空下除去乙腈，再将残余物冻干。与水(100mL)一起研磨生成的固体，通过过滤收集，真空干燥，通过反相制备性HPLC纯化而给出标题化合物。MS计算值(MH+)1756.6；实测值(MH+)1756.6。
还按下列方法制备了化合物11将NVAN-(癸基氨乙基)万古霉素的奎宁啶盐(500mg，0.28mmol，sub-part f below)和氨甲基膦酸(155mg，1.4mmol)在50％含水乙腈(10mL)中调成浆料。添加二异丙基乙胺(972μL，720mg，5.6mmol)，在室温下搅拌反应混合物直至固体物溶解。然后，在冰浴上冷却反应混合物，添加福尔马林(3.7％，通过用50％ACN/水以1∶9稀释商品37％福尔马林配制的，220μL，8.8mg，0.29mmol)。在0°下将反应混合物搅拌15小时，此时反应完全。通过在0°下添加3N HCl到约pH2而猝灭反应。用50％ACN/水将混合物稀释到50mL，然后，添加乙腈(75mL，接着以5分钟间隔5×10mL添加，总计125mL)而使产品沉淀。通过真空过滤收集固体物，真空干燥。通过反相制备性HPLC纯化而给出标题化合物。
中间体NVAN-癸基氨乙基万古霉素三氟乙酸盐是按下列方法制备的a.N-Fmoc-2-(癸基氨基)乙醇。将2-(正癸基氨基)乙醇(2.3g，11mmol，1.1eq)和DIPEA(2.0mL，11mmol，1.1eq)溶于二氯甲烷(15mL)，在冰浴上冷却。添加9-芴基甲基氯甲酸酯(2.6g，10mmol，1.0eq)的二氯甲烷(15mL)溶液，将混合物搅拌30分钟，然后，用3N盐酸(50mL)洗涤两次和用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，在减压下除去溶剂。没有进一步纯化而直接应用N-Fmoc-2-(癸基氨基)乙醇(4.6g，11mmol，108％)。b.N-Fmoc-癸基氨基乙醛。在-35～-45℃下，在20分钟期间，往草酰氯(12.24mL)和二氯甲烷(50mL)的溶液中添加DMSO(14.75g)的二氯甲烷(25mL)溶液。在-35～-45℃下将反应混合物搅拌10分钟。在25分钟期间添加N-Fmoc-癸基氨基乙醇(20.0g)的二氯甲烷(70mL)溶液，接着，在-35～-45℃下搅拌40分钟。然后，添加三乙胺(21.49g)，再在-10～-20℃下将混合物搅拌30分钟。先后用水(120mL)和浓硫酸(20.0g)猝灭反应混合物，并将内部温度保持在0～5℃。分离有机层，用2％硫酸(100mL)、接着用水(2×100mL)洗涤。在60℃的真空下蒸馏有机溶液至约100mL。添加庚烷(100mL)，将油浴温度升高到80℃，继续蒸馏直至残余的体积是100mL。添加更多的庚烷(100mL)，重复蒸馏至100mL的体积。用15℃的冷水浴替换加热浴。在20分钟期间将浴液缓慢地冷却到5℃而使产品开始沉淀。然后，将浆料冷却到-5～-10℃，将浆料搅拌2小时。接着，用瓷漏斗过滤收集固体物，用冷(-5℃)庚烷(2×15mL)洗涤。真空干燥湿固体物而得所述醛。c.Nvan-(N-Fmoc-2-正癸基氨乙基)万古霉素三氟乙酸盐。
在室温下，将万古霉素盐酸盐(12g，7.7mmol，1.0eq)、N-Fmoc-2-(正癸基氨基)乙醛(3.2g，7.6mmol，1.0eq)和DIPEA(2.6mL，14.9mmol，2.0eq)在DMF(120mL)中搅拌90分钟。添加氰基硼氢化钠(1.4g，22mmol，3.0eq)，接着，先后添加甲醇(120mL)和三氟乙酸(1.8mL，23mmol，3.0eq)。在室温下将混合物搅拌60分钟，然后，在减压下除去甲醇。将形成的溶液加到600mL乙醚中而给出沉淀，将它过滤，用乙醚洗涤，真空干燥。在反相闪蒸塔上纯化粗产品，用10、20、30％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脱而除去极性杂质(例如，残余的万古霉素)，然后，用70％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脱产品而以它的三氟乙酸盐给出9g Nvan-(N-Fmoc-2-正癸基氨乙基)万古霉素(4.3mmol，56％)。d.Nvan-2-(正癸基氨基)乙基万古霉素三氟乙酸盐。将Nvan-(N-Fmoc-2-正癸基氨乙基)万古霉素(100mg)溶于1mL DMF(1mL)，用哌啶(200μL)处理30分钟。将混合物在乙醚中沉淀，离心，用乙腈洗涤。用反相制备性HPLC(含0.1％三氟乙酸的10～70％乙腈水溶液，在120分钟内)处理而作为它的TFA盐给出Nvan-2-(正癸基氨基)乙基万古霉素。
中间体NVAN-癸基氨乙基万古霉素的奎宁啶盐是按下列方法制备的e.Nvan-(N′-Fmoc-癸基氨乙基)万古霉素。往装有机械搅拌器的2L烧瓶中添加万古霉素盐酸盐(50.0g)、N-Fmoc-癸基氨基乙醛(13.5g)、DMF(400mL)和N，N-二异丙基乙胺(11.7mL)。在室温下将该悬浮液搅拌2小时，此时，固体物溶解了。先后添加甲醇(190mL)和三氟乙酸(10.4mL)。将反应混合物搅拌5分钟后，一次性添加硼烷-吡啶络合物(3.33g)，用乙醇(10mL)漂洗。搅拌4小时后，用冰浴将反应物冷却到5～10℃，以一定的速度添加水(675mL)而保持温度低于20℃。将反应混合物暖至室温，添加10％NaOH至pH4.2～4.3(约15mL)。在冰浴中将形成的浆料冷却1小时，然后，通过真空过滤收集产品并用冷水洗涤(2×100mL)。在50℃的真空下干燥湿固体物而给出标题化合物米色到浅粉色固体。f.NVAN-(癸基氨乙基)万古霉素奎宁啶盐。通过在室温下搅拌1小时而将Nvan-(N′-Fmoc-癸基氨乙基)万古霉素(88g，42mmol)溶于DMF(500mL)。添加奎宁啶(9.4g，84mmol)，将反应混合物搅拌18小时。在真空下除去DMF，将固体物与乙腈(700mL)研制3小时。在瓷漏斗上收集固体物，与乙腈(200mL)研制16小时。此时添加更多乙腈(700mL)，在瓷漏斗上收集固体物，用乙腈(500mL)洗涤，再重悬浮于乙腈(500mL)中。搅拌2小时后，在瓷漏斗上收集固体物，在真空下干燥而给出标题化合物。
实施例3化合物12(式II，其中，R3是-OH；R5是N-(膦酰甲基)-氨甲基；R19是氢；而R20是-CH2CH2-S-(CH2)9CH3)的制备将(氨甲基)膦酸(0.295g，266mmol)和二异丙基乙胺(0.649ml，3.72mmol)在水(5ml)中混合并搅拌直至均匀。然后，往反应混合物中添加甲醛(37％在H2O中的溶液；0.044ml，0.585mmol)和乙腈(5ml)。大约15分钟以后，往反应混合物中添加NVAN-2-(癸基硫基)乙基万古霉素二-三氟乙酸盐(1g，0.53mmol)和二异丙基乙胺(0.649mL，3.72mmol)。在室温下搅拌反应混合物约18hrs，此时，用ACN(40ml)稀释反应混合物并离心。弃去上清液，将包含所需产物的残余滤饼溶于50％含水乙腈(10mL)，通过反相制备性HPLC纯化而给出标题化合物。MS计算值(M+)1772.7；实测值(MH+)1773.4。
应用上述操作方法和适当的原料制备了表I中所示化合物。关于这些化合物的质谱数据如下
实施例4适用于制备本发明化合物(式II，其中，R3是-OH；R5是H；R19是氢；而R20是4-(4-氯苯基)苄基)的中间体的制备对一个三升3颈瓶装上冷凝器、氮进气管和顶部机械搅拌装置。在氮气氛中对烧瓶装填粉状A82846B乙酸盐(20.0g，1.21×10-5mol)和甲醇(1000mL)，往该搅拌的混合物中添加4′-氯联苯基甲醛(2.88g，1.33×10-2mol，1.1eq)，接着，添加甲醇(500mL)。最后，添加氰基硼氢化钠(0.84g，1.33×10-2mol，1.1eq)，接着，添加甲醇(500mL)。将形成的混合物加热到回流(约65℃)。
回流1小时后，反应混合物达到均匀。回流25小时后，撤去热源，用pH计测定清亮的反应混合物(在58.0℃下6.97)。滴加1NNaOH(22.8mL)而调节pH到9.0(在54.7℃下)。将烧瓶装上蒸馏头，在部分真空下浓缩混合物至322.3克的重量，同时保持烧瓶温度为40～45℃。
用盛有500mL异丙醇(IPA)的加料漏斗替换蒸馏头。在1小时期间将IPA滴加到室温溶液中。在添加约1/3的IPA以后，生成颗粒状沉淀。开始沉淀后，以更快的速度添加余下的IPA。将烧瓶称重，发现含有714.4克IPA/甲醇浆料。
重新将烧瓶装上蒸馏头，在部分真空下蒸馏而除去残余的甲醇。使残余的浆料(377.8g)在冷冻机中冷冻一夜。将粗产品滤过聚丙烯垫，用25mL冷的IPA漂洗两次。在漏斗上抽干5分钟后，将物料置于真空干燥箱中在40℃下干燥。回收浅粉色固体(22.87g(理论值＝22.43g))。相对于标准物的HPLC分析结果指示粗固体物中含68.0wt％标题化合物(4-[4-氯苯基]苄基-A82846B]，将它转化为69.3％校正的粗产率。
利用Zorbax SB-C18柱通过配备了紫外线(UV；230nm)检测器的反相HPLC分析反应的产品。利用了20分钟梯度溶剂系统，它包含时间＝0分钟时的95％含水缓冲剂/5％CH3CN到时间＝30分钟时的40％含水缓冲剂/60％CH3CN，其中，含水缓冲剂是TEAP(5ml CH3CN，3ml磷酸于1000ml水中)。
中间体A82846B乙酸盐可按美国专利号5,840,684中描述的方法制备。
利用本文上述方法，可将实施例4的产品转化为本发明的化合物(其中，R3和/或R5是包含一个或多个膦酰基的取代基)。
实施例5抗细菌活性的检测A.体外检测抗细菌活性1.最小抑制浓度(MICs)的测定细菌株得自美国典型组织培养物保藏中心(ATCC)、斯坦福大学医院(SU)、Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley(KPB)、Massachusetts General Hospital(MGH)、the Centers for DiseaseControl(CDC)、the San Francisco Veterans’AdministrationHospital(SFVA)或the University of California San FranciscoHospital(UCSF)。万古霉素抗性肠球菌都是基于它们对游壁菌素的敏感性的表型Van A或Van B。某些被定为基因型Van A、Van B、Van Cl或Van C2的万古霉素抗性肠球菌得自Mayo Clinic。
最小抑制浓度(MICs)是按微量稀释液体培养法根据NCCLS指南测定的。按常规，在96孔微量滴定板中将化合物系列稀释入Mueller-Hinton培养液。基于600nm处的吸收稀释细菌株的一夜培养物，以至每孔中的最终浓度是5×105cfu/mL。将培养板返回35℃的培养箱。第二天(或者对肠球菌株来说24小时后)，通过目视检测培养板来测定MICs。在初始筛查中按惯例测试的菌株包括二甲氧基苯青霉素敏感性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MSSA)，二甲氧基苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌二甲氧基苯青霉素敏感性表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(MSSE)，二甲氧基苯青霉素抗性表皮葡萄球菌(MRSE)，万古霉素敏感性屎肠球菌(Enterococcusfaecium)(VSE Fm)，万古霉素敏感性粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)(VSE Fs)，还抗游壁菌素的万古霉素抗性屎肠球菌(VRE FmVan A)，对游壁菌素敏感的万古霉素抗性屎肠球菌(VRE Fm Van B)，还抗游壁菌素的万古霉素抗性粪肠球菌(VRE Fs Van A)，对游壁菌素敏感的万古霉素抗性粪肠球菌(VRE Fs Van B)，Van A基因型鹑鸡肠球菌(enterococcus gallinarium)(VRE Gm Van A)，Van C-1基因型鹑鸡肠球菌(VRE Gm Van C-l)，Van C-2基因型铅黄肠球菌(enterococcuscasseliflavus)(VRE Cs Van C-2)，Van C-2基因型黄色肠球菌(enterococcus flavescens)(VRE Fv Van C-2)，以及青霉素敏感性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(PSSP)和青霉素抗性肺炎链球菌(PSRP)。由于PSSP和PSRP在Mueller-Hinton培养液中不能良好地生长，就应用增补了去纤维蛋白血的TSA培养液或血琼脂板测定那些菌株的MICs。然后，在一组更大的临床分离菌中测试对上述菌株具有显著活性的化合物的MIC值，所述分离菌包括上文列出的种和没有特别说明的既对二甲氧基苯青霉素敏感又抗二甲氧基苯青霉素的凝固酶阴性葡萄球菌属(MS-CNS和MR-CNS)。此外，测试了它们抗革兰氏阴性生物[例如，大肠埃希氏菌(Escherichia coli)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)]的MICs。
2.杀伤时间的测定按Lorian在“实验医学中的抗生素”，第四版，Williams andWilkins(1991)中描述的方法进行试验以测定杀伤细菌所需的时间。一般对葡萄球菌株和肠球菌株进行了这些试验。
简单地说，从琼脂平板选定几个菌落，在35℃和恒定搅拌下生长直至它达到约1.5的浊度和108CFU/mL。然后，将样品稀释到约6×106CFU/mL，继续在35℃和恒定搅拌下保温。在不同时间取等分样，进行五次十倍的系列稀释。利用倾注平皿培养法来测定菌落形成单位(CFUs)数。
总体说来，本发明的化合物在上述试验中在体外试验中呈活性，证实了广谱活性。B.抗细菌活性的体内测定1.在小鼠中的急性耐受性研究在这些研究中，通过静脉内或皮下施用本发明的化合物并观察5～15分钟。如果没有副作用，就在第二组小鼠中增大剂量。继续增大该剂量直到出现死亡，或者将剂量增加到最大。通常，剂量始于20mg/kg，每次以20mg/kg递增，直到达到最大耐受剂量(MTD)。
2.在小鼠中的生物利用率研究以治疗剂量(通常，约50mg/kg)对小鼠通过静脉内或皮下施用本发明的化合物。将成组的动物放入代谢笼中以便可以收集尿和粪便来分析。在不同的时间(10min、1小时和4小时)杀死成组的动物(n＝3)。通过心脏穿刺收集血液并摘除下列器官-肺、肝、心脏、脑、肾和脾。称量组织并制备供HPLC分析。将对于组织均化物和液体的HPLC分析结果用来测定试验化合物或存在的IiI的浓度。此时还测定试验化合物的改变引起的代谢结果。
3.小鼠败血病模型在该模型中，对小鼠(每组N＝5～10只小鼠)腹膜内施给细菌的适当强毒株(最常是金黄色葡萄球菌或粪肠球菌或屎肠球菌)。将细菌与猪胃粘蛋白组合以增大毒力。细菌的剂量(通常105～107)足以引起全部小鼠在三天期间死亡。施给细菌一小时后，以单剂量经静脉内(IV)或皮下施用本发明的化合物。以通常在约20mg/kg的最大值到小于1mg/kg的最小值范围内的剂量对5～10只小鼠的组施用每个剂量。在每次试验中施用阳性对比物(通常是万古霉素与万古霉素敏感性株)。从试验结果计算约50％动物存活时的剂量。
4.嗜中性白细胞减少的股模型在该模型中，评估了本发明的化合物对适当毒性的细菌株(最常是对万古霉素敏感的或抗万古霉素的金黄色葡萄球菌或粪肠球菌或屎肠球菌)。最初通过在第0天和第2天以200mg/kg的剂量施用环磷酰胺使小鼠嗜中性白细胞减少。在第四天，通过肌内注射单剂量的细菌使它们的左前股感染。然后，在施用细菌一小时后和在以后的不同时间(通常在1、2.5、4和24小时)对小鼠施用测试化合物，杀死小鼠(每个时间点3只)，将所述股切除，均化，通过铺板测定CFUs(菌落形成单位)数。还将血液铺板以测定血液中的CFUs。
5.药物动力学研究可在大鼠或小鼠中测定从血液中除去本发明的化合物的速率。在大鼠中，对试验动物的颈静脉插管。经尾静脉注射而施用试验化合物，并在不同的时间点(一般5、15、30、60分钟和2、4、6和24小时)从插管抽取血样。在小鼠中，也经尾静脉和在不同的时间点注射而施用试验化合物。通常是通过心脏穿刺获取血样的。利用HPLC测定残余试验化合物的浓度。
总体说来，本发明的化合物在上述体内试验中呈活性，证实了广谱活性。
实施例6组织积累的测定A.应用放射性标记化合物的组织分布在以10mg/kg静脉内输注后，利用该方法来检测放射性标记试验化合物在雄性和雌性大鼠中的组织分布、排泄和代谢。对雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(每个性别每种化合物n＝2)通过静脉内输注(～2min)分别以10(400μCi/kg)和12.5mg/kg(100μCi/kg)施用3H-标记的试验化合物。试验化合物是在5％羟丙基-β-环糊精中作为2.5mg/mL溶液配制的。在24小时期间在笼子里收集尿和粪便。施药24小时后，杀死动物，摘除组织。通过氧化和随后通过液体闪烁计数分析血清、尿和组织的总放射性活度。萃取尿和选定的组织样品，通过装有放射性流动式检测器的反相HPLC分析可能的代谢物的存在。
B.单剂量后的组织积累在单剂量输注施药后，应用该方法评估试验化合物在大鼠中的组织分布。对雄性Sprague-Dawley大鼠(每个剂量组n＝3)施用50mg/kg的试验化合物。应用了两个配方30％PEG 400和10％磺基丁基醚-β-环糊精。在24小时期间在笼子里收集尿样品。收集血液样品供血清化学和浓度测定。摘除肝和肾脏用于组织学评估。将一个肾脏和部分肝脏均化，供利用装有UV检测器的反相HPLC进行浓度分析。通过LC-MS分析检测尿和血清样品中的药物浓度。
C.多剂量后的组织分布利用该方法来评估通过静脉内输注多剂量施药后试验化合物在大鼠中的潜在组织积累。用试验化合物以每天12.5、25和50mg/kg的剂量对雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(每个性别每个剂量组n＝4)施药达七天。在最后那个剂量施药后的第1天杀死动物(每个性别每个剂量组n＝3)。将每个性别每个剂量组的一只动物保持作为回收动物并在最后那个剂量施药后的第7天将它杀死。用5％羟丙基-β-环糊精或1％蔗糖/4.5％葡萄糖配制试验化合物。在施用剂量后第1和7天在笼子里收集尿和粪便。收集血液样品供血清化学和浓度测定。摘除肝和肾脏用于组织学评估。将一个肾脏和部分肝脏均化，供利用装有UV检测器的反相HPLC进行浓度分析。通过LC-MS分析检测尿和血清样品中的药物浓度。
虽然参照其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应懂得，可进行各种改变，而且可代替等效物而不偏离本发明的真实精神和范围。此外，可作很多修饰以适应本发明的目的、精神和范围的特定的情况、材料、物质的组成、方法、操作步骤。所有这样的修饰旨在属于附后权利要求书的范围。另外，上文引述的所有公开出版物、专利和专利文献都以其全文并入本文作参考(就像独立地并入本文作参考一样)。
权利要求
1.被一个或多个取代基取代的糖肽；或者其药物上可接受的盐，或立体异构体，或前体药物，所述取代基各自包含一个或多个膦酰基。
2.权利要求1的糖肽，其中，该糖肽在C端被一个包含一个或两个膦酰基的取代基取代了。
3.权利要求1的糖肽，其中，该糖肽在R端被一个包含一个或两个膦酰基的取代基取代了。
4.权利要求3的糖肽，其中，R端的取代基是N-(膦酰甲基)氨甲基；N-(2-羟基-2-膦酰乙基)氨甲基；N-羧甲基-N-(膦酰甲基)氨甲基；N，N-二(膦酰甲基)氨甲基；或者N-(3-膦酰丙基)氨甲基。
5.权利要求1的糖肽，它是式I的化合物 其中R1选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)x；或者R1是任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；R2是氢或者任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基；R3是-ORc，-NRcRc，-O-Ra-Y-Rb-(Z)x，-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x，-NRcRc，或-O-Re；或者R3是包含一个或多个膦酰基的氮连接的，氧连接的或硫连接的取代基；R4选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，-C(O)Rd和任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R4和R5可以与它们所连接的原子一起连接而形成任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的杂环；R5选自下组氢，卤，-CH(Rc)-NRcRc，-CH(Rc)-NRcRe，-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x，-CH(Rc)-Rx，-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx，以及包含一个或多个膦酰基的取代基；R6选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，-C(O)Rd和任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的糖基，或者R5和R6可以与它们所连接的原子一起连接而形成任选被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x取代的杂环；R7选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，-Ra-Y-Rb-(Z)x，以及-C(O)Rd；R8选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；R9选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；R10选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；或者R8和R10连接而形成-Ar1-O-Ar2-，其中，Ar1和Ar2独立地是亚芳基或杂亚芳基；R11选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环，或者R10和R11与它们所连接的碳原子和氮原子一起连接而形成一个杂环；R12选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环，-C(O)Rd，-C(NH)Rd，-C(O)NRcRc，-C(O)ORd，-C(NH)NRcRc，-Ra-Y-Rb-(Z)x，和-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起连接而形成一个杂环；R13选自氢或-OR14；R14选自氢，-C(O)Rd和糖基；每一个Ra独立地选自下组亚烷基，取代亚烷基，亚烯基，取代亚烯基，亚炔基和取代亚炔基；每一个Rb独立地选自下组一个共价键，亚烷基，取代亚烷基，亚烯基，取代亚烯基，亚炔基和取代亚炔基，但须当Z是氢时，Rb不是一个共价键；每一个Rc独立地选自下组氢，烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环和-C(O)Rd；每一个Rd独立地选自下组烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基和杂环；Re是糖基；每一个Rf独立地是烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基或杂环；Rx是N-连接的氨基糖或N-连接的杂环；X1，X2和X3独立地选自氢或氯；每一个Y独立地选自下组氧，硫，-S-S-，-NRc-，-S(O)-，-SO2-，-NRcC(O)-，-OSO2-，-OC(O)-，-NRcSO2-，-C(O)NRc-，-C(O)O-，-SO2NRc-，-SO2O-，-P(O)(ORc)O-，-P(O)(ORc)NRc-，-OP(O)(ORc)O-，-OP(O)(ORc)NRc-，-OC(O)O-，-NRcC(O)O-，-NRcC(O)NRc-，-OC(O)NRc-，-C(＝O)-，以及-NRcSO2NRc-；每一个Z独立地选自氢，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环；n是0，1或2；以及x是1或2；或者其药物上可接受的盐，立体异构体或前体药物；但须R3和R5中的至少一个是包含一个或多个膦酰基的取代基。
6.权利要求5的糖肽，其中，R1是任选被-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)取代的糖基。
7.权利要求5的糖肽，其中，R1是下式的糖基 其中，R15是-Ra-Y-Rb-(Z)x，Rf，-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x；而R16是氢或甲基。
8.权利要求6的糖肽，其中，R2、R4、R6和R7各自是氢。
9.权利要求8的糖肽，其中，R3是-OH。
10.权利要求8的糖肽，其中，R3是包含一个或多个膦酰基的氮连接的，氧连接的或硫连接的取代基。
11.权利要求10的糖肽，其中，R3是式-O-Ra-P(O)(OH)2、-S-Ra-P(O)(OH)2或-NRc-Ra-P(O)(OH)2的基。
12.权利要求8的糖肽，其中，R5是式-CH(R21)-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2的基；其中，R21是氢或Rd。
13.权利要求12的糖肽，其中，R5是-CH-NH-Ra-P(O)(OH)2。
14.权利要求5的糖肽，它是式II的化合物 其中R19是氢；R20是-Ra-Y-Rb-(Z)x、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x；以及Ra，Y，Rb，Z，x，Rf，R3和R5具有权利要求5中定义的涵义；或者其药物上可接受的盐，或立体异构体或前体药物；但须R3和R5中的至少一个是包含一个或多个膦酰基的取代基。
15.权利要求14的糖肽，其中，R3是-OH。
16.权利要求14的糖肽，其中，R3是包含一个或多个膦酰基的氮连接的、氧连接的或硫连接的取代基。
17.权利要求14的糖肽，其中，R3是式-O-Ra-P(O)(OH)2、-S-Ra-P(O)(OH)2或-NRc-Ra-P(O)(OH)2的基。
18.权利要求14的糖肽，其中，R5是式-(CH(R21)-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2的基；其中，R21是氢或Rd。
19.权利要求14的糖肽，其中，R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3，-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3，-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3，-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3，-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3，-CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2CH2-S-(CH2)10CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3，-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)，-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3，-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3，-CH2CH2-S-(CH2)6Ph，-CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph，-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph，-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph，-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph，-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph，或-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph。
20.权利要求14的糖肽，其中，R3是-OH；R5是N-(膦酰甲基)-氨甲基；R19是氢；而R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；或其药物上可接受的盐。
21.权利要求14的糖肽，其中，R3是-OH；R5是N-(膦酰甲基)-氨甲基；R19是氢；而R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3。
22.权利要求20的糖肽，它是盐酸盐。
23.一种药物组合物，它包含药物上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1、5、14和20任一项的糖肽。
24.权利要求23的药物组合物，它包含一种环糊精。
25.权利要求24的组合物，其中，所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。
26.权利要求25的组合物，它包含约250mg～约1000mg糖肽和约250mg～约10g羟丙基-β-环糊精。
27.权利要求26的组合物，其中，羟丙基-β-环糊精与糖肽的重量比是约1∶1～约10∶1，包括1∶1和10∶1在内。
28.用于医疗的权利要求1～22任一项中描述的糖肽。
29.权利要求1～22任一项中描述的糖肽在生产用于处理细菌性疾病的药物中的应用。
30.一种药物组合物，它包含作为活性组分用于处理细菌性疾病的权利要求1～22任一项中描述的糖肽。
31.一种制备权利要求1中描述的、在C端被取代的糖肽的方法，该方法包括，将其中C端是羧基的相应原料糖肽衍生化。
32.一种制备权利要求1中描述的、在R端被取代的糖肽的方法，该方法包括，将其中R端没有被取代的相应原料糖肽衍生化。
33.一种处理患有细菌性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括，对哺乳动物施用治疗有效量权利要求1、5、14或20任一项的糖肽。
34.一种处理患有细菌性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括，对哺乳动物施用治疗有效量权利要求23任一项的药物组合物。
全文摘要
公开了被一个或多个取代基取代的糖肽衍生物，所述取代基各自包含一个或多个膦酰基；以及含这类糖肽衍生物的药物组合物。公开的糖肽衍生物适用作抗细菌剂。
文档编号C07K9/00GK1437611SQ01811350
公开日2003年8月20日 申请日期2001年5月1日 优先权日2000年6月22日
发明者M·R·里德贝特, M·S·林塞尔 申请人:施万制药