用于治疗疾病的唑来膦酸或相关化合物的经口施用组合物的制作方法

用于治疗疾病的唑来膦酸或相关化合物的经口施用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了可用于治疗或缓解疼痛或相关病症的双膦酸盐化合物例如唑来膦酸的经口剂型。唑来膦酸的经口生物利用率可通过施用二钠盐形式的唑来膦酸而提高。
【专利说明】用于治疗疾病的唑来麟酸或相关化合物的经口施用组合物
[0001] 发明人:赫里奥特?塔布提奥
[0002] 罝量
[0003] 双膦酸盐化合物是强效的破骨细胞活性的抑制剂，在临床上用于治疗与骨相关的 病症，例如骨质疏松症和骨的佩吉特氏病；以及癌症相关病症，包括多发性骨髓瘤和实体瘤 骨转移。它们通常具有低经口生物利用率。
[0004] 挺塗
[0005] 已发现双膦酸盐化合物（例如唑来膦酸）的经口剂型可用于治疗或缓解疼痛或相 关病症。
[0006] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置 (conf igurat ion)和唑来膦酸剂量的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特定 哺乳动物物种后导致约50ng · hr/mL至约700ng · hr/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积 (AUC)的量存在。
[0007] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特定哺乳动物物种后导致约5ng/ mL至约300ng/mL的唑来膦酸Cmax的量存在。
[0008] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得向特定哺乳动物物种施用经口剂型导致约 0.4hr至约Ihr的唑来膦酸T max。
[0009] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有 约12至约50的12小时持续血浆水平因子。
[0010] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有 约10至约30的24小时持续血浆水平因子。
[0011] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约6 至约20的36小时持续血浆水平因子。
[0012] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有 约5至约20的48小时持续血浆水平因子。
[0013] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有 约4至约20的72小时持续血浆水平因子。
[0014] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得特定哺乳动物物种在12小时时具有约 0.5ng/mL至约5ng/mL的唑来膦酸血衆浓度。
[0015] -些实施方式包括含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸在特定哺乳动物物种中的消除半 衰期为约30小时至约100小时。
[0016] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给哺 乳动物后导致约50ng · hr/mL至约700ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存在于经口剂型中。
[0017] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给哺 乳动物后导致约5ng/mL至约300ng/mL的唑来膦酸Cmax的量存在于经口剂型中。
[0018] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得向特定哺乳 动物物种施用经口剂型导致约0.4 h r至约I h r的唑来膦酸Tmax。
[0019] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对 于哺乳动物而言具有约12至约50的12小时持续血浆水平因子。
[0020] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对 于哺乳动物而言具有约10至约30的24小时持续血浆水平因子。
[0021] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对 于哺乳动物而言具有约6至约20的36小时持续血浆水平因子。
[0022] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对 于哺乳动物而言具有约5至约20的48小时持续血浆水平因子。
[0023] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对 于哺乳动物而言具有约4至约20的72小时持续血浆水平因子。
[0024] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得特定哺乳动 物物种在12小时时具有约0.5ng/mL至约5ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0025] -些实施方式包括治疗与骨骼、癌症或疼痛相关的疾病或病症的方法，包括向有 此需要的哺乳动物施用含有唑来膦酸的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸在 特定哺乳动物物种中的消除半衰期为约30小时至约100小时。
[0026] -些实施方式包括提高唑来膦酸的经口生物利用率的方法，包括经口施用含有二 钠盐形式的唑来膦酸的剂型。
[0027] -些实施方式包括含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，其中二钠盐形式的唑来膦 酸在哺乳动物中的生物利用率大于相同剂型中二酸形式的唑来膦酸的生物利用率。
[0028] -些实施方式包括含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，其中剂型所含的二钠盐形 式的挫来膦酸的量向施用剂型的人提供约4ng · h/mL至约2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓 度曲线下面积。
[0029] -些实施方式包括含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，其中二钠盐形式以比唑来 膦酸为二酸形式时将存在的摩尔量更低的摩尔量存在;并且其中二钠盐形式的唑来膦酸与 二酸形式的唑来膦酸相比具有提高的生物利用率，达到剂型中更低摩尔量的二钠盐并不降 低递送到哺乳动物血浆的唑来膦酸的量的程度。
[0030] 尽管可使用对于双膦酸盐化合物生物利用率提高的经口剂型，但使用其中双膦酸 盐的生物利用率未提高或基本上未提高的包含双膦酸盐化合物(例如唑来膦酸）的经口剂 型也可为有效的。
[0031] -些实施方式包括减轻炎性疼痛的方法，该方法包括将包含唑来膦酸的经口剂型 施用给有此需要的哺乳动物，其中哺乳动物在施用剂型后体验到疼痛显著缓解超过3小时。
[0032] -些实施方式包括减轻与关节炎相关的疼痛的方法，该方法包括将包含唑来膦酸 的经口剂型施用给有此需要的人。
[0033] -些实施方式包括治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，该方法包括将包含唑来膦 酸的经口剂型施用给有此需要的哺乳动物。
[0034] -些实施方式包括包含唑来膦酸的经口剂型，其中唑来膦酸的经口生物利用率基 本上未提高。例如，在一些实施方式中，剂型中的经口生物利用率为约〇. 01 %至约4%。
[0035] -些实施方式包括药物产品，其包含多于一个单位的本文所述的经口剂型。在一 些实施方式中，每单位的经口剂型包含约Img至约50mg唑来膦酸。
[0036] -些实施方式包括减轻炎性疼痛的方法，该方法包括将包含唑来膦酸的经口剂型 施用给有此需要的哺乳动物。
[0037]在一些实施方式中，哺乳动物接受约800mg/m2或更少的唑来膦酸月总剂量。
[0038] 在一些实施方式中，基于哺乳动物的体表面积计，剂型包含约10mg/m2至约20mg/ m2〇
[0039] -些实施方式包括减轻炎性疼痛的方法，该方法包括将唑来膦酸经口施用给有此 需要的哺乳动物。
[0040]在一些实施方式中，基于哺乳动物的体表面积计，每月施用约300mg/m2至约 600mg/m2的唑来膦酸。
[0041 ] 在一些实施方式中，基于哺乳动物的体表面积计，每月施用约50mg/m2至约600mg/ m2的唑来膦酸。
[0042] 附图简述
[0043] 图1为使用三种不同剂量的唑来膦酸时炎性疼痛大鼠模型中疼痛受压阈值的图 线。在于指示天数给药后，在基线(BL)处和各个时间点处进行测量。
[0044] 图2A为示出两种不同剂量的唑来膦酸在关节炎疼痛大鼠模型中的关节炎疼痛逆 转的图。
[0045] 图2B为示出两种不同剂量的唑来膦酸在关节炎疼痛大鼠模型中的疼痛阈值的图。
[0046] 图3为汇总载剂和唑来膦酸处理的大鼠在复杂性区域疼痛综合征大鼠模型中的结 果的图。
[0047] 图4示出了载剂和唑来膦酸处理的大鼠在复杂性区域疼痛综合征大鼠模型中的后 爪疼痛阈值。
[0048] 图5示出了载剂和唑来膦酸处理的大鼠在复杂性区域疼痛综合征大鼠模型中的荷 重。
[0049] 图6示出了载剂和唑来膦酸处理的大鼠在复杂性区域疼痛综合征大鼠模型中的爪 厚度变化。
[0050] 图7示出了唑来膦酸二钠四水合物与唑来膦酸二酸形式相比的水溶性。
[0051] 图8示出了狗施用150mg二钠盐形式的唑来膦酸和二酸形式的唑来膦酸后随时间 推移的唑来膦酸血浆浓度。
[0052] 图9示出了含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型与二酸形式相比的可压性。
[0053]
[0054]双膦酸盐化合物，例如帕米膦酸盐或帕米膦酸、奈立膦酸盐或奈立膦酸、奥帕膦酸 盐或奥帕膦酸、阿仑膦酸盐或阿仑膦酸、英卡膦酸盐或英卡膦酸、伊班膦酸盐或伊班膦酸、 利塞膦酸盐或利塞膦酸、唑来膦酸盐或唑来膦酸、依替膦酸盐或依替膦酸、氯膦酸盐或氯膦 酸、替鲁膦酸盐或替鲁膦酸等，可用于多种医疗目的，例如治疗不良病症或疾病，包括减轻 疼痛。这在许多情况下可通过施用经口剂型来实现。一般而言，将包含双膦酸盐(例如唑来 膦酸）的经口剂型经经口施用给哺乳动物例如人至少一次，以治疗疾病或病症，或减轻疼 痛。
[0055] 术语"治疗"广义上包括任何类型的治疗活动(包括诊断、治愈、缓解或预防人或其 他动物的疾病)或以其他方式影响人或其他动物身体的结构或任何机能的任何活动。
[0056] 双膦酸盐(例如唑来膦酸）的经口剂型可用于治疗或减轻任何类型的疼痛，该疼痛 包括但不限于炎性疼痛、关节炎疼痛、复杂性区域疼痛综合征、腰骶痛、肌肉骨骼痛、神经性 疼痛、慢性疼痛、癌症相关疼痛、急性疼痛、术后疼痛等。在一些情况下，疼痛减轻可为姑息 性的，或疼痛减轻与疾病或病症的改善或疾病或病症的基础原因无关。例如，尽管基础疾病 可能没有改善或可能继续发展，但患有疾病的个体的疼痛可减轻。在一些实施方式中，在治 疗这些病症之一时，通过施用含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型可提高唑来膦酸的生物利 用率。这可使得与二酸形式将用到的量相比降低使用的二钠盐的摩尔量。
[0057] 在一些实施方式中，接受治疗的哺乳动物未患有骨转移。在一些实施方式中，接受 治疗的哺乳动物未患有癌症。在一些实施方式中，接受治疗的哺乳动物未患有骨质疏松症。
[0058] 例如，唑来膦酸或另一种双膦酸盐可经口施用以减轻肌肉骨骼痛，包括下背痛以 及与以下相关的疼痛:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、侵蚀性骨关节 炎、血清阴性(非类风湿性)关节病、非关节性风湿病、关节周围疾病、中轴性脊柱关节炎(包 括强直性脊椎炎）、佩吉特氏病、纤维性结构不良、SAPHO综合征、暂时性髋骨关节炎、椎骨粉 碎性骨折、骨质疏松症等。在一些实施方式中，在治疗这些病症之一时，通过施用含有二钠 盐形式的唑来膦酸的剂型可提高唑来膦酸的生物利用率。这可使得与二酸形式将用到的量 相比降低用到的二钠盐的摩尔量。
[0059] 诸如唑来膦酸的双膦酸盐也可用于治疗骨折或增强骨折的愈合。
[0060] 在一些实施方式中，唑来膦酸或另一种双膦酸盐还可经口施用以减轻神经性疼 痛，包括糖尿病性周围神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、单一神经根病、幻肢痛和中枢 性疼痛。其他神经性疼痛的原因包括癌症相关疼痛、腰神经根受压、脊髓损伤、中风后疼痛、 中枢多发性硬化症疼痛、HIV相关神经病变以及与放射疗法或化学疗法相关的神经病变。在 一些实施方式中，在治疗这些病症之一时，通过施用含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型可 提高唑来膦酸的生物利用率。这可使得与二酸形式将用到的量相比降低用到的二钠盐的摩 尔量。
[0061 ]在一些实施方式中，唑来膦酸或另一种双膦酸盐可经口施用以减轻炎性疼痛，包 括肌肉骨骼痛、关节炎疼痛和复杂性区域疼痛综合征。在一些实施方式中，在治疗这些病症 之一时，通过施用含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型可提高唑来膦酸的生物利用率。这可 使得与二酸形式将用到的量相比降低用到的二钠盐的摩尔量。
[0062] 肌肉骨骼痛的例子包括下背痛；以及与以下相关的疼痛:椎骨粉碎性骨折、纤维性 结构不良、成骨不全症、骨的佩吉特氏病、暂时性骨质疏松症和暂时性髋骨质疏松症。
[0063] 诸如唑来膦酸的双膦酸盐也可用于治疗在骨骼中具有可由MRI或另一医疗成像仪 器检测的改变的下背痛或其他肌肉骨骼或炎性病症。例如，诸如唑来膦酸的双膦酸盐可用 于治疗与以下相关的下背痛:使用磁共振成像(MRI)可见的Modic改变或椎体终板信号改变 (VESC)和骨髓改变。Modic改变可被归类成多种类型，包括1型(Ml)、2型(M2)和3型(M3)病变 或改变，它们中的任何一种均可使用诸如唑来膦酸的双膦酸盐进行治疗。VESC可见于具有 不同类型的下背痛的患者中，包括但不限于脊椎炎、创伤、脊柱关节病（包括强直性脊柱 炎）、Schm 〇rl结节、骨折、肿瘤和脊髓梗死。强直性脊柱炎中的病变包括骨炎和椎间盘炎，它 们可使用MRI或另一医疗成像仪器检测。
[0064] 诸如唑来膦酸的双膦酸盐可用于治疗膝盖的骨关节炎，诸如与骨髓病变(BML)相 关的膝盖骨关节炎，所述BML包括可使用MRI或另一医疗成像仪器检测的BML。在一些实施方 式中，诸如唑来膦酸的双膦酸盐可用于治疗与骨髓水肿(BME)相关的膝盖骨关节炎，所述 BME包括可使用MRI或另一医疗成像仪器检测的BME。
[0065] 关节炎是指可与疼痛相关的炎性关节疾病。关节炎疼痛的例子包括与以下相关的 疼痛:骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、血清阴性(非 类风湿性）关节病、非关节性风湿病、关节周围疾病、神经性关节病（包括夏科氏足 (Charcot ' s foot ))、中轴性脊柱关节炎(包括强直性脊椎炎)和SAPHO综合征。
[0066] 在一些实施方式中，通过唑来膦酸的经口剂型来治疗疾病或病症诸如炎性病症 (例如关节炎）的人为约10岁至约90岁、约20岁至约80岁、约30岁至约75岁、约40岁至约70 岁、约1约至约16岁或约80岁至约95岁。
[0067] 在一些实施方式中，通过唑来膦酸的经口剂型来治疗疾病或病症诸如炎性病症 (例如关节炎)的人已患有关节炎至少1个月、至少2个月、至少6个月或至少1年。
[0068] 在一些实施方式中，疾病或病症诸如炎性病症（例如关节炎）影响膝盖、肘部、手 指、手Im、肩部或M部。
[0069] 在一些实施方式中，唑来膦酸或另一双膦酸盐可经口施用以减轻复杂性区域疼痛 综合征，例如复杂性区域疼痛综合征I型(CRPS-I)、复杂性区域疼痛综合征II型(CRPS-II)、 CRPS-NOS或另一种类型的CRPS。CRPS为一种炎性疼痛。CRPS也可具有神经性病变成分。
[0070] 复杂性区域疼痛综合征是一种衰弱性疼痛综合征。其特征在于肢体的严重疼痛， 伴随有浮肿、自主性变化、运动性变化和感觉变化。
[0071] 对于使用经口唑来膦酸以减轻与炎性病症相关的疼痛而言，疼痛减轻可为短期 的，例如施用剂型后几小时的时段，和/或疼痛减轻可为长期的，例如经口施用唑来膦酸后 持续几天、几周或甚至几个月。在一些实施方式中，哺乳动物(例如人)在施用包含唑来膦酸 的经口剂型后至少约3小时、至少约6小时、至少约12小时、至少约24小时、至少约48小时、至 少约1周、至少约2周、至少约3周体验到疼痛显著减轻。在一些实施方式中，哺乳动物(例如 人)在施用包含唑来膦酸的经口剂型后的约3小时至约2周、约3小时至约3周、约3小时至约 24小时、约6小时至约2周或约6小时至约24小时、约3天至约2周、约6天至约2周的时间的至 少一部分期间体验到疼痛显著减轻。
[0072] 对于本文列举的任何病症的治疗，在一些实施方式中，施用包含唑来膦酸的第一 经口剂型并施用包含经口唑来膦酸的第二经口剂型。两种剂型的施用时间可使得相对于第 一经口剂型、相对于第一经口剂型的第二经口剂型、第二经口剂型在5 XTmax或更长时间（例 如，如果TmaxSl小时，则在5小时或更晚）、至少10 X Tmax或更长时间、至少约15 X Tmax或更长 时间、至少约20 X Tmax或更长时间、至少约50 X Tmax或更长时间或至少约200 X TmaxS更长时 间时施用，其中Tmax是第一经口剂型的最大血浆浓度的时间。
[0073] -些实施方式包括治疗本文列举的病症，诸如炎性疼痛、关节炎或复杂性区域疼 痛综合征，其中治疗包括:向哺乳动物施用仅一种剂型以治疗病症;或向哺乳动物施用第一 剂型，然后向哺乳动物施用第二剂型。如果施用两种或更多种剂型，则第二经口剂型在实现 第一经口剂型的最大疼痛缓解效果之前施用，或在接受剂型的哺乳动物经历第一经口剂型 的疼痛缓解效果峰值之前施用。在一些实施方式中，第二经口剂型在实现可观察的疼痛缓 解效果之前施用。在一些实施方式中，第二剂型在施用第一剂型后约12小时至约60天、约24 小时至约28天、约24小时至约7天、约24小时至约14天或约24小时至约21天施用。
[0074] -些实施方式包括治疗本文列举的病症，诸如炎性疼痛、关节炎或复杂性区域疼 痛综合征，其中治疗包括向哺乳动物施用第一剂型，然后向哺乳动物施用第二剂型，其中第 二剂型在实现第一经口剂型的最大疼痛缓解效果之后施用，并且第二经口剂型在哺乳动物 仍体验到第一经口剂型的疼痛缓解时或可观察到第一经口剂型的疼痛缓解效果时施用。在 一些实施方式中，第二剂型在施用第一剂型后约12小时至约60天、约24小时至约28天、约24 小时至约7天、约24小时至约14天或约24小时至约21天施用。
[0075] 唑来膦酸或另一双膦酸盐还可经口施用以减轻癌症相关疼痛，包括与多发性骨髓 瘤和实体瘤骨转移相关的疼痛。在一些实施方式中，唑来膦酸用于治疗并非与癌症相关疼 痛的疼痛。例如，唑来膦酸可用于治疗与以下不相关的疼痛:多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移、 恶性高钙血症、骨巨细胞瘤、血癌或白血病或实体瘤或癌症。在一些实施方式中，在治疗这 些病症之一时，通过施用含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型可提高唑来膦酸的生物利用 率。这可使得与二酸形式将用到的量相比降低用到的二钠盐的摩尔量。
[0076] 除了减轻疼痛之外，经口施用唑来膦酸或另一双膦酸盐还可用于治疗可包括或可 不包括疼痛成分的疾病或病症。例如，唑来膦酸或另一种双膦酸盐可用于治疗上文列出的 任何疼痛病症或病症类型，包括不单纯减轻这些病症的疼痛的治疗以及以治疗病症而不发 生疼痛减轻的方式进行的治疗。除了唑来膦酸或另一双膦酸盐可提供或可不提供的任何疼 痛缓解之外，唑来膦酸或另一双膦酸盐还可用于治疗诸如以下疾病或病症:代谢疾病或病 症;炎性疾病或病症，包括与疼痛不相关的炎性疾病或病症;癌症疾病或病症;神经疾病或 病症等。在一些实施方式中，在治疗这些病症之一时，通过施用包含二钠盐形式的唑来膦酸 的剂型可提高唑来膦酸的生物利用率。这可使得与二酸形式将用到的量相比降低用到的二 钠盐的摩尔量。
[0077] 在一些实施方式中，经口施用唑来膦酸或另一双膦酸盐还可用于复杂性区域疼痛 综合征、类风湿性关节炎、骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、中轴性脊柱关节炎(包括强直性脊椎 炎）、急性椎骨粉碎性骨折、纤维性结构不良、SAPHO综合征、骨质疏松症、暂时性骨质疏松症 或暂时性髋骨质疏松症。在一些实施方式中，在治疗这些病症之一时，通过施用含有二钠盐 形式的唑来膦酸的剂型可提高唑来膦酸的生物利用率。这可使得与二酸形式将用到的量相 比降低用到的二钠盐的摩尔量。
[0078] 在一些实施方式中，经口施用唑来膦酸或另一双膦酸盐还可用于治疗恶性高钙血 症、多发性骨髓瘤、实体瘤骨转移、骨的佩吉特氏病、骨巨细胞瘤、血癌或白血病或实体瘤或 癌症。在一些实施方式中，在治疗这些病症之一时，通过施用含有二钠盐形式的唑来膦酸的 剂型可提高唑来膦酸的生物利用率。这可使得与二酸形式将用到的量相比降低用到的二钠 盐的摩尔量。
[0079] 在一些实施方式中，诸如唑来膦酸的双膦酸盐可用于治疗耳硬化症。
[0080] 唑夹滕酸县有下而TKilH的结构，其也被称作哗来勝酸根（zoledronate) 〇
[0081]
[0082]除非另外指明，通过结构、名称或任何其他方式对本文中的化合物（例如唑来膦 酸）的任何提及包括可药用的盐，例如二钠盐;替代固体形式，例如多晶型物、溶剂合物、水 合物等;互变异构体;或在如本文所述使用化合物的条件下可迅速转化成本文所述化合物 的任何其他化学物质。
[0083]在一些实施方式中，唑来膦酸以包含盐形式(例如唑来膦酸二价阴离子盐）的剂型 施用。在一些实施方式中，唑来膦酸以包含唑来膦酸二钠盐形式的剂型施用。在一些实施方 式中，唑来膦酸以钠盐形式(例如一钠盐、二钠盐、三钠盐等)施用。在一些情况下，使用二钠 盐可为有利的。例如，二钠盐与二酸形式相比易于溶于水得多。因此，在一些工艺中，二钠盐 与二酸形式相比更易于处理。另外，钠盐与二酸形式相比可具有更高的生物利用率和/或在 经口摄入时可被更迅速地吸收。
[0084] -些含有唑来膦酸的经口剂型具有适于特定哺乳动物物种例如狗、猫、人等的配 置和唑来膦酸剂量。这样的剂型可具有按以下量存在的唑来膦酸，该量在该特定哺乳动物 物种中导致期望范围的唑来膦酸血浆浓度曲线下面积(AUC)。例如，经口剂型的配置和唑来 膦酸剂量可在向哺乳动物施用经口剂型后导致以下唑来膦酸AUC:约Ing · hr/mL至约 700ng · hr/mL、约3ng · hr/mL至约30ng · hr/mL、约3ng · hr/mL至约IOng · hr/mL、约50ng · hr/mL至约700ng · hr/mL、约 130ng · hr/mL至约 180ng · hr/mL、约300ng · hr/mL至约 450ng · hr/mL、约300ng · hr/mL至约350ng · hr/mL、约300ng · hr/mL至约310ng · hr/mL、约 340ng · hr/mL至约350ng · hr/mL、约370ng · hr/mL至约420ng · hr/mL、约380ng · hr/mL至 约390ng · hr/mL、约405ng · hr/mL至约415ng · hr/mL、约 140ng · hr/mL至约 160ng · hr/mL、 约 140ng · hr/mL至约 150ng · hr/mL、约 150ng · hr/mL至约 160ng · hr/mL、约 140ng · hr/mL、 142ng · hr/mL、约155ng · hr/mL、约305ng · hr/mL、304ng · hr/mL、约345ng · hr/mL、 343ng · hr/mL、约385ng · hr/mL、384ng · hr/mL、约410ng · hr/mL，或由任何这些值界定范 围中的任何AUC或任何这些值之间的任何AUC。
[0085] 除非另外指明，否贝IJAUC是指计算到最后测得的浓度(AUC(o-t))并外推到无穷大 (AUC(〇- inf))的AUC。
[0086] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可具有按以下量存在的唑来膦酸，该量在向哺乳动物施用经口剂型后导致约〇.2ng/mL至约 300ng/mL、约0 · 5ng/mL至约5ng/mL、约5ng/mL至约300ng/mL、约5ng/mL至约50ng/mL、约 20ng/mL 至约 50ng/mL、约 30ng/mL 至约 50ng/mL、约 50ng/mL 至约 200ng/mL、约 50ng/mL 至约 150ng/mL、约 80ng/mL至约 120ng/mL、约 90ng/mL 至约 100ng/mL、约 50ng/mL 至约 200ng/mL、约 40ng/mL、约95ng/mL、约97ng/mL的唑来膦酸Cmax，或在这些值中的任何值所界定的范围内或 介于这些值中的任何值之间的任何C max。
[0087] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得向特定哺乳动物物种施用经口剂型导致约〇.4hr至约Ihr、约0.5hr或约 0.75hr的唑来膦酸T max，或在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值 之间的任何Tmax。
[0088] 唑来膦酸的经口生物利用率可通过经口施用二钠盐形式的唑来膦酸而提高。例 如，唑来膦酸的生物利用率与施用二酸形式的唑来膦酸相比可提高至少约10 %、至少约 20%、至少约30%、至少约50%和/或多达约100%或多达约200%。
[0089] 由于二钠盐提高的生物利用率，剂型可以包含或诸如人的哺乳动物可以接受按摩 尔计比施用二酸形式的唑来膦酸更少的二钠盐形式的唑来膦酸。例如，剂型可以包含或哺 乳动物可以接受与施用的二酸形式的唑来膦酸的量诸如为实现相同的唑来膦酸血浆水平 施用的二酸形式的唑来膦酸的摩尔量相比，至少低约10摩尔％、至少低约20摩尔％、至少低 约40摩尔％、至少低约50摩尔％和/或高达低约90摩尔％或低95摩尔％的二钠盐形式。
[0090] 在一些实施方式中，剂型包含或哺乳动物（诸如人)施用按摩尔计具有约0.8nd至 约1.2nd或约0.9nd至约I. Ind值的量的二钠盐形式，其中：
[0091] na= (ba/bd) (na)
[0092] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二钠盐形式的生物利用率，并且~是在含有 二酸形式的唑来膦酸的剂型中会施用的二酸的摩尔数。例如，如果二酸形式具有〇. 〇 1的生 物利用率(ba)并且二钠盐形式具有0.015的生物利用率(bd)，并且剂型通常将含有0.001摩 尔二酸，则nd将为(0.01/0.015)(0.001)摩尔或约0.00067摩尔。在一些实施方式中，二钠盐 以具有约^的值的量施用。
[0093] 对于与二酸形式的唑来膦酸相比包含摩尔量降低的唑来膦酸二钠盐的经口剂型， 在一些实施方式中，二钠盐形式的唑来膦酸的生物利用率足够高，使得如果将该药物施用 给哺乳动物，与施用二酸形式的唑来膦酸时将存在于哺乳动物血液中的量相比，在哺乳动 物血液中存在至少一样多的唑来膦酸。
[0094] 对于包含二钠盐形式的唑来膦酸的经口剂型而言，在一些实施方式中，二钠盐形 式以比唑来膦酸为二酸形式时将存在的摩尔量更低的摩尔量存在;并且二钠盐形式的唑来 膦酸与二酸形式的唑来膦酸相比具有提高的生物利用率，达到剂型中更低摩尔量的二钠盐 并不降低递送到哺乳动物血浆的唑来膦酸的量的程度。
[0095] 在一些实施方式中，二钠盐形式的唑来膦酸的存在量使得经口剂型在每次施用二 钠盐形式的唑来膦酸时向哺乳动物提供约4ng · h/mL至约2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓 度曲线下面积(AUC)。在一些实施方式中，二钠盐形式的唑来膦酸的存在量使得经口剂型在 施用该经口剂型的哺乳动物中提供约IOOng · h/mL至约2000ng · h/mL、约IOOng · h/mL至约 1000 ng · h/mL、约500ng · h/mL至约1000 ng · h/mL或约500ng · h/mL至约700ng · h/mL的挫 来膦酸血浆浓度曲线下面积。该量可适于大约每3至4周施用经口剂型。
[0096] 在一些实施方式中，二钠盐形式的唑来膦酸的存在量使得经口剂型在施用该经口 剂型的哺乳动物中提供约20ng · h/mL至约700ng · h/mL、约50ng · h/mL至约500ng · h/mL或 约IOOng · h/mL至约200ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。该量可适于每周一次施 用经口剂型，或在月内施用3至5个单独的剂量。单独的剂量可以按定期地间隔给予，在第一 周中给予，或按在该月中提供3至5个剂量的任何其他计划给予。
[0097] 在一些实施方式中，二钠盐形式的唑来膦酸的存在量使得经口剂型在施用该经口 剂型的哺乳动物中提供约4ng · h/mL至约IOOng · h/mL、约IOng · h/mL至约50ng · h/mL或约 IOng · h/mL至约30ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。该量可适于每日施用经口剂 型。
[0098] 唑来膦酸的经口施用尤其是二钠盐形式的唑来膦酸的经口施用可导致与诸如静 脉内或皮下的肠胃外施用模式相比更持续的药物血浆水平。例如，唑来膦酸在血浆中的量 对于二钠盐的经口施用而言在施用后约24小时或48小时或更长时可显著更高。在一些实施 方式中，经口唑来膦酸具有约1或更高诸如约1至约10、约1至约5、约3至约5或约3至约4的24 小时持续血浆水平因子。在一些实施方式中，唑来膦酸的经口施用剂型具有比静脉内施用 的唑来膦酸更高的，诸如至少1.2倍、至少约2倍、至少约5倍、约1.2倍至约20倍、约2倍至约 15倍、约5倍至约10倍或约8至约15倍的24小时持续血浆水平因子或48小时持续血浆水平因 子。"持续血浆水平因子" Pf由以下公式确定：
[0099] Pf=I〇〇〇 (Ct/Cmax)
[0100] 其中(^\是唑来膦酸在施用后的最大血浆浓度，而Ct是唑来膦酸在所关注的时间 诸如24小时的血浆浓度。对于肠胃外施用而言，(^\可以为约Co,或在刚刚将整个量的药物 注射进体内后的浓度。通过将唑来膦酸血浆浓度用于以上公式中的C t，也可得到其他时间 诸如48小时的持续血浆水平因子。例如，如果唑来膦酸在施用后的最大血浆水平为1000 ng/ mL并且24小时的唑来膦酸血浆水平为Ing/mL，则24小时持续血浆水平因子为1。
[0101] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约12至约50、约20至约40、约25 至约30、约30至约35、约35至约40、约33、约30、约35的12小时持续血浆水平因子，或在这些 值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何12小时持续血浆水平 因子。
[0102] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约10至约30、约10至约20、约10 至约15、约12至约15或16、约15至约20、约14、约12、约15的24小时持续血浆水平因子，或在 这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何24小时持续血浆 水平因子。
[0103] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约6至约20、约8至约15、约9至约 12或13、约8至约10、约11至约13、约9、约13的36小时持续血浆水平因子，或在这些值中的任 何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何24小时持续血浆水平因子。
[0104] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约5至约20、约6至约15、约7或8 至约12或13、约8至约10、约11至约13、约8、约12的48小时持续血浆水平因子，或在这些值中 的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何48小时持续血浆水平因子。
[0105] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种而言具有约4至约20、约5至约10、约5或6 至约10或11、约5至约6、约9至约10、约6、约10的72小时持续血浆水平因子，或在这些值中的 任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何72小时持续血浆水平因子。
[0106] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得特定哺乳动物物种在12小时时具有约0.5ng/mL至约5ng/mL、约Ing/mL至约 3ng/mL、约lng/mL至约 2ng/mL、约 2ng/mL至约 3ng/mL、约 3ng/mL至约 4ng/mL、约1·2ng/mL、约 2.6ng/mL、约3.2ng/mL的唑来膦酸血衆浓度，或在这些值中的任何值所界定的范围内或介 于这些值中的任何值之间的任何血浆浓度。
[0107] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得特定哺乳动物物种在24小时时具有约0.2ng/mL至约2ng/mL、约0.5ng/mL至 约1 · 5ng/mL、约0 · 5ng/mL 至约 Ing/mL、约Ing/mL 至约 1 · 5ng/mL、约 0 · 5ng/mL、约 1 · Ong/mL、约 1.4ng/mL的唑来膦酸血衆浓度，或在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的 任何值之间的任何血浆浓度。
[0108] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得特定哺乳动物物种在36小时时具有约0.1 ng/mL至约2ng/mL、约0.2ng/mL至 约1 · 5ng/mL、约0 · 2ng/mL至约0 · 5ng/mL、约0 · 5ng/mL至约Ing/mL、约Ing/mL至约1 · 3ng/mL、 约0.3ng/mL、约0.8ng/mL、约I. Ing/mL的唑来膦酸血衆浓度，或在这些值中的任何值所界定 的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何血衆浓度。
[0109] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得特定哺乳动物物种在48小时时具有约0.1 ng/mL至约2ng/mL、约0.2ng/mL至 约1 · 5ng/mL、约0 · 2ng/mL 至约0 · 5ng/mL、约 0 · 5ng/mL 至约 0 · 9ng/mL、约0 · 9ng/mL 至约 1 · 3ng/ mL、约0.3ng/mL、约0.7ng/mL、约I. Ing/mL的唑来膦酸血衆浓度，或在这些值中的任何值所 界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何血浆浓度。
[0110] 含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得特定哺乳动物物种在72小时时具有约0.2ng/mL至约Ing/mL、约0.2ng/mL至 约1 · 5ng/mL、约0 · Ing/mL至约0 · 3ng/mL、约0 · 3ng/mL至约0 · 6ng/mL、约0 · 6ng/mL至约 lng/ mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约0.9ng/mL的唑来膦酸血衆浓度，或在这些值中的任何值所 界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何血浆浓度。
[0111]含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量的经口剂型 可被配置成使得唑来膦酸在特定哺乳动物中的消除半衰期为约30小时至约100小时、约40 小时至约60小时、约40小时至约50小时、约50小时至约60小时、约42小时、约51小时、约59小 时，或在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何半衰期。 [0112]如本文所用，"消除半衰期"是指通过使用Win-Nonlin进行非房室分析得到的表观 一级终末血浆消除半衰期。终末血浆消除半衰期是在实现伪平衡后将血浆浓度降低一半所 需的时间，而不是将施用剂量消除一半所需的时间。对于经口施用的药物而言，终末血浆消 除半衰期可受到药物吸收以及血浆清除率和分布程度的影响。
[0113] 在一些实施方式中，二钠盐形式的唑来膦酸与二酸形式的唑来膦酸相比提供提高 的生物利用率，该提高叠加到由剂型中的任何生物利用率增强剂所提供的任何生物利用率 提高上。在一些实施方式中，二钠盐形式的唑来膦酸与二酸形式的唑来膦酸相比提高生物 利用率，该提高大于由剂型中的任何生物利用率增强剂所提供的任何生物利用率的提高。 在一些实施方式中，二钠盐形式的唑来膦酸可以以基本上不含生物利用率增强剂的剂型施 用。
[0114] 在一些实施方式中，包含唑来膦酸二钠盐的剂型为固体。
[0115] 在一些实施方式中，包含唑来膦酸二钠盐的剂型用于治疗炎性病症。
[0116] 在一些实施方式中，包含唑来膦酸二钠盐的剂型用于治疗关节炎。
[0117] 在一些实施方式中，包含唑来膦酸二钠盐的剂型用于治疗复杂性区域疼痛综合 征。
[0118] 在一些实施方式中，唑来膦酸为具有水溶性的形式，意指水中溶解度大于1 % (w/ v)、约5% (w/v)至约50% (w/v)、约5%(w/v)至约20%(w/v)、约 10%(w/v)至约 15%(w/v)或 约 12% (w/v)至约 13% (w/v)。
[0119] 二钠盐形式的唑来膦酸可以比二酸形式的唑来膦酸更有可压缩性。这可使得剂型 更易具有期望的硬度。其还可以使得更易提高载药量，以使得可以给予更小的片剂而实现 给定的剂量强度。在一些实施方式中，唑来膦酸(诸如二酸形式的唑来膦酸或二钠盐形式的 唑来膦酸）的固体剂型可具有约5kPa至约20kPa或约5kPa至约14kPa的硬度。
[0120] 唑来膦酸或另一双膦酸盐可与药物载体组合，药物载体基于所选施用途径和例如 Remington's Pharmaceutical Sciences,2005中所述的标准药学实践进行选择，该文献的 公开内容据此以全文引用的方式并入本文。可例如通过化合物的溶解度和化学性质、所选 施用途径和标准药学实践来确定活性成分与载体的相对比例。
[0121] 唑来膦酸或另一双膦酸盐可通过可导致（多种)活性剂与患者身体内的一个或多 个期望作用位点接触的任何方式来施用。化合物可通过能够与药物联合使用的任何常规方 式进行施用，作为单独的治疗剂或者治疗剂的组合施用。例如，它们可作为药物组合物中唯 一的活性剂来施用，或它们可与其他治疗活性成分联合使用。
[0122] 唑来膦酸或另一双膦酸盐可以按适于所选施用途径(如经口、经直肠或肠胃外）的 多种形式施用给人患者。在这方面，肠胃外施用包括但不限于通过以下途径进行施用：肺 部、鞘内、静脉内、肌内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮(包括透皮、舌下和经颊）；局部;通过吹 入法的鼻吸入;以及直肠系统性。
[0123] 唑来膦酸或另一双膦酸盐的有效量将根据主治医师所知的多种因素而变化，例如 待治疗病症的严重性、施用途径、配方和剂型、所用双膦酸盐化合物的物理特性以及各个患 者的年龄、体重和应答。
[0124] 唑来膦酸或另一双膦酸盐在治疗性组合物中的量可不同。例如，一些液体组合物 可包含约0.0001 %(w/v)至约 50%(w/v)、约0.01% (w/v)至约 20 %(w/v)、约0.01% 至约 10% (w/v)、约0.001 % (w/v)至约 1 % (w/v)、约0.1 % (w/v)至约0.5% (w/v)、约 1 % (w/v)至 约3%(￥八）、约3%(￥八)至约5%(￥八）、约5%(￥八)至约7%(￥八）、约7%(￥八)至约10% (界八）、约10%(￥八）至约15%(￥八）、约15%(￥八）至约20%(￥八）、约20%(￥八）至约30% (w/v)、约30% (w/v)至约40% (w/v)或约40% (w/v)至约50% (w/v)的挫来膦酸D
[0125] 一些固体组合物可包含至少约5% (w/w)、至少约10% (w/w)、至少约20% (w/w)、至 少约50% (w/w)、至少约70% (w/w)、至少约80%、约10% (w/w)至约30% (w/w)、约10% (w/w) 至约20% (w/w)、约20% (w/w)至约30% (w/w)、约30% (w/w)至约50% (w/w)、约30% (w/w)至 约40% (w/w)、约40% (w/w)至约50% (w/w)、约50% (w/w)至约80% (w/w)、约50% (w/w)至约 60% (w/w)、约70% (w/w)至约75% (w/w)、约70% (w/w)至约80% (w/w)或约80% (w/w)至约 90% (w/w)的挫来膦酸D
[0126] 一些包含诸如唑来膦酸的双膦酸盐的固体剂型可包含约Img至约5mg或8mg的双膦 酸盐，并且剂型的总质量可低于约9mg、约10mg、约Ilmg或约15mg。
[0127] 一些包含诸如唑来膦酸的双膦酸盐的固体剂型可包含约5mg至约IOmg或15mg的双 膦酸盐，并且剂型的总质量可低于约15mg、约17mg、约21mg或约29mg。
[0128] 一些包含诸如唑来膦酸的双膦酸盐的固体剂型可包含约IOmg至约50mg或80mg的 双膦酸盐，并且剂型的总质量可低于约77mg、约85mg、约IlOmg或约150mg D
[0129] 一些包含诸如唑来膦酸的双膦酸盐的固体剂型可包含约IOOmg至约200mg或290mg 的双膦酸盐，并且剂型的总质量可低于约280mg、约315mg、约360mg、约430mg或约570mgD
[0130] 一些包含诸如唑来膦酸的双膦酸盐的固体剂型可包含约200mg至约300mg或430mg 的双膦酸盐，并且剂型的总质量可低于约430mg、约500mg、约570mg、约640mg或约710mgD
[0131] 可使用任何合适量的唑来膦酸。一些固体或液体经口剂型或经口剂型单位(本文 中统称为"经口剂型"）可包含约〇 .〇〇5mg至约20mg、约0.1 mg至约10mg、约0.5mg至约10mg、约 0.2mg至约5mg、约Img至约500mg、约Img至约50mg、约Img至约75mg、约IOmg至约250mg、约 IOOmg至约 300mg、约 20mg至约 200mg、约 20mg至约 150mg、约 30mg至约 100mg、约 30mg至约 150mg、约 Img至约 I，000mg、约 IOmg至约50mg、约 IOmg至约300mg、约 IOmg至约 150mg、约 IOmg 至约 100mg、约40mg 至约 150mg、约40mg 至约220mg、约 IOmg 至约600mg、约40mg 至约600mg、约 40mg 至约 2000mg、约40mg至约800mg、约25mg至约800mg、约30mg至约800mg、约 IOmg至约 500mg、约50mg至约 150mg、约50mg、约 100mg、约50mg至约500mg、约 IOOmg至约2000mg、约 300mg至约1500mg、约200mg至约100〇11^、约10〇11^至约50〇11^或约15〇11^的挫来麟酸或在这些 值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量的唑来膦酸。在一些 实施方式中，经口唑来膦酸可以每天一次、每周一次、每月一次、每两个月或三个月、一年一 次或一年两次进行施用。
[0132] 在一些实施方式中，经口剂型可包含约10mg/m2至约20mg/m2、约15mg/m 2至约20mg/ m2、约 18mg/m2、约 80mg/m2至约 150mg/m2、约 90mg/m2至约 150mg/m2、约 I OOmg/m2至约 150mg/m2 的唑来膦酸或在这些值中的任何值所界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何 量的唑来膦酸。所有以mg/m2表示的剂量范围或量均基于哺乳动物的体表面积计。
[0133] 在一些实施方式中，唑来膦酸的日经口剂量为约0.005mg至约20mg、约0.1 mg至约 10mg、约0.5mg至约10mg、约0.2mg至约5mg或唑来膦酸在这些值中的任何值所界定的范围内 或介于这些值中的任何值之间的任何量。在一些实施方式中，唑来膦酸的日经口剂量小于 约 35mg/m2、小于约 30mg/m2、小于约 25mg/m2、约 lmg/m2 至约 35mg/m2、约 lmg/m2至约 30mg/m2、 约 1 · 5mg/m2 至约 2 5mg/m2、约 1 · 8mg/m2 至约 20mg/m2、约 I Omg/m2 至约 20mg/m2、约 I Omg/m2 至约 30mg/m2、约15mg/m2至约20mg/m2、约18mg/m 2或唑来膦酸在这些值中的任何值所界定的范围 内或介于这些值中的任何值之间的任何量。
[0134] 在一些实施方式中，唑来膦酸的周经口剂量为约Img至约1000 mg、约Img至约 500mg、约 IOmg 至约250mg、约 IOOmg 至约300mg、约 IOmg 至约 IOOmg、约 IOmg 至约 ISOmgjtlOmg 至约100mg、约IOmg至约300mg、约20mg至约150mg或约30mg至约100mg。在一些实施方式中， 挫来膦酸的周经口剂量小于约2 50mg/m2、小于约200mg/m2、小于约17 5mg/m2、约6mg/m2至约 250mg/m2、约 10mg/m2至约 210mg/m2、约 10mg/m2至约 170mg/m2、约4mg/m2至约 140mg/m2、约 100mg/m2至约140mg/m2、约126mg/m 2或唑来膦酸在这些值中的任何值所界定的范围内或介 于这些值中的任何值之间的任何量。周经口剂量可以单次剂量给予、周内给予一次或周内 以2、3、4、5、6或7个单独剂量给予。
[0135] 在一些实施方式中，唑来膦酸的月剂量或在一个月的时段内施用的唑来膦酸的量 为约5000mg或更少、约4000mg或更少、约3000mg或更少、约2000mg或更少、约1000 mg或更少、 约700mg或更少、约600mg或更少、约Img至约4000mg、约Img至约lOOOrng、约IOmg至约lOOOrng、 约50mg至约1000 mg、约IOmg至约600mg、约40mg至约600mg、约50mg至约600mg或约IOOmg至约 600mg、约 40mg 至约 2000mg、约 40mg 至约 800mg、约 50mg 至约 800mg或约 IOOmg 至约 800mg、约 40mg至约1000 mg、约50mg至约1000 mg或约IOOmg至约1000 mg或在这些值中的任何值所界定 的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何月剂量。在一些实施方式中，唑来膦酸的月 经口剂量小于约l〇〇〇mg/m 2、小于约800mg/m2、小于约600mg/m2、约10mg/m2至约1000mg/m 2、约 50mg/m2 至约800mg/m2、约70mg/m2 至约700mg/m2、约 100mg/m2 至约700mg/m2、约 100mg/m2 至约 600mg/m2、约 50mg/m2 至约 200mg/m2、约 300mg/m2 至约 600mg/m2、约 450mg/m2 至约 600mg/m2、约 300mg/m2至约 100011^/1112、约40011^/1112至约100011^/1112、约50011^/111 2至约100011^/1112、约40011^/ m2至约700mg/m 2、约500mg/m2至约600mg/m2、约540mg/m2或唑来膦酸在这些值中的任何值所 界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量。月剂量可以单次剂量给予或在月内 以两个或更多个单独剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以2或3个周剂量施用。在一些实 施方式中，月剂量以4或5个周剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31个日剂量施 用。在一些实施方式中，月剂量在月内以5至10个单独剂量施用。月剂量可施用仅1个月或可 重复施用2个或更多个月。
[0136] 在一些实施方式中，唑来膦酸的六周剂量可为约200mg至约500mg、约300mg至约 450mg或约300mg。在一些实施方式中，唑来膦酸的六周剂量可仅施用一次。在一些实施方式 中，唑来膦酸的六周剂量可以按六个每周剂量施用，例如，每一周剂量为约35mg至约80mg或 约50mg至约75mg。
[0137] 可联合肠胃外(例如静脉内）施用约0.1 mg至约IOmg的唑来膦酸或其盐来施用经口 唑来膦酸或其二钠盐。在一些实施方式中，联合肠胃外(例如静脉内）施用Img唑来膦酸来经 口施用约50mg、约IOOmg或约150mg唑来膦酸二钠盐。在一些实施方式中，唑来膦酸的肠胃外 剂量为约〇. 25mg至约25mg、约0.25mg至约IOmg或约0.5mg至约7.5mg。
[0138] 对于经口施用唑来膦酸或另一双膦酸盐以治疗与炎症、关节炎、CRPS或本文列举 的任何其他病症相关的疼痛，如果施用唑来膦酸的哺乳动物或人在施用唑来膦酸前至少约 1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时或至少约12 小时未进食或未喝饮品（吞服经口剂型所需的任何水之外的饮品），则可以是有帮助的。如 果施用唑来膦酸的哺乳动物或人在施用唑来膦酸后至少约30分钟、至少约1小时、至少约2 小时、至少约3小时或至少约4小时不进食或不喝饮品，则也以能是有帮助的。在一些实施方 式中，施用唑来膦酸的人在接受包含唑来膦酸的剂型后避免躺下、或保持站立或坐立至少 约30分钟或约1小时。在经口施用唑来膦酸之前或之后避免进食或喝饮品可提高唑来膦酸 的生物利用率。
[0139] 剂型中唑来膦酸的经口生物利用率可不同。一些剂型可具有经添加以提高生物利 用率的成分。然而，生物利用率提高对于使经口剂型有效而言并非必需。在一些实施方式 中，剂型基本上不含生物利用率增强剂。在一些实施方式中，经口剂型可具有约〇.01 %至约 10 %、约0.1 %至约7%、约0.1 %至约5%等的唑来膦酸经口生物利用率。在不存在提高生物 利用率的成分或其他方法的情况下，唑来膦酸在经口剂型中通常具有低生物利用率。在一 些实施方式中，唑来膦酸的经口生物利用率未提高或基本上未提高。例如，唑来膦酸的经口 生物利用率可为约〇 . 〇 1 %至约5 %、约1.1 %至约4%、约1. 1 %至约3.1 %、约1. 1 %至约 3.5%、约1.5%至约4%、约1.5%至约3.1 %、约1.5%至约3.5%、约2%至约3%、约3%至约 4%、约0.01 %至约4%、约0.1 %至约3%、约0.1 %至约2%、约0.2%至约2%、约0.2%至约 1.5 %、约0.3 %至约1.5 %、约0.3 %至约1 %、约0.1 %至约0.5 %、约0.3 %至约0.5 %、约 0.5%至约1 %、约 0.6%至约0.7%、约 0.7%至约 0.8%、约0.8%至约 0.9%、约0.9%、约1 % 至约1. 1 %、约1.1 %至约1.2 %、约1.2 %至约1.3 %、约1.3 %至约1.4 %、约1.4 %至约 1.5%、约1.5%至约1.6%、约1.6%至约1.8%或约1.8%至约2%。
[0140] -个实施方式为包含唑来膦酸的药物组合物，其中剂型中唑来膦酸的经口生物利 用率为约0.01%至约10%。
[0141 ] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.01 %至约5%。
[0142] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.1 %至约7 %。
[0143] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.1%至约5%。
[0144] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.1%至约3%。
[0145] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.1%至约2%。
[0146] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.2%至约2%。
[0147] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.2%至约1.5%。
[0148] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.3%至约1.5%。
[0149] 在一些实施方式中，剂型中唑来膦酸的经口生物利用率为约0.3%至约1.0%。 [0 150] 在一些实施方式中，经口剂型包含约IOmg至约300mg唑来膦酸，并且每天施用一 次，连续施用约2天至约15天。此方案可每月重复一次、每两个月重复一次、每三个月重复一 次、每四个月重复一次、每五个月重复一次、每六个月重复一次、每年重复一次或每两年重 复一次。
[0151 ] 在一些实施方式中，经口剂型包含约IOmg至约150mg或约IOmg至约IOOmg唑来勝 酸，并且每天施用一次，连续施用约2天至约15天。此方案可每月重复一次、每两个月重复一 次、每三个月重复一次、每四个月重复一次、每五个月重复一次、每六个月重复一次、每年重 复一次或每两年重复一次。
[0152] 在一些实施方式中，经口剂型包含约IOmg至约150mg或约IOmg至约IOOmg唑来勝 酸，并且每天施用一次，连续施用约5天至约10天。此方案可每月重复一次、每两个月重复一 次、每三个月重复一次、每四个月重复一次、每五个月重复一次、每六个月重复一次、每年重 复一次或每两年重复一次。
[0153] 在一些实施方式中，经口剂型包含约40mg至约150mg唑来膦酸，并且每天施用一 次，连续施用约5天至约10天。此方案可每月重复一次、每两个月重复一次、每三个月重复一 次、每四个月重复一次、每五个月重复一次、每六个月重复一次、每年重复一次或每两年重 复一次。
[0154] 在一些实施方式中，经口唑来膦酸可以约IOOmg至约2000mg的一剂施用。在一些实 施方式中，经口唑来膦酸可以约300mg至约1500mg的一剂施用。在一些实施方式中，经口唑 来膦酸可以约200mg至约1000 mg的一剂施用。唑来膦酸的剂量可以按单个剂量或分开的剂 量施用。
[0155] 唑来膦酸可例如用惰性稀释剂或可食用载体来配制以供经口施用，或其可包封在 硬壳或软壳明胶胶囊中、压成片剂或直接结合到饮食中。对于治疗性经口施用而言，活性化 合物可结合赋形剂使用并且以以下形式使用：可吸收片剂、口含片、包衣片、锭剂、胶囊剂、 酏剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、衆剂、懦米纸囊剂(wafer )、贴剂等等。
[0156] 片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可包含一种或多种下列组分:粘合剂，例如黄蓍树 胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀 粉、海藻酸等;润滑剂，诸如硬脂酸镁;甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精;或调味剂，例如薄荷、 冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的材料以外，其可包含液体载 体。多种其他材料可以包衣提供，例如可用紫胶、糖或两者对片剂、丸剂或胶囊剂进行包衣。 酏剂或浆剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对 羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(例如樱桃或柑橘调味剂）。剂型或药物组合物中的材料可 有利地为药学纯的并且以所采用的量基本上无毒性。
[0157] -些组合物或剂型可为液体或可包含分散在液体中的固相。
[0158] 唑来膦酸可配制为供肠胃外或腹膜内施用。为游离酸或药理学上可接受的盐的活 性化合物溶液可在适当混合有表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中进行制备。分散体还 可具有分散在甘油、液体聚乙二醇和其混合物之内或之中的油。在普通储存和使用条件下， 这些制剂可包含防止微生物生长的防腐剂。
[0159] 在一些实施方式中，经口剂型可包含诸如Prosolv的硅化微晶纤维素。例如，约 20%(界1:/\￥1:)至约70%(￥1:/\￥1:)、约10%(￥1:/\￥1:)至约20%(￥1:/\￥1:)、约20%(￥1:/\￥1:)至约40% (界1:/\￥1:)、约25%(￥1:/\￥1:)至约30%(￥1:/\￥1:)、约40%(￥1:/\￥1:)至约50%(￥1:/'\￥1:)或约45%(￥1:/ wt)至约50% (wt/wt)的硅化微晶纤维素可以存在于经口剂型或经口剂型单位中。
[0160]在一些实施方式中，经口剂型可包含交联聚乙烯基吡咯烷酮，例如交聚维酮。例 如，约1 % (wt/wt)至约10% (wt/wt)、约1 % (wt/wt)至约5% (wt/wt)或约1 % (wt/wt)至约 3 % (wt/wt)的交联聚乙烯基P比略烧酮可以存在于经口剂型或经口剂型单位中。
[0161 ] 在一些实施方式中，经口剂型可包含诸如Aerosi 1的锻制二氧化硅。例如，约0.1 % (wt/wt)至约10% (wt/wt)、约0· 1 % (wt/wt)至约1 % (wt/wt)或约0 ·4% (wt/wt)至约0 ·6% (wt/wt)锻制二氧化娃可以存在于经口剂型或经口剂型单位中。
[0162] 在一些实施方式中，经口剂型可包含硬脂酸镁。例如，约0.1 % (wt/wt)至约10% (wt/wt)、约0 · 1 % (wt/wt)至约1 % (wt/wt)或约0 ·4% (wt/wt)至约0 ·6% (wt/wt)硬脂酸儀 可以存在于经口剂型或经口剂型单位中。
[0163] 包含唑来膦酸或另一双膦酸盐的经口剂型可并入药物产品中，该药物产品包含多 于一个单位的经口剂型。
[0164] 供每日使用的包含经口剂型的药物产品可包含28、29、30或31个单位的经口剂型 以用于月供给。大约6周的日供给可包含40至45个单位的经口剂型。大约3月的日供给可包 含85至95个单位的经口剂型。大约六个月的日供给可包含170至200个单位的经口剂型。大 约一年的日供给可包含350至380个单位的经口剂型。
[0165] 供每周使用的包含经口剂型的药物产品可包含4或5个单位的经口剂型以用于月 供给。大约2个月的周供给可包含8或9个单位的经口剂型。大约6周的周供给可包含约6个单 位的经口剂型。大约3个月的周供给可包含12、13或14个单位的经口剂型。大约六个月的周 供给可包含22至30个单位的经口剂型。大约一年的周供给可包含45至60个单位的经口剂 型。
[0166] 药物产品可适于其他给药方案。例如，药物产品可包含5至10个单位的经口剂型， 其中每个单位的经口剂型包含约40mg至约150mg唑来膦酸。一些药物产品可包含1至10个单 位的经口剂型，其中该产品包含约200mg至约2000mg唑来膦酸。对于这样的产品，每个单位 的经口剂型可每天服用一次，一个月内持续1至10天或5至10天，例如在月初。
[0167] -些包含唑来膦酸或其盐的经口剂型可具有肠溶包衣或膜包衣。
[0168] 在下面的实施例中，唑来膦酸以唑来膦酸二钠四水合物的二钠盐形式进行施用。 在测试组合物中不使用生物利用率增强剂。
[0169] 实施例1
[0170] 经口施用的唑来膦酸在炎性疼痛大鼠模型中的效果
[0171] 方法：
[0172] 使用大鼠完全弗氏佐剂(CFA)模型来检验经口施用的唑来膦酸对炎性疼痛的效 果。通过在第0天将75yL体积的100 %CFA注射到斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠的左后 爪中来诱发炎性疼痛，然后在1-3天进行评估。在1-3天，动物每天经口施用载剂(对照）、唑 来膦酸18mg/m 2 (或3mg/kg)、唑来膦酸120mg/m2 (或20mg/kg)或唑来膦酸900mg/m2 (或150mg/ kg)。将药物溶解于蒸馏水中并且每天新鲜制备。动物在给药之前进行禁食。在关于从动物 向人外推起始剂量的现行FDA指南下，认为以mg/m 2表示的剂量在哺乳动物物种间是等效 的。因此，例如，认为大鼠中的18mg/m2相当于人中的18mg/m 2，而大鼠中的3mg/kg可能不等于 人中的3mg/kg。
[0173] 在CFA注射前第0天以及基线和在1-3天的处理后时间点获得经载剂和经药物处理 的动物中的炎性疼痛（机械痛觉过敏）的值。使用Randall-Selitto数字设备（dRS; IITC 1^&3(^61^68，1〇〇(11&11(1把118,4)来评估疼痛。将动物置于悬吊动物的约束悬带中，保 持后肢可用于测试。通过用放置在第3跖骨和第4跖骨之间的圆顶形尖端向后爪跖面施加不 断增加的压力来测量爪受压阈值。在大约10秒内逐渐施加压力。从第一次观察到的发声、挣 扎或回缩的防伤害行为(nocifensive behavior)进行测量。使用300g的截止值来防止对动 物的伤害。
[0174] 炎性疼痛的逆转根据下式来计算：
[0175] %逆转=(处理后-CFA后基线)/(CFA前基线-CFA后基线)χ100。
[0176] 使用9-10只动物为一组进行实验。
[0177] 结果：
[0178] 经口施用唑来膦酸与载剂相比显著提高了炎性疼痛阈值。在图1示出的各个时间 进行疼痛阈值测量。在开始治疗后30分钟的整个测量期间，18mg/m 2组的爪受压阈值高于载 剂组。在第三天，18mg/m2组和900mg/m2组的爪受压阈值均高于载剂组。观察到18mg/m 2组和 900mg/m2组的疼痛阈值自基线起分别提高49 %和83 %。
[0179] 经口施用的唑来膦酸在18mg/m2剂量下产生29%的炎性疼痛逆转，在900mg/m 2剂量 下产生48%的逆转。此效果量级相当于在类似的炎性疼痛模型中测试时市售NSAID的临床 剂量所获得的量级。在现行FDA指南下，成人的参考体表面积为1.62m 2。因此，18mg/m2的日剂 量相当于约500-560mg/m2的月剂量或约800-900mg的人剂量。
[0180] 意外的是，这两个较高剂量在前两天给药时所导致的阈值比载剂要低。在评估期 间的所有时间点，120mg/m2组近似等于或次于载剂。虽然900mg/m 2组在第3天显示出有效性， 但此结果伴随显著的毒性，使得需要在停止给药后两天对该组的所有动物实施安乐死。
[0181] 实施例2
[0182] 经口施用的唑来膦酸在关节炎疼痛大鼠模型中的效果
[0183] 方法：
[0184] 在关节炎疼痛的大鼠完全弗氏佐剂(CFA)模型中检验经口施用的唑来膦酸对关节 炎疼痛的效果。在此模型中，将75yL体积的100 %完全弗氏佐剂(CFA)注射到左后爪中，然后 利用10-14天的时间发展出关节炎疼痛。在CFA注射后的前三天，动物经口施用分成三个相 同日剂量的载剂(对照）、唑来膦酸54mg/m 2(或9mg/kg)或唑来膦酸360mg/m2(或60mg/kg)。将 药物溶解于蒸馏水中并且每天新鲜制备。动物在给药之前进行禁食。
[0185] 在CFA注射后第 14天使用Randall-SelUto数字设备（dRS; IITC Life Sciences, Woodland Hills，CA)来评估经载剂和经药物处理的动物中的关节炎疼痛(机械痛觉过敏）。 将动物置于悬吊动物的约束悬带中，保持后肢可用于测试。通过用放置在第3跖骨和第4跖 骨之间的圆顶形尖端向后爪跖面施加不断增加的压力来测量爪受压阈值。在大约10秒内逐 渐施加压力。从第一次观察到的发声、挣扎或回缩的防伤害行为进行测量。使用300g的截止 值来防止对动物的伤害。
[0186] 同侧(注射CFA的）爪中关节炎疼痛的逆转根据下式来计算：
[0187] %逆转=(同侧药物阈值-同侧载剂阈值)/(对侧载剂阈值-同侧载剂阈值）X 100。
[0188] 使用7-10只动物为一组进行实验。
[0189] 结果：
[0190]经口施用唑来膦酸与载剂相比显著提高了关节炎疼痛阈值。如图2A和2B中所示， 经口施用的唑来膦酸产生关节炎疼痛的剂量依赖性逆转。在54mg/m2组中观察到33 %的逆 转，在360mg/m2组中观察到54%的逆转。在现行Π )Α指南下，成人的参考体表面积为1.62m2。 因此，大鼠中的54mg/m2相当于默示的约87mg的人剂量，大鼠中的360mg/m 2相当于默示的约 583mg的人剂量。
[0191 ]实施例3.用经口施用的唑来膦酸来治疗复杂性区域疼痛综合征
[0192] 在复杂性区域疼痛综合征(CRPS)的大鼠胫骨骨折模型中检验经经口施用的唑来 膦酸的效果。通过使动物的右胫骨远端发生骨折并将骨折后爪注型4周来诱发大鼠中的 CRPS，如Guo TZ等人在(Pain. 2004; 108 :95-107)中所述。已证实此动物模型可再现在人 CRPS患者中观察到的刺激创伤、自然病史、病征、症状和病理改变（Kingery WS等人， Pain.2003;104:75-84)。
[0193] 从骨折和注型当天开始，动物以18mg/m2/天(3mg/kg/天）的剂量经口施用载剂(对 照)或唑来膦酸，持续28天。将药物溶解于蒸馏水中并通过管饲法施用。在给药前4小时和给 药后2小时对动物进行禁食。在28天周期结束时，移除注型件，在第二天测试大鼠的后爪疼 痛、浮肿和发热。
[0194] 疼痛评估
[0195] 通过测量痛觉过敏和荷重来评估疼痛。
[0196] 为测量痛觉过敏，使用了上下冯·弗雷测试范例（up-down von Frey testing paradigm)。将大鼠置于具有丝网底部的透明塑料圆筒(直径为20cm)中并使其适应15分钟。 使用八根硬度范围为〇.41g至15. Hg的冯?弗雷毛发中的一根对爪进行测试。紧靠在后爪 跖皮肤的大致中底处施加冯?弗雷毛发，注意避免隆起足垫。推挤毛须直至其略微弯曲，然 后使其在所述位置处轻晃6秒。以数秒的间隔提供刺激。毛须导致后爪回缩被认为是阳性响 应。初始毛须呈递为2. lg，并且根据Dixon的上下方法呈递毛须以产生六个紧邻50%阈值的 响应。以数秒的间隔提供刺激。
[0197] 使用双足平衡测痛设备（incapacitance device)(IITC Inc.Life Science, W〇〇dland，CA，USA)来测量后爪荷重，一种疼痛的体位效果。将大鼠手动保持在设备上方的 垂直位置处，其中后爪停靠在单独的金属刻度板上，大鼠全身的重量靠后爪支承。每次测量 的持续时间为6秒，以60秒间隔进行10次连续测量。对八次读数(除去最高读数和最低读数） 进行平均以计算两侧后爪荷重值。根据右后爪(骨折)和左后爪荷重值之间的比率（（2R/(R+ L)) X 100%)来分析荷重数据。
[0198] 浮肿评估
[0199] 使用激光传感器技术来测定后爪的背腹厚度。在基线测试前，在两侧后爪的第三 跖骨中点上方的背侧皮肤上纹刻2至3mm的斑痕。对于激光测量，将每只大鼠用异氟烷进行 简单麻醉并且垂直固定，使得后爪停靠在激光器下方的工作台面上。向踝关节顶部施加小 金属棒来将爪轻轻平坦保持在工作台上。采用配备距离测量传感器的激光器通过光学三角 测量来测定距离工作台面和距离后爪纹刻部位顶面的距离，使用差值来计算背腹爪厚度。 用于这些实验中的测量传感器装置(4381Precicura，Limab ,Goteborg，Sweden)的测量范围 为200mm，分辨率为0.01mm。
[0200] 后爪温度测量
[0201] 使用施加至爪皮肤的细丝热电偶(Omega，Stanf ord，CT，USA)来测量后爪温度。每 个后爪测试六个部位。对每个后爪的六个测量值进行平均得到平均温度。
[0202] 莖里
[0203] 如图3中所示，与经载剂处理的动物相比，用经口施用的唑来膦酸进行处理逆转了 疼痛、恢复荷重和防止浮肿。
[0204]如图4中所示，相对于经载剂处理的动物的对侧(正常)后爪，右(骨折）后爪的冯· 弗雷疼痛阈值降低72%。与载剂处理相比，唑来膦酸盐治疗将骨折诱发的疼痛逆转77%。 [0205] 如图5中所示，与经唑来膦酸处理的组相比，经载剂处理的组中的荷重降低、体位 疼痛效果显著较高。骨折后肢上的荷重在经载剂处理的组中降至正常值的55%。与载剂处 理比，唑来膦酸盐处理显著恢复了后肢荷重(正常值的86% )。
[0206]如图6中所示，与经唑来膦酸处理的组相比，后爪厚度的预期增加在经载剂处理的 组中更大，反映出浮肿的发展。相对于载剂处理，唑来膦酸盐处理将后爪浮肿降低60%。
[0207]相对于载剂处理，唑来膦酸将后爪发热降低5%。
[0208]上述实验的日剂量为18mg/m2/天。在现行FDA指南下，成人的参考体表面积为 1.62m2。因此，18mg/m2的日剂量相当于约500-560mg/m2的月剂量或约800-900mg的人剂量。 [0209] 实施例6唑来膦酸二钠盐的溶解度
[0210] 测定唑来膦酸和唑来膦酸二钠四水合物的水溶性。向烧杯中量取一克测试化合 物。然后将软化水(pH 5.5)以少量递增的方式添加到测试化合物中，并向混合物施加超声 处理。持续此工序直至实现完全溶解。当出现无可见物质的澄清溶液时，则确定已达到完全 溶解。使用达到完全溶解所需水的体积来计算以g/l〇〇mL计的溶解度值。对每种化合物都进 行此工序。
[0211] 结果
[0212] 如图7中所示，唑来膦酸二钠四水合物的水溶性为唑来膦酸的约50倍。与唑来膦酸 的仅0.25g/100mL相比，唑来膦酸二钠四水合物的溶解度为12.5g/100mL。
[0213] 实施例7经口施用的唑来膦酸和唑来膦酸二钠的生物利用率
[0214] 制造含有纯唑来膦酸或唑来膦酸二钠盐(唑来磷酸二钠四水合物)的片剂。两种类 型的片剂每片含有50mg唑来膦酸当量。将相同的赋形剂用于两种类型的片剂，对量进行调 整以考虑酸与二钠盐之间的分子量差异。
[0215] 使比格犬经口施用唑来膦酸二钠(第1组)或纯唑来膦酸(第2组)形式的含150mg唑 来膦酸当量的片剂。每只动物给予三片50mg等同的片剂（总共150mg)，三片一起施用。在将 片剂置于动物舌头背面上之前，将动物口腔用水润湿。动物在给药前后禁食。动物为6至9个 月大，在给药当天体重为6至10kg。每组三只狗。
[0216] 通过在给药后的各个时间点静脉穿刺颈静脉而从每只动物采集连续血样，以测量 唑来膦酸血浆浓度。将血样采集到含有K2EDTA作为抗凝剂的冷却管中。然后以约3000rpm在 +4°C将样品离心10分钟以进行血浆衍生化。使用LC/MS/MS方法测量唑来膦酸血浆浓度。
[0217]
[0218] 每组狗的唑来膦酸平均血浆浓度在表1中汇总并在图8中示出。在进行测量的整个 48小时中，观测到了可检测的唑来膦酸血浆水平。
[0219] 表 1
[0220]比格犬中的唑来膦酸血浆浓度
[0222] 唑来膦酸二钠产生了比纯唑来膦酸显著更高的唑来膦酸血浆水平，表明盐形式的 经口吸收提高。使用峰值血浆浓度(Cmax)度量时，二钠盐与纯唑来膦酸相比导致了 119%的 实际生物利用率增加和74%的经体重调整的生物利用率增加。使用血浆浓度曲线下面积 (AUCVinf)度量时，分别按实际的和经体重调整的计，二钠盐的生物利用率比纯唑来膦酸高 84%和46%。二钠盐的平均AUCo-~为4073ng · h/mL，而二酸的平均AUCo-~为2217ng · h/mL。 据发现，AUC〇-inf与剂量成比例。因此，对于与进行试验的那些相似的比格犬而言，预计约3mg 至约4mg的二钠盐将导致约IOOng · h/mL的AUCo-并且预计约7mg至约8mg的二钠盐将导致 约 200ng · h/mL的AUCo-
[0223] 接受150mg酸当量的二钠盐的狗的消除半衰期为20.5 ± 5.2hr。
[0224] 实施例8
[0225] 通过将游离酸或二钠盐形式的唑来膦酸与相同的赋形剂共混而制备片剂。对于具 有更大量的活性剂的剂型而言，赋形剂的量成比例降低以保持片剂的重量为约l〇〇mg。共混 后，将成分以不同的压力压缩，然后包薄膜衣。然后使用Dr.Schleuniger Pharmatron 8M片 剂硬度仪测试所得片剂的硬度。结果在表2和图9中示出。
[0226]表 2
[0229] 特别考虑到了以下实施方式：
[0230] 实施方式1. 一种减轻炎性疼痛的方法，其包括将包含唑来膦酸的经口剂型施用给 有此需要的哺乳动物，其中哺乳动物接受的唑来膦酸月总剂量基于哺乳动物的体表面积计 为约800mg/m 2或更少。
[0231] 实施方式2.实施方式1的方法，其中哺乳动物为人，其接受的唑来膦酸月总剂量为 约 30mg/m2 至约 700mg/m2。
[0232] 实施方式3.实施方式2的方法，其中月总剂量以4或5个周剂量施用。
[0233]实施方式4.实施方式2的方法，其中月总剂量以28至31个日剂量施用。
[0234] 实施方式5.实施方式2的方法，其中月总剂量在月内以5至10个单独剂量施用。
[0235] 实施方式6.实施方式1的方法，其中哺乳动物为人，其接受的唑来膦酸周总剂量为 约 IOmg 至约 300mg。
[0236] 实施方式7.实施方式6的方法，其中周总剂量为单次剂量，每周施用一次。
[0237] 实施方式8.实施方式6的方法，其中周总剂量在周内以2至7个单独剂量施用。
[0238] 实施方式9.实施方式1的方法，其中哺乳动物为人，其接受的唑来膦酸周总剂量为 约 IOmg 至约 150mg。
[0239] 实施方式10.根据任意前述实施方式的方法，其中哺乳动物在施用剂型后体验到 显著的疼痛减轻超过3小时。
[0240] 实施方式11.实施方式10的方法，其中哺乳动物在施用剂型后的约3小时至约24小 时的时间的至少一部分期间体验到显著的疼痛减轻。
[0241] 实施方式12.实施方式10的方法，其中哺乳动物在施用剂型后的约3小时至约3周 的时间的至少一部分期间体验到显著的疼痛减轻。
[0242] 实施方式13.-种减轻炎性疼痛的方法，其包括将包含唑来膦酸的经口剂型施用 给有此需要的哺乳动物，其中经口剂型包含基于哺乳动物的体表面积计约l〇mg/m 2至约 20mg/m2的唑来膦酸。
[0243] 实施方式14.实施方式13的方法，其中经口剂型包含基于哺乳动物的体表面积计 约15mg/m2至约20mg/m 2的唑来勝酸。
[0244] 实施方式15.-种减轻炎性疼痛的方法，其包括每月将基于哺乳动物的体表面积 计约300mg/m2至约600mg/m 2的唑来膦酸经口施用给有此需要的哺乳动物。
[0245] 实施方式16.实施方式15的方法，其包括每月将基于哺乳动物的体表面积计约 450mg/m2至约600mg/m 2的唑来膦酸经口施用给哺乳动物。
[0246] 实施方式17.根据任意前述实施方式的方法，其中哺乳动物未患有骨转移。
[0247] 实施方式18.根据任意前述实施方式的方法，其中哺乳动物未患有癌症。
[0248] 实施方式19.根据任意前述实施方式的方法，其中唑来膦酸以唑来膦酸二价阴离 子盐施用。
[0249] 实施方式20.-种减轻与关节炎相关的疼痛的方法，其包括将包含唑来膦酸的经 口剂型施用给有此需要的人。
[0250]实施方式21.实施方式20的方法，其中人接受的唑来膦酸月总剂量为约40mg至约 2000mg〇
[0251 ]实施方式22.实施方式21的方法，其中月总剂量以4或5个周剂量施用。
[0252] 实施方式23.实施方式21的方法，其中月总剂量以28至31个日剂量施用。
[0253] 实施方式24.实施方式21的方法，其中月总剂量在月内以5至10个单独剂量施用。
[0254] 实施方式25.实施方式20的方法，其中人接受的唑来膦酸周总剂量为约IOOmg至约 300mg〇
[0255] 实施方式26.实施方式25的方法，其中周总剂量为单次剂量，每周施用一次。
[0256] 实施方式27.实施方式25的方法，其中周总剂量在周内以2至7个单独剂量施用。
[0257] 实施方式28.实施方式20的方法，其中人接受的唑来膦酸周总剂量为约IOmg至约 IOOmg0
[0258] 实施方式29.实施方式20至28中任意项的方法，其中人在施用剂型后体验到显著 的疼痛减轻超过3小时。
[0259] 实施方式30.实施方式29的方法，其中人在施用剂型后的约3小时至约24小时的时 间的至少一部分期间体验到显著的疼痛减轻。
[0260]实施方式31.实施方式29的方法，其中人在施用剂型后的约3小时至约3周的时间 的至少一部分期间体验到显著的疼痛减轻。
[0261] 实施方式32.实施方式20至31中任意项的方法，其中剂型包含基于人的体表面积 计约I 〇mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
[0262] 实施方式33.实施方式32的方法，其中剂型包含基于人的体表面积计约15mg/m2至 约20mg/m2的唑来膦酸。
[0263] 实施方式34.实施方式20至33中任意项的方法，其中每月经经口施用基于人的体 表面积计约50mg/m2至约200mg/m 2的唑来膦酸。
[0264] 实施方式35.实施方式20至31中任意项的方法，其中剂型包含基于人的体表面积 计约8 Omg/m2至约15 Omg/m2的唑来膦酸。
[0265] 实施方式36.实施方式35的方法，其中每月经经口施用基于人的体表面积计约 3 O Omg/m2至约IO O Omg/m2的唑来勝酸。
[0266] 实施方式37.实施方式20至36中任意项的方法，其中人未患有骨转移。
[0267] 实施方式38.实施方式20至37中任意项的方法，其中人未患有癌症。
[0268] 实施方式39.根据任意前述实施方式的方法，其中唑来膦酸为二钠盐形式。
[0269] 实施方式40 . -种包含唑来膦酸的经口剂型，其中剂型中唑来膦酸的经口生物利 用率为约〇.〇1 %至约4%。
[0270] 实施方式41.实施方式40的经口剂型，其中经口剂型包含约IOmg至约300mg唑来膦 酸。
[0271] 实施方式42.实施方式40的经口剂型，其中经口剂型包含约IOmg至约50mg唑来膦 酸。
[0272] 实施方式43.实施方式40至42中任意项的经口剂型，其中剂型中唑来膦酸的经口 生物利用率为约〇. 1 %至约2 %。
[0273] 实施方式44. 一种药物产品，其包含多于一个单位的实施方式40的经口剂型。
[0274] 实施方式45.实施方式44的药物产品，其中每个单位的经口剂型包含约Img至约 50mg唑来膦酸。
[0275] 实施方式46.实施方式45的药物产品，其包含28、29、30或31个单位的经口剂型，以 在约1个月内施用总共约28mg至约1600mg唑来膦酸。
[0276] 实施方式47.实施方式45的药物产品，其包含85至95个单位的经口剂型，以在约3 个月内施用总共约85mg至约4800mg唑来膦酸。
[0277] 实施方式48.实施方式45的药物产品，其包含170至200个单位的经口剂型，以在约 6个月内施用总共约170mg至约10 ,OOOmg唑来膦酸。
[0278] 实施方式49.实施方式45的药物产品，其包含350至380个单位的经口剂型，以在约 1年内施用总共约350mg至约19 ,OOOmg唑来膦酸。
[0279] 实施方式50.实施方式44的药物产品，其中每个单位的经口剂型包含约IOmg至约 300mg〇
[0280] 实施方式51.实施方式50的药物产品，其包含4或5个单位的经口剂型，以在约1个 月的时段内施用总共约40mg至约1500mg挫来膦酸D
[0281] 实施方式52.实施方式50的药物产品，其包含8或9个单位的经口剂型，以在约2个 月内施用总共约80mg至约2700mg挫来膦酸D
[0282] 实施方式53.实施方式50的药物产品，其包含12、13或14个单位的经口剂型，以在 约3个月内施用总共约120mg至约4200mg挫来膦酸D
[0283] 实施方式54.实施方式50的药物产品，其包含22至30个单位的经口剂型，以在约6 个月内施用总共约MOmg至约9000mg挫来膦酸D
[0284] 实施方式55.实施方式50的药物产品，其包含45至60个单位的经口剂型，以在约I 年内施用总共约450mg至约18000mg唑来膦酸。
[0285] 实施方式56.实施方式44的药物产品，其包含1至10个单位的经口剂型，其中产品 包含约200mg至约2000mg唑来膦酸。
[0286] 实施方式57.根据任意前述实施方式的经口剂型，其中唑来膦酸为钠盐形式。
[0287] 实施方式58.根据任意前述实施方式的经口剂型，其中唑来膦酸是水溶性大于1% (w/v)的形式。
[0288] 实施方式59.根据任意前述实施方式的经口剂型，其中唑来膦酸为水溶性为约5 % (w/v)至约50% (w/v)的形式。
[0289] 实施方式60. -种经口剂型，其包含唑来膦酸的和赋形剂，其中唑来膦酸为水溶性 大于1 % (w/v)的形式。
[0290] 实施方式61.实施方式60的经口剂型，其中唑来膦酸为水溶性为约5%(w/v)至约 50% (w/v)的形式。
[0291] 实施方式62.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将包含唑来膦酸的 经口剂型施用给有此需要的哺乳动物。
[0292]实施方式63.实施方式62的方法，其中哺乳动物为人，其在一个月或更少的时段内 接受的唑来膦酸量为约3 Omg/m2至约7 0 Omg/m2。
[0293]实施方式64.实施方式63的方法，其中在一个月或更少的时段内施用4或5个周剂 量。
[0294] 实施方式65.实施方式63的方法，其中在一个月或更少的时段内施用28至31个日 剂量。
[0295] 实施方式66.实施方式63的方法，其中在一个月或更少的时段期间施用5至10个单 独剂量。
[0296] 实施方式67.实施方式63的方法，其中在仅一个月期间施用约30mg/m2至约700mg/ m2的唑来膦酸。
[0297] 实施方式68.实施方式63的方法，其中在一个月或更少的时段内施用约30mg/m2至 约700mg/m 2的唑来膦酸，持续连续的2个月或更多个月。
[0298] 实施方式69.实施方式62的方法，其中哺乳动物每天接受约10mg/m2至约30mg/m2的 唑来膦酸。
[0299]实施方式70.实施方式62的方法，其中哺乳动物为人，其接受的唑来膦酸周总剂量 为约IOmg至约300mg。
[0300]实施方式71.实施方式70的方法，其中周总剂量为单次剂量，每周施用一次。
[0301 ]实施方式72.实施方式70的方法，其中周总剂量在周内以2至7个单独剂量施用。 [0302]实施方式73.实施方式62至72中任意项的方法，其中复杂性区域疼痛综合征为复 杂性区域疼痛综合征I型。
[0303]实施方式74.实施方式62至72中任意项的方法，其中复杂性区域疼痛综合征为复 杂性区域疼痛综合征II型。
[0304]实施方式75.根据任意前述实施方式的方法，其中唑来膦酸为盐形式。
[0305]实施方式76.实施方式62至75中任意项的方法，其中剂型包含基于哺乳动物的体 表面积计约I 〇mg/m2至约20mg/m2的唑来膦酸。
[0306] 实施方式77.实施方式76的方法，其中剂型包含基于哺乳动物的体表面积计约 15mg/m2至约20mg/m 2的唑来勝酸。
[0307] 实施方式78.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将帕米膦酸施用给 有此需要的人。
[0308] 实施方式79.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将奈立膦酸施用给 有此需要的人。
[0309] 实施方式80.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将奥帕膦酸施用给 有此需要的人。
[0310] 实施方式81.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将阿仑磷酸施用给 有此需要的人。
[0311]实施方式82.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将英卡膦酸施用给 有此需要的人。
[0312] 实施方式83.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将伊班膦酸施用给 有此需要的人。
[0313] 实施方式84.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将利塞膦酸施用给 有此需要的人。
[0314] 实施方式85.-种治疗疼痛的方法，其包括将帕米膦酸施用给有此需要的人。
[0315] 实施方式86.-种治疗疼痛的方法，其包括将奈立膦酸施用给有此需要的人。
[0316] 实施方式87.-种治疗疼痛的方法，其包括将奥帕膦酸施用给有此需要的人。
[0317]实施方式88.-种治疗疼痛的方法，其包括将阿仑磷酸施用给有此需要的人。
[0318]实施方式89.-种治疗疼痛的方法，其包括将英卡膦酸施用给有此需要的人。
[0319]实施方式90.-种治疗疼痛的方法，其包括将伊班膦酸施用给有此需要的人。
[0320] 实施方式91. 一种治疗疼痛的方法，其包括将利塞膦酸施用给有此需要的人。
[0321] 实施方式92.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将帕米膦酸施用给有此需要的 人。
[0322] 实施方式93.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将奈立膦酸施用给有此需要的 人。
[0323] 实施方式94. 一种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将奥帕膦酸施用给有此需要的 人。
[0324] 实施方式95.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将阿仑磷酸施用给有此需要的 人。
[0325] 实施方式96.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将英卡膦酸施用给有此需要的 人。
[0326] 实施方式97.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将伊班膦酸施用给有此需要的 人。
[0327] 实施方式98.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将利塞膦酸施用给有此需要的 人。
[0328] 实施方式99. 一种治疗炎性疼痛的方法，其包括将帕米膦酸施用给有此需要的人。
[0329] 实施方式100.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将奈立膦酸施用给有此需要的 人。
[0330] 实施方式101.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将奥帕膦酸施用给有此需要的 人。
[0331] 实施方式102.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将阿仑磷酸施用给有此需要的 人。
[0332] 实施方式103.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将英卡膦酸施用给有此需要的 人。
[0333] 实施方式104.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将伊班膦酸施用给有此需要的 人。
[0334] 实施方式105.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将利塞膦酸施用给有此需要的 人。
[0335] 实施方式106.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将依替膦酸施用给 有此需要的人。
[0336] 实施方式107.-种治疗疼痛的方法，其包括将依替膦酸施用给有此需要的人。
[0337] 实施方式108.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将依替膦酸施用给有此需要的 人。
[0338] 实施方式109.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将依替膦酸施用给有此需要的 人。
[0339] 实施方式110.-种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将氯膦酸施用给有 此需要的人。
[0340]实施方式111. 一种治疗疼痛的方法，其包括将氯膦酸施用给有此需要的人。
[0341] 实施方式112.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将氯膦酸施用给有此需要的 人。
[0342] 实施方式113.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将氯膦酸施用给有此需要的人。
[0343] 实施方式114. 一种治疗复杂性区域疼痛综合征的方法，其包括将替鲁膦酸施用给 有此需要的人。
[0344] 实施方式115. -种治疗疼痛的方法，其包括将替鲁膦酸施用给有此需要的人。
[0345] 实施方式116.-种治疗关节炎疼痛的方法，其包括将替鲁膦酸施用给有此需要的 人。
[0346] 实施方式117.-种治疗炎性疼痛的方法，其包括将替鲁膦酸施用给有此需要的 人。
[0347] 实施方式118.实施方式78至117中任意项的方法，其中活性化合物经口施用。
[0348] 实施方式119.实施方式78至117中任意项的方法，其中活性化合物经肠胃外施用。
[0349] 实施方式120. -种提高唑来膦酸的经口生物利用率的方法，其包括经口施用含有 二钠盐形式的唑来膦酸的剂型。
[0350] 实施方式121.实施方式120的方法，其中二钠盐形式的唑来膦酸与二酸形式的唑 来膦酸相比提供生物利用率的提高，其与由剂型中的任何生物利用率提高剂所提供的任何 生物利用率提高叠加。
[0351] 实施方式122.实施方式120的方法，其中剂型基本上不含生物利用率提高剂。
[0352] 实施方式123.实施方式120的方法，其中二钠盐形式的唑来膦酸按以下量施用给 哺乳动物，该量在每次施用二钠盐形式的唑来膦酸时向哺乳动物提供约4ng · h/mL至约 2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。
[0353] 实施方式124.实施方式123的方法，其中二钠盐形式的唑来膦酸按以下量以约3至 约4周的间隔施用，该量在每次施用二钠盐形式的唑来膦酸时向哺乳动物提供约IOOng · h/ mL至约2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。
[0354] 实施方式125.实施方式123的方法，其中二钠盐形式的唑来膦酸按以下量每周一 次施用或在月内3至5次施用，该量在每次施用二钠盐形式的唑来膦酸时向哺乳动物提供约 20ng · h/mL至约700ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。
[0355] 实施方式126.实施方式123的方法，其中二钠盐形式的唑来膦酸按以下量每日施 用，该量在每次施用二钠盐形式的挫来膦酸时向哺乳动物提供约4ng · h/mL至约IOOng · h/ mL的唑来膦酸血浆浓度曲线下面积。
[0356] 实施方式127.实施方式120的方法，其中剂型为固体。
[0357] 实施方式128.实施方式120、121、122、123、124、125、126或127的方法，其中唑来膦 酸的生物利用率相比施用二酸形式的唑来膦酸提高至少约20%。
[0358] 实施方式129.实施方式120、121、122、123、124、125、126、127或128的方法，其还包 括按摩尔计施用的二钠盐形式的唑来膦酸比为实现相同的唑来膦酸血浆水平会施用的二 酸形式的唑来膦酸更少。
[0359] 实施方式130.实施方式129的方法，其中与为实现相同的唑来膦酸血浆水平施用 的二酸形式的唑来膦酸的量相比，施用至少少约1 〇摩尔％的二钠盐形式。
[0360]实施方式131.实施方式129的方法，其中二钠盐形式按摩尔计以具有约0.8nd至约 1.2nd的值的量施用，其中：
[0361] na= (ba/bd) (na)
[0362] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二钠盐形式的生物利用率，并且~是为实现 相同的唑来膦酸血浆水平会施用的二酸形式的唑来膦酸的摩尔数。
[0363] 实施方式132.实施方式131的方法，其中二钠盐以具有约nd的值的量施用。
[0364] 实施方式133.实施方式120至132中任意项的方法，其中唑来膦酸用于治疗炎性病 症。
[0365] 实施方式134.实施方式133的方法，其中唑来膦酸用于治疗关节炎。
[0366] 实施方式135.实施方式133的方法，其中唑来膦酸用于治疗复杂性区域疼痛综合 征。
[0367] 实施方式136.实施方式1至39、62至77和120至135中任意项的方法，其中：
[0368] 施用第一经口剂型；以及
[0369] 施用第二经口剂型；
[0370] 其中相对于第一经口剂型，第二经口剂型以10 XTmax或更大施用，其中Tmax是第一 经口剂型的最大血浆浓度的时间。
[0371]实施方式137.-种含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，其中二钠盐形式的唑来膦 酸在哺乳动物中的生物利用率大于相同剂型中二酸形式的唑来膦酸的生物利用率。
[0372] 实施方式138.-种含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，其中剂型所含的二钠盐形 式的挫来膦酸的量向施用剂型的人提供约4ng · h/mL至约2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓 度曲线下面积。
[0373] 实施方式139 .实施方式138的剂型，其中剂型所含的二钠盐形式的唑来膦酸的量 向施用剂型的人提供约IOOng · h/mL至约2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。
[0374] 实施方式140 .实施方式138的剂型，其中剂型所含的二钠盐形式的唑来膦酸的量 向施用剂型的人提供约20ng · h/mL至约700ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。
[0375] 实施方式141.实施方式138的剂型，其中剂型所含的二钠盐形式的唑来膦酸的量 向施用剂型的人提供约4ng · h/mL至约IOOng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。
[0376] 实施方式142. -种含有二钠盐形式的唑来膦酸的剂型，
[0377] 其中二钠盐形式以比唑来膦酸为二酸形式时将存在的摩尔量更低的摩尔量存在； 并且
[0378] 其中二钠盐形式的唑来膦酸与二酸形式的唑来膦酸相比具有改善的生物利用率， 达到剂型中更低摩尔量的二钠盐并不降低递送到哺乳动物血浆的唑来膦酸的量的程度。
[0379] 实施方式143.实施方式137、138、139、140、141或142的剂型，其中剂型为固体。 [0380]实施方式144.实施方式142或143的剂型，其中二钠盐形式的唑来膦酸的生物利用 率相比除含有二酸形式的唑来膦酸外其他都相同的剂型的生物利用率提高至少约10%。
[0381] 实施方式145.实施方式142、143或144的剂型，其包含与唑来膦酸为二酸形式时将 存在的二酸形式的唑来膦酸的量相比低至少约20摩尔％的二钠盐形式。
[0382] 实施方式146.实施方式142的剂型，其中二钠盐形式按摩尔计以具有约0.9nd至约 I. Ind的值的量存在，其中：
[0383] na= (ba/bd) (na)
[0384] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二钠盐形式的生物利用率，并且~是唑来膦 酸为二酸形式时将存在的二酸形式的摩尔数。
[0385] 实施方式147.实施方式146的剂型，其中二钠盐以具有约nd的值的量施用。
[0386] 实施方式148.实施方式1至39、62至77和120至136中任意项的方法，其中：
[0387] 仅施用单一经口剂型；或
[0388] 施用第一经口剂型，并在第一经口剂型后施用第二经口剂型，其中第二经口剂型 在实现第一经口剂型的最大疼痛缓解效果之前施用，或第二经口剂型在实现可观察到的疼 痛缓解效果之前施用。
[0389] 实施方式149.实施方式148的方法，其中第二经口剂型在实现可观察到的疼痛缓 解效果之前施用。
[0390] 实施方式150.实施方式1至39、62至77和120至132中任意项的方法，其中施用第一 剂型，然后施用第二剂型，其中第二剂型在实现第一经口剂型的最大疼痛缓解效果后施用， 并且第二经口剂型在可以观察到第一经口剂型的疼痛缓解效果时施用。
[0391] 实施方式151.实施方式148、149或150的方法，其中第二经口剂型在施用第一经口 剂型后约24小时至约28天施用。
[0392] 实施方式152.实施方式20至39中任意项的方法，其中人为约30岁至约75岁。
[0393] 实施方式153.实施方式20至39中任意项的方法，其中人为约1岁至约16岁。
[0394] 实施方式154.实施方式20至39中任意项的方法，其中人为约80岁至约95岁。
[0395] 实施方式155.实施方式20至39中任意项的方法，其中人已患有关节炎至少2个月。
[0396] 实施方式156.实施方式20至39中任意项的方法，其中关节炎影响膝盖、肘部、手 指、手Im、肩部或M部。
[0397] 实施方式157.实施方式1至44、62至133和144至156中任意项的方法，其中施用唑 来膦酸的哺乳动物或人在施用唑来膦酸前至少1小时未进食或喝饮品。
[0398] 实施方式158.实施方式157的方法，其中施用唑来膦酸的哺乳动物或人在施用唑 来膦酸前至少2小时未进食或喝饮品。
[0399] 实施方式159.实施方式158的方法，其中施用唑来膦酸的哺乳动物或人在施用唑 来膦酸前至少4小时未进食或喝饮品。
[0400] 实施方式160.实施方式159的方法，其中施用唑来膦酸的哺乳动物或人在施用唑 来膦酸前至少6小时未进食或喝饮品。
[0401 ]实施方式161.实施方式157至160中任意项的方法，其中施用唑来膦酸的哺乳动物 或人在施用唑来膦酸后至少30分钟不进食或喝饮品。
[0402] 实施方式162.实施方式161的方法，其中施用唑来膦酸的哺乳动物或人在施用唑 来膦酸后至少1小时不进食或喝饮品。
[0403] 实施方式163.实施方式161的方法，其中施用唑来膦酸的哺乳动物或人在施用唑 来膦酸后至少2小时不进食或喝饮品。
[0404] 实施方式164.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中经口剂型中的唑来膦 酸具有约1或更高的24小时持续血浆水平因子。
[0405] 实施方式165.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中经口剂型中的唑来膦 酸的24小时持续血浆水平因子高于静脉内施用的唑来膦酸。
[0406] 实施方式166.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中经口剂型为具有约 5kPa至约20kPa的硬度的固体。
[0407] 实施方式167.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中唑来膦酸以在将经口剂型施 用给特定哺乳动物物种后导致约50ng · hr/mL至约700ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存在。
[0408] 实施方式168.实施方式167的方法、剂型或产品，其中唑来膦酸以在将经口剂型施 用给特定哺乳动物物种后导致约130ng · hr/mL至约180ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存 在。
[0409] 实施方式169.实施方式167的方法、剂型或产品，其中唑来膦酸以在将经口剂型施 用给特定哺乳动物物种后导致约300ng · hr/mL至约450ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存 在。
[0410] 实施方式170.实施方式167的方法、剂型或产品，其中唑来膦酸以在将经口剂型施 用给特定哺乳动物物种后导致约300ng · hr/mL至约350ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存 在。
[0411] 实施方式171.实施方式167的方法、剂型或产品，其中唑来膦酸以在将经口剂型施 用给特定哺乳动物物种后导致约370ng · hr/mL至约420ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存 在。
[0412] 实施方式172.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中唑来膦酸以在将经口剂型施 用给特定哺乳动物物种后导致约5ng/mL至约300ng/mL的唑来膦酸C max的量存在。
[0413] 实施方式173.实施方式172的方法、剂型或产品，其中唑来膦酸以在将经口剂型施 用给特定哺乳动物物种后导致约5ng/mL至约50ng/mL的唑来膦酸C max的量存在。
[0414] 实施方式174.实施方式172的方法、剂型或产品，其中唑来膦酸以在将经口剂型施 用给特定哺乳动物物种后导致约50ng/mL至约200ng/mL的唑来膦酸C max的量存在。
[0415] 实施方式175.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得向特 定哺乳动物物种施用经口剂型导致约〇. 4h至约Ih的唑来膦酸Tmax。
[0416] 实施方式176.实施方式175的方法、剂型或产品，其中经口剂型被配置成使得向特 定哺乳动物物种施用经口剂型导致约〇. 5h的唑来膦酸Tmax。
[0417] 实施方式177.实施方式175的方法、剂型或产品，其中经口剂型被配置成使得向特 定哺乳动物物种施用经口剂型导致约〇. 75h的唑来膦酸Tmax。
[0418] 实施方式178.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约12至约50的12小时持续血浆水平因子。
[0419] 实施方式179.实施方式178的方法、剂型或产品，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约20至约40的12小时持续血浆水平因子。
[0420] 实施方式180.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约10至约30的24小时持续血浆水平因子。
[0421 ]实施方式181.实施方式180的方法、剂型或产品，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约10至约20的24小时持续血浆水平因子。
[0422] 实施方式182.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约6至约20的36小时持续血浆水平因子。
[0423] 实施方式183.实施方式182的方法、剂型或产品，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约8至约15的36小时持续血浆水平因子。
[0424] 实施方式184.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约5至约20的48小时持续血浆水平因子。
[0425] 实施方式185.实施方式184的方法、剂型或产品，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约6至约15的48小时持续血浆水平因子。
[0426] 实施方式186 .任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约4至约20的72小时持续血浆水平因子。
[0427] 实施方式187.实施方式186的方法、剂型或产品，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸对于特定哺乳动物物种具有约5至约10的72小时持续血浆水平因子。
[0428] 实施方式188.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得特定 哺乳动物物种在12小时时具有约0.5ng/mL至约5ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0429] 实施方式189.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得特定 哺乳动物物种在24小时时具有约0.2ng/mL至约2ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0430] 实施方式190.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得特定 哺乳动物物种在36小时时具有约0.1 ng/mL至约2ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0431] 实施方式191.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得特定 哺乳动物物种在48小时时具有约0.1 ng/mL至约2ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0432] 实施方式192.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得特定 哺乳动物物种在72小时时具有约0.2ng/mL至约Ing/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0433] 实施方式193.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸在特定哺乳动物物种中的消除半衰期为约30小时至约100小时。
[0434] 实施方式194.任意前述实施方式的方法、剂型或产品，其中含有唑来膦酸的经口 剂型具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦酸剂量，其中经口剂型被配置成使得唑来 膦酸在特定哺乳动物物种中的消除半衰期为约40小时至约60小时。
[0435] 实施方式195. -种含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特定哺乳动物物种后导致约 50ng · hr/mL至约700ng · hr/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积(AUC)的量存在。
[0436] 实施方式196 .实施方式195的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特 定哺乳动物物种后导致约130ng · hr/mL至约180ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存在。
[0437] 实施方式197.实施方式195的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特 定哺乳动物物种后导致约300ng · hr/mL至约450ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存在。
[0438] 实施方式198 .实施方式195的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特 定哺乳动物物种后导致约300ng · hr/mL至约350ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存在。
[0439] 实施方式199 .实施方式195的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特 定哺乳动物物种后导致约370ng · hr/mL至约420ng · hr/mL的唑来膦酸AUC的量存在。
[0440] 实施方式200. -种含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特定哺乳动物物种后导致约5ng/ mL至约300ng/mL的唑来膦酸Cmax的量存在。
[0441 ]实施方式201.实施方式200的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特 定哺乳动物物种后导致约5ng/mL至约50ng/mL的唑来膦酸Cmax的量存在。
[0442]实施方式202.实施方式200的经口剂型，其中唑来膦酸以在将经口剂型施用给特 定哺乳动物物种后导致约50ng/mL至约200ng/mL的唑来膦酸Cmax的量存在。
[0443] 实施方式203. -种含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得向特定哺乳动物物种施用经口剂型导致约 0.4h至约Ih的唑来膦酸T max。
[0444] 实施方式204.实施方式203的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得向特定哺乳 动物物种施用经口剂型导致约〇. 5h的唑来膦酸Tmax。
[0445] 实施方式205.实施方式203的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得向特定哺乳 动物物种施用经口剂型导致约〇. 75h的唑来膦酸Tmax。
[0446] 实施方式206. -种含有唑来膦酸的具有适于特定哺乳动物物种的配置和唑来膦 酸剂量的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约12 至约50的12小时持续血浆水平因子。
[0447] 实施方式207.实施方式206的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦酸对 于特定哺乳动物物种具有约20至约40的12小时持续血浆水平因子。
[0448] 实施方式208.实施方式206或207的经口剂型，其中经口剂型被配置成使得唑来膦 酸对于特定哺乳动物物种具有约10至约30的24小时持续血浆水平因子。
[0449] 实施方式209.实施方式206至208中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约10至约20的24小时持续血浆水平因子。
[0450]实施方式210.实施方式206至209中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约6至约20的36小时持续血浆水平因子。
[0451] 实施方式211.实施方式206至210中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约8至约15的36小时持续血浆水平因子。
[0452] 实施方式212.实施方式206至211中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约5至约20的48小时持续血浆水平因子。
[0453] 实施方式213.实施方式206至212中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约6至约15的48小时持续血浆水平因子。
[0454] 实施方式214.实施方式206至213中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约4至约20的72小时持续血浆水平因子。
[0455] 实施方式215.实施方式206至213中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸对于特定哺乳动物物种具有约5至约10的72小时持续血浆水平因子。
[0456] 实施方式216.实施方式206至215中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得特定哺乳动物物种在12小时时具有为约0.5ng/mL至约5ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0457] 实施方式217.实施方式206至216中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得特定哺乳动物物种在24小时时具有为约0.2ng/mL至约2ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0458] 实施方式218.实施方式206至217中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得特定哺乳动物物种在36小时时具有为约0.1ng/mL至约2ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0459] 实施方式219.实施方式206至218中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得特定哺乳动物物种在48小时时具有为约0.1ng/mL至约2ng/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0460] 实施方式220.实施方式206至219中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得特定哺乳动物物种在72小时时具有为约0.2ng/mL至约Ing/mL的唑来膦酸血浆浓度。
[0461] 实施方式221.实施方式206至220中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸在特定哺乳动物物种中的消除半衰期为约30小时至约100小时。
[0462] 实施方式222.实施方式206至221中任意项的经口剂型，其中经口剂型被配置成使 得唑来膦酸在特定哺乳动物物种中的消除半衰期为约40小时至约60小时。
[0463] 除另指出外，在所有情况下，说明书和权利要求中所使用的所有表示成分数量、性 质（如分子量)反应条件等的数值均应理解成同时指示所示精确值和受术语"约"修饰。因 此，除非有相反的说明，说明书和所附权利要求中列出的数值参数均为近似值，其可根据想 要获得的期望性质而改变。在最低程度上，每个数字参数并不旨在将等同原则的应用限制 于权利要求保护的范围，至少应该根据所报告数字的有效数位和通过惯常的四舍五入法来 理解每一个数字参数。
[0464] 除非在本文中另外指明或同上下文明显抵触，否则描述本发明的上下文中（尤其 是在下文权利要求书的上下文中）不使用数量词修饰时应被解释为涵盖单数形式和复数形 式。本文所述所有方法可以按任何合适的次序进行，除非本文另外指明或者明显与上下文 矛盾。本文中所提供的任何和所有实例或示例性语句(如"例如"）的使用仅意欲用来更好地 阐述本发明，而非对任何权利要求的范围进行限制。说明书中的语言都不应理解为指出任 何未要求保护的元件对本发明的实践是必要的。
[0465] 本文公开的替代要素或实施方式的分组不应理解为限制性的。各个组组员可以单 独地或者以与所述组的其他组员或者本文内的其他要素任意组合被指代且要求保护。据预 计，出于便利和/或专利性的原因，小组的一个或多个成员可包括在一个小组内或从该小组 内删除。当出现任何这类包含或删除时，认为说明书包含所改写的组，从而满足用于所附权 利要求中的所有马库什组的书面描述。
[0466] 本文描述了本发明的某些实施方式，包括本发明的发明人已知的实现本发明的最 佳模式。当然，本领域普通技术人员阅读上述描述后将意识到这些描述的实施方式的变型。 发明人预期熟练的技术人员可适当地采用这样的变型，并且发明人意欲使得本发明以与本 文具体描述不同的方式实施。因此，权利要求在适用法律允许的条件下包括权利要求中所 提及主题的所有修改形式和等效形式。此外，除非在本文中另外指明或同上下文明显抵触， 否则还涵盖上述要素以所有可能方式的任意组合。
[0467] 最后，应理解本文所公开的实施方式仅用于阐述权利要求的原则。其他可用的修 改也在本发明的范围内。因此，通过示例而非限制方式，可根据本文的教导利用本发明的替 代实施方式。因此，权利要求并不限于如精确所示和所述的实施方式。
【主权项】
1. 一种提高唑来膦酸的经口生物利用率的方法，其包括经口施用含有二钠盐形式的唑 来膦酸的剂型。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸与二酸形式的唑来膦 酸相比提供生物利用率的提高，所述提高叠加到由所述剂型中的任何生物利用率增强剂所 提供的任何生物利用率提尚上。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸按以下量施用给哺乳 动物，所述量在每次施用所述二钠盐形式的唑来膦酸时向所述哺乳动物提供约4ng · h/mL 至约2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸按以下量以约3至约4 周的间隔施用，所述量在每次施用所述二钠盐形式的所述唑来膦酸时向所述哺乳动物提供 约IOOng · h/mL至约2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸按以下量每周一次或 在月内3至5次施用，所述量在每次施用所述二钠盐形式的所述唑来膦酸时向所述哺乳动物 提供约20ng · h/mL至约700ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸按以下量每日施用，所 述量在每次施用所述二钠盐形式的唑来膦酸时向所述哺乳动物提供约4ng · h/mL至约 IOOng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线下面积。7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述剂型为固体。8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸的生物利用率相比施用二酸形式的 唑来膦酸而言提高至少约20%。9. 根据权利要求1所述的方法，其还包括按摩尔计施用比为实现相同的唑来膦酸血浆 水平而施用二酸形式的唑来膦酸的量更少的所述二钠盐形式的所述唑来膦酸。10. 根据权利要求9所述的方法，其中与为实现相同的唑来膦酸血浆水平而施用二酸形 式的唑来膦酸的量相比，施用至少少约10摩尔％的所述二钠盐形式。11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述二钠盐形式按摩尔计以具有约0. Snd至约 1.2nd的值的量施用，其中： na= (ba/bd) (na) 其中ba是所述二酸形式的生物利用率，bd是所述二钠盐形式的生物利用率，并且na是为 实现相同的唑来膦酸血浆水平将施用的所述二酸形式的唑来膦酸的摩尔数。12. 根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸用于治疗炎性病症。13. 根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸用于治疗关节炎或复杂性区域疼痛 综合征。14. 根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸用于治疗炎性病症、关节炎或复杂 性区域疼痛综合征，并且其中： 施用第一经口剂型；以及 施用第二经口剂型； 其中相对于所述第一经口剂型而言，所述第二经口剂型以10 XTmax或更长施用，其中 Tmax是所述第一经口剂型的最大血浆浓度的时间。15. -种含有二钠盐形式的唑来膦酸的经口剂型，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸在 哺乳动物中的生物利用率大于相同剂型中二酸形式的唑来膦酸的生物利用率。16. 根据权利要求15所述的经口剂型，其中所述剂型所含的所述二钠盐形式的唑来膦 酸的量向施用所述剂型的人提供约IOOng · h/mL至约2000ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲 线下面积。17. 根据权利要求15所述的经口剂型，其中所述剂型所含的所述二钠盐形式的唑来膦 酸的量向施用所述剂型的人提供约20ng · h/mL至约700ng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线 下面积。18. 根据权利要求15所述的经口剂型，其中所述剂型所含的所述二钠盐形式的唑来膦 酸的量向施用所述剂型的人提供约4ng · h/mL至约IOOng · h/mL的唑来膦酸血衆浓度曲线 下面积。19. 根据权利要求15所述的经口剂型，其中所述二钠盐形式以比唑来膦酸为二酸形式 时将存在的摩尔量更低的摩尔量存在;并且其中所述二钠盐形式的唑来膦酸与所述二酸形 式的唑来膦酸相比具有提高的生物利用率，达到所述剂型中更低摩尔量的所述二钠盐并不 降低递送到哺乳动物血浆的唑来膦酸的量的程度。20. 根据权利要求185所述的经口剂型，其包含与所述唑来膦酸为二酸形式时将存在的 二酸形式的唑来膦酸的量相比低至少约20摩尔％的所述二钠盐形式。21. 根据权利要求185所述的经口剂型，其中所述二钠盐形式按摩尔计以具有约0.9nd至 约I. Ind的值的量存在，其中： na= (ba/bd) (na) 其中ba是所述二酸形式的生物利用率，bd是所述二钠盐形式的生物利用率，并且na是所 述唑来膦酸为二酸形式时将存在的所述二酸形式的摩尔数。22. 根据权利要求21所述的经口剂型，其中所述二钠盐以具有约nd的值的量施用。23. 根据权利要求15所述的经口剂型，其中所述剂型为固体。24. 根据权利要求15所述的经口剂型，其中所述二钠盐形式的唑来膦酸的生物利用率 相比除含有二酸形式的唑来膦酸外相同的剂型提高至少约10%。25. 根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸用于治疗炎性病症、关节炎或复杂 性区域疼痛综合征，并且其中： 仅施用单一经口剂型;或 施用第一经口剂型，并在所述第一经口剂型后施用第二经口剂型； 其中所述第二经口剂型在实现所述第一经口剂型的最大疼痛缓解效果之前施用，或所 述第二经口剂型在实现可观察的疼痛缓解效果之前施用。26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述第二经口剂型在实现可观察的疼痛缓解效 果之如施用。27. 根据权利要求1所述的方法，其中所述唑来膦酸用于治疗炎性病症、关节炎或复杂 性区域疼痛综合征，并且： 其中施用第一经口剂型，然后施用第二经口剂型； 其中所述第二经口剂型在实现所述第一经口剂型的最大疼痛缓解效果之后施用;并且 所述第二经口剂型在可观察到所述第一经口剂型的疼痛缓解效果时施用。28. 根据权利要求25所述的方法，其中所述第二经口剂型在施用所述第一经口剂型后 约24小时至约28天施用。29. 根据权利要求15至28中任一项所述的经口剂型，其中所述经口剂型中的唑来膦酸 具有约1或更高的24小时持续血浆水平因子。30. 根据权利要求15至28中任一项所述的经口剂型，其中所述经口剂型中的唑来膦酸 的24小时持续血浆水平因子高于静脉内施用的唑来膦酸的24小时持续血浆水平因子。
【文档编号】A61K31/663GK105960240SQ201480069491
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2014年8月8日
【发明人】赫里奥特·塔布提奥
【申请人】安泰赛普生物风投二代有限责任公司