一种唑来膦酸钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种唑来膦酸钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 唑来膦酸钠（Zoledronate sodium, I )，化学名为[1-轻基-2-(lH-咪唑-1-基） 亚乙基]二膦酸单钠盐一水合物，是由瑞士诺华公司（Novartis)研发的咪唑杂环双膦酸 盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市。随后在欧盟、美国等 80多个国家或地区获得批准，商品名Zometa，用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症（HCM)及多 发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。该药能有效治疗恶性肿瘤所致HCM、晚期肿瘤骨转移和变形 性骨炎，降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量，还有望用于骨质疏松症的治疗。 与其他同类药物相比，有疗效高、给药剂量小、给药方便、安全性较好等优点，也是目前FDA 批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐药物。目前双膦酸盐药物在我国尚处在临床应 用的初始阶段，但近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。
[0003]现有技术中唑来膦酸钠的合成方法反应条件比较苛刻，而且用到毒性较大的甲 醇，氯仿和氯苯，有机溶剂残留量容易超标，产率低，产品纯度低，污染环境，不符合药用标 准，不利于工业化生产。在环境污染问题日益受到世人关注的今天，发展新的绿色有效的药 物合成方法是药物合成研究所面临的一项重要课题。近年来，室温离子液体作为一种新型 的环境友好反应介质，已在多种有机合成反应中得到了广泛应用。与传统的有机溶剂相比， 离子液体具有蒸汽压极低、不易燃烧、热稳定性好、既可作反应介质又起催化作用、可循环 再利用等诸多优点。
【发明内容】
[0004] 本发明为克服现有技术的不足而提供了一种唑来膦酸钠的制备方法，该制备方法 工艺原料易得，操作简便，收率高，产品纯度高，环境友好且符合药品生产的要求，适合工业 化生产。
[0005]本发明的技术方案为：一种唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于：以离子液体为 溶剂，以咪唑-1-基乙酸盐酸盐为原料，通过与磷酸和三氯化磷缩合，然后水解制得唑来 膦酸一水合物，再与氢氧化钠反应成盐得唑来膦酸钠，其中离子液体为1-正丁基-3-甲 基咪唑四氟硼酸盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙 基-2, 3-二甲基咪唑氯盐、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐。
[0006]本发明所述的唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于： 合成路线为：
【主权项】
1. 一种唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于：以离子液体为反应介质，以咪唑-1-基乙 酸盐酸盐为原料，通过与磷酸和三氯化磷缩合，然后水解制得唑来膦酸一水合物，再与氢氧 化钠反应成盐得到唑来膦酸钠，其中离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、N-乙 基吡啶四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基_2, 3-二甲基咪唑氯盐、 1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐。
2. 根据权利要求1所述的唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于： 合成路线为：
9 具体合成步骤为： (1) 咪唑-1-基乙酸乙酯的合成 向反应容器中依次加入咪唑和离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，搅拌加热 升温至60°C，保温回流下滴加氯乙酸乙酯，滴毕保持回流搅拌16h，TLC监测反应终点显示 无原料点，反应毕，降至室温，得到咪唑-1-基乙酸乙酯粗品； (2) 咪唑-1-基乙酸盐酸盐的合成 将步骤（1)得到的咪唑-1-基乙酸乙酯粗品加入到反应容器中，加入浓盐酸，放热升温 至85°C，继续加热升温至回流，在回流状态下搅拌反应10h，反应毕，减压蒸干溶剂，向残余 物中加入无水乙醇，搅拌2h，抽滤，再将滤饼于80°C常压干燥，得到白色固体咪唑-1-基乙 酸盐酸盐； (3) 唑来膦酸一水合物的合成 向反应容器中依次加入咪唑-1-基乙酸盐酸盐、离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟 硼酸盐和质量浓度为85%的磷酸溶液，加热升温至60°C滴加三氯化磷，然后于60-70°C回流 反应4h，反应毕降温至40°C，抽滤，将滤饼加至摩尔浓度为9mol/L的盐酸中，在搅拌的状态 下加热回流反应6h，反应结束，热滤，滤饼加至摩尔浓度为9mol/L的盐酸中，继续在搅拌的 状态下加热回流反应6h，合并滤液，减压蒸干，得黄色油状残余物，向残余物中缓慢加入体 积比为1:1的丙酮-乙醇混合液，搅拌，析出固体，15min后，抽滤，滤饼于去离子水中重结 晶，抽滤，得到白色固体唑来膦酸一水合物； (4) 唑来膦酸钠的合成 将步骤（3)得到的唑来膦酸一水合物用水溶解后，加入氢氧化钠，共回流30min，冷却 结晶，过滤，得粗品唑来膦酸钠，母液浓缩一半后又得粗品，合并后加蒸馏水和异丙醇，加热 溶解，加活性炭脱色，过滤去炭，冷却结晶，过滤，水洗，于40-60°C干燥得到唑来膦酸钠。
3. 根据权利要求2所述的唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于：步骤（3)中向反应容器 中依次加入咪唑-1-基乙酸盐酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和质量浓度为85% 的磷酸溶液，加热升温至60°C滴加三氯化磷的时间为4-4. 5h。
4. 根据权利要求2所述的唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于：步骤（3)中滴加三氯化 磷后的回流反应温度为65°C。
5. 根据权利要求2所述的唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于：步骤（4)中唑来膦酸一 水合物与氢氧化钠的摩尔比为1. 6:1。
6. 根据权利要求1所述的唑来膦酸钠的制备方法，其特征在于：所述的离子液体反应 介质能够重复循环使用。
【专利摘要】本发明公开了一种唑来膦酸钠的制备方法，属于药品合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种唑来膦酸钠的制备方法，以离子液体为反应介质，以咪唑-1-基乙酸盐酸盐为原料，通过与磷酸和三氯化磷缩合，然后水解制得唑来膦酸一水合物，再与氢氧化钠反应成盐得到唑来膦酸钠，其中离子液体为1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基-2,3-二甲基咪唑氯盐、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯盐或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯盐。本发明原料易得，操作简便，收率高，产品纯度高，环境友好且符合药品生产的要求，适合工业化生产。
【IPC分类】C07F9-6506
【公开号】CN104610357
【申请号】CN201510001167
【发明人】郝二军, 蒋小涵, 刘玉侠, 张倩, 王东超, 谢明胜, 王海霞, 郭海明, 李恭新
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月5日