专利名称：伊班膦酸钠晶体的制备方法及其一水合晶体物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的晶体制备方法，以及由该方法制备得到的新晶态产物。
技术背景伊班膦酸钠的化学式为C9H22N07P2Na.H20，结构如式(1)所示，化学名称为 (1-羟基-3- (N-甲基-N-戊基氨)亚丙基)二磷酸单钠盐。<formula>formula see original document page 3</formula>(1)伊班膦酸钠是一种带有3位上脂肪烃取代的胺基侧链的第三代含氮二磷酸盐，为 白色粉末状。伊班膦酸钠是Hoffmann-La Roche公司开发的一种用于治疗骨质代谢紊乱，如恶 性肿瘤引起的高钙血症、骨质溶解、佩吉特样疾病、骨质疏松和转移性骨疾病的药用 化合物，可以制成静脉注射或口服药物制剂供使用。在US4，972,814中公开了伊班膦酸钠等二磷酸衍生物及其制备方法，以及包含它 们的药物成分，其中包括有一种使伊班膦酸在水中与氢氧化钠成盐，再加入丙酮成混 合溶剂，从而得到伊班膦酸钠一水合物的固体形态产物。WO 2006024024中公开了伊班膦酸钠的无定型固体粉末和形成的包括有伊班膦 酸钠的1水合到6水合物在内的多种溶剂合物的晶型以及它们的制备方法。在其所报 道的伊班膦酸钠的各种醇合物及无定型固体粉末中，除5种醇合物晶体外，其它晶态 物的TGA所显示热失重范围都在6.0% 31.4%范围内。由于其组成不固定，其中大 多数晶态作为药物组合物显然不太合适，因此不利于大规模工业制造。 发明内容针对上述情况，本发明首先将提供一种伊班膦酸钠晶体的制备方法，并在此基础 上提供以该制备方法制备得到的相应新的伊班膦酸钠一水合晶体物。该晶体物具有良
好的稳定性和适宜的堆密度，易于大规模工业制造和作为药物组合物使用。本发明伊班膦酸钠晶体的制备方法，其特征是将如式(1)所示结构的伊班膦酸钠 化合物溶解于2 30倍的水中，优选用5~15倍的水溶解，然后将氮烷基酰胺类、烷 基亚砜类、乙二醇醚类、脂环族醚类有机溶剂中的至少一种加入到该化合物水溶液中， 于室温下搅拌下充分析出结晶体后，于-5 15'C冷却，过滤，3(TC 75'C真空干燥。上述所说的用于使伊班膦酸钠一水合化合物晶体析出的有机溶剂， 一般可以选择 如二甲甲酰胺、二甲乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧噁垸中的至少一种。以本发明上述方法，可以制备得到不同于上述WO 2006024024所公开的晶态特征 和热分析特征的多种伊班膦酸钠一水合物新晶态产物。以Cu为辐射源，以2e角度和 晶面间距(d值)表示的各伊班膦酸钠一水合物新晶态物的X-射线粉末衍射特征峰为伊班膦酸钠一水合物晶体(I ):约5.30 (16.67)、 5.54 (15.94)、 5.97 (14.80)、 30.71 (2.91);伊班膦酸钠一水合物晶体(II):约5.38 (16.41)、 5.68 (15.55)、 5.96 (14.80)、 16.78 (5.28)、 17.05 (5.19)。伊班膦酸钠一水合物晶体(III):约5.52 (15.99)、 6.04 (14.63)、 25.66 (3.47)、 30.86 (2.89);伊班膦酸钠一水合物晶体(IV): 6.02 (14.67)、 17.09 (5.18)、 25.52 (3.49)、 30.75 (2.91)。与上述文献所报道的多种晶态物比较，本发明制备得到的上述伊班膦酸钠一水合 物新晶态物具有稳定的组成和适宜的堆密度。试验检测，本发明的伊班膦酸钠一水合 新晶态物的TGA热分析显示的失水峰为4.4%~5.5%，总失重为7%~9.5%，便于生产、 运输和贮藏，且制造方法简便易行，具有大规模工业制造和配制成药物制剂所需的性 能。以下结合附图及具体实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应 将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想 情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本 发明的范围内。
图1是本发明方法制备的伊班膦酸钠晶体(I )的X射线粉末衍射图谱。 图2是本发明方法制备的伊班膦酸钠晶体(II)的X射线粉末衍射图谱。图3是本发明方法制备的伊班膦酸钠晶体(ni)的x射线粉末衍射图谱。 图4是本发明方法制备的伊班膦酸钠晶体(IV)的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
按照US4972814公开的方法，合成了伊班膦酸和伊班膦酸钠供以下实验使用。 实施例1伊班膦酸钠6g加入40ml水中，常温下搅拌溶解，滴加DMF 80ml，析出白色固 体，继续搅拌2小时，冷却到O'C，抽滤，于60 70'C真空干燥3小时，得到伊班膦 酸钠一水合物晶态(I ) 5g， X射线粉末衍射图谱如图1所示。其TGA热分析显示 的失水峰为4.52%，堆密度0.75g/cm3。实施例2伊班膦酸5g加入50ml水中，常温搅拌下加入氢氧化钠固体0.6g,搅拌成一均相 溶液， 一次性加入DMF 80ml，析出白色固体，继续搅拌2小时，冷却到0。C，抽滤， 于60 70。C真空干燥3小时，得到伊班膦酸钠一水合物晶态(I ) 4.8g。实施例3伊班瞵酸钠6g加入40ml水中，常温下搅拌溶解，滴加二甲乙酰胺80ml，析出白 色固体，继续搅拌2小时，冷却到Ot:，抽滤，于60 70'C真空干燥3小时，得到伊 班膦酸钠一水合物晶态(I ) 5.2g。实施例4伊班膦酸钠6g加入40ml水中，常温下搅拌溶解，滴加乙二醇二甲醚80ml，析出 白色固体，继续搅拌2小时，冷却到5'C,抽滤，于60 70'C真空干燥3小时，得到 伊班膦酸钠一水合物晶态(II) 5.2g， X射线粉末衍射图谱如图2所示。其TGA热分 析显示的失水峰为5.41%，堆密度0.70g/cm3。实施例5伊班膦酸5g加入50ml水中，常温搅拌下加入氢氧化钠固体0.6g,搅拌成一均相 溶液，滴加乙二醇二甲醚80ml，析出白色固体，继续搅拌2小时，冷却到5'C,抽滤， 于60 7(TC真空干燥3小时，得到伊班膦酸钠一水合物晶态(II) 5g。实施例6伊班膦酸钠3g加入20ml水中，常温下搅拌溶解，一次性加入二氧噁烷60ml，析 出白色固体，继续搅拌2小时，冷却到O'C，抽滤，于60 70'C真空干燥3小时，得 到伊班膦酸钠一水合物晶态(III) 2.4g， X射线粉末衍射图谱如图3所示。其TGA热
分析显示的失水峰为4.47%,堆密度0.80g/cm3。。 实施例7
伊班膦酸5g加入50ml水中，常温搅拌下滴加氢氧化钠0.6g的水溶液10ml,溶 液pH4 4.5，滴加二氧噁烷80ml，析出白色固体，继续搅拌2小时，冷却到5'C，抽 滤，于60 70'C真空千燥3小时，得到伊班膦酸钠一水合物晶态(III) 4.7g。
实施例8
伊班膦酸钠6g加入30ml水中，常温下搅拌溶解，将该溶液倒入80ml丙酮中， 析出白色固体，继续搅拌2小时，冷却到15'C，抽滤，于60 7(TC真空干燥3小时， 得到伊班膦酸钠一水合物晶态(IV) 5g, X射线粉末衍射图谱如图4所示。其TGA 热分析显示的失水峰为5.06%，堆密度0.77g/cm3。
权利要求
1.伊班膦酸钠晶体的制备方法，其特征是将如式(1)所示结构的伊班膦酸钠化合物溶解于2～30倍的水中，将氮烷基酰胺类、烷基亚砜类、乙二醇醚类、脂环族醚类有机溶剂中的至少一种加入到该化合物水溶液中，于室温下搅拌下析出结晶体后，于-5～15℃冷却，过滤，30℃～75℃真空干燥，
2. 如权利要求1所述的伊班膦酸钠晶体的制备方法，其特征是所说的伊班膦酸钠 化合物用5 15倍的水溶解。
3. 如权利要求1所述的伊班膦酸钠晶体的制备方法，其特征是所说的有机溶剂为 二甲甲酰胺、二甲乙酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧噁烷中的至少一种。
4. 以权利要求1所述方法制备的伊班膦酸钠一水合化合物晶体(I )，其特征是 以Cu为辐射源，以2 9角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射特征峰为约5.30 (16.67)、 5.54 (15.94)、 5.97 (14.80)、 30.71 (2.91)。
5. 以权利要求1所述方法制备的伊班膦酸钠一水合化合物晶体(11)，其特征是 以Cu为辐射源，以2 9角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射特征峰为约5.38 (16.41)、 5.68 (15.55)、 5.96 (14.80)、 16.78 (5.28)、 17.05 (5.19)。
6. 以权利要求i所述方法制备的伊班膦酸钠一水合化合物晶体(m)，其特征是以Cu为辐射源，以20角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射特征峰为 约5.52 (15.99)、 6.04 (14.63)、 25.66 (3.47)、 30.86 (2.89)。
7. 以权利要求1所述方法制备的伊班膦酸钠一水合化合物晶体(W)，其特征是 以Cu为辐射源，以29角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射特征峰为6.02 (14.67)、 17.09 (5.18)、 25.52 (3.49)、 30.75 (2.91)。
全文摘要
伊班膦酸钠晶体的制备方法及其一水合晶体物。将式(1)结构的伊班膦酸钠化合物溶解于2～30倍的水中，将氮烷基酰胺类、烷基亚砜类、乙二醇醚类、脂环族醚类有机溶剂中的至少一种加入到该化合物水溶液中，于室温下搅拌下析出结晶体后，于-5～15℃冷却，过滤，30℃～75℃真空干燥。该方法简单易行，制备得到的伊班膦酸钠一水合晶体稳定性良好，适于工业化生产和贮藏。
文档编号C07F9/38GK101117339SQ20061002150
公开日2008年2月6日 申请日期2006年7月31日 优先权日2006年7月31日
发明者姜维平 申请人:重庆圣华曦药业有限公司