一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 米诺膦酸（minodronicacid)化学名为[1-羟基_2_(咪唑并[1，2-a]P比 啶-3-基）_亚乙基]1，1_双膦酸，该化合物为日本山之内制药株式会社与日本小野药品工 业株式会社联合研发的第三代含氮杂芳基双膦酸盐衍生物。2009年1月由日本厚生省批准 上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，该化合物抗骨吸 收活性高，分别为阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和肿瘤引起 的骨质溶解作用，因此具有广阔的市场前景。
[0003] 目前，医药化工研究人员对米诺膦酸及其制备方法进行了广泛的研究。但是，在制 备米诺膦酸的方法中，广泛存在反应条件苛刻、反应收率不高、纯化困难等缺点。
[0004]EP0354806公开了一种米诺膦酸的制备工艺，然而该专利文献并没有披露关键中 间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的来源及其制备方法，并且通过该工艺制备米 诺膦酸条件要求高且收率不高。
[0005] 文献（ChemPharmBull, 1998, 46 (11)，pl703)公开了一种米诺膦酸的制备方法， 工艺路线如下：
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[0007] 尽管上述路线可以成功制备米诺膦酸，但是，2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯生 成2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的转化率低，副产物多（如2_(咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基）乙酸，使得目标产物难以纯化），并且2-氨基吡啶反应不完全，极难处理，会带 入后续反应到终产物中，直接影响产品安全性。
[0008] 专利申请CN101531681A公开了一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法，该制备方 法采用以下工艺：
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[0010] 上述制备方法对反应条件要求及其严格，并且该方法仍然没有克服2-氨基吡啶 与4-溴乙酰乙酸乙酯生成2_(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的转化率低，副产物多， 并且2-氨基吡啶反应不完全，极难处理等缺陷。
[0011] 专利文献CN102875602B公开了一种米诺膦酸水合物的制备方法，该方法现将酮 基保护，然后再与2-氨基吡啶发生亲核取代反应，然后脱酮基保护后发生环合反应，然后 在经过水解、双磷酸化等步骤得到目标产物米诺膦酸。具体工艺路线如下：
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[0013] 上述方法反应条件温和，并且解决了副产物多的问题，但是反应速度缓慢，收率不 高等问题。
[0014] 随着人口老龄化的发展，骨质疏松等相关疾病现象会更加凸显，因此，鉴于米诺膦 酸的重要性，本领域亟需收率高、反应条件温和、副产物少的制备米诺膦酸的方法。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的在于克服上述现有的制备米诺膦酸的方法中反应速度慢、收率低、 副产物多并且条件苛刻等缺陷，提供一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法。
[0016] 本发明的发明人通过研究发现，将3, 4-二卤代-丁酸酯直接与2-氨基吡啶可以 直接发生反应生成2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）乙酸酯，该方法副产物极少，并且收 率大幅提高。同时，发明人在研究中还意外的发现，通过将选自硝酸锌、硝酸银和硝酸铜中 的一种或多种以及选自甘氨酸和丙氨酸中的一种或多种组成的混合物作为反应促进剂，加 入到3, 4-二卤代-丁酸酯直接与2-氨基吡啶的反应中，能够大大促进反应的反应速度，促 进反应向2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）乙酸酯进行，减少副产物的生成，并且少量剩 余的少量原料及反应促进剂通过简单洗涤就可除去，产品易于纯化，特别适合大批量生产。
[0017] 为了实现上述目的，本发明提供一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法， 该方法包括以下步骤：
[0018] (1)将式（I)所示的化合物与2-氨基吡啶进行反应，得式（II)所示的化合物；
[0019] (2)将步骤（1)所得的式（II)所示的化合物经水解后得到式（III)所示的化合 物；
[0020] (3)将步骤（2)所得的式（III)所示的化合物经磷酸化得到米诺膦酸；
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[0022] 其中，X\X2可以独立地为卤素，R可以为C1-C4的烷基，进一步优选情况下，X\X2 均为溴，R为甲基或乙基。
[0023] 在本发明提供的制备方法中，为了进一步提高反应的产率和效率，在步骤（1)中 还包括加入反应促进剂A，所述步骤（1)反应的过程为：将式（I)所示的化合物、2-氨基吡 啶和反应促进剂A加入水和1，4-二氧六环的混合溶剂中在65-85°C下反应3-6小时；所述 反应促进剂A由选自硝酸锌、硝酸银和硝酸铜中的一种或多种以及选自甘氨酸和丙氨酸中 的一种或多种组成。
[0024] 优选情况下，所述步骤（1)反应的过程为：将式（I)所示的化合物和反应促进剂A 先加入水和1，4-二氧六环的混合溶剂，搅拌15分钟，然后再将2-氨基吡啶中加入到反应 混合物中在70-85°C下反应3-5小时。所述2-氨基吡啶的加入方法可以为直接加入或者先 溶解于少量1，4-二氧六环然后滴入进行反应。
[0025] 优选情况下，所述反应促进剂A由硝酸锌以及甘氨酸组成；所述反应促进剂A中硝 酸锌和甘氨酸的重量比为2-5 :1，进一步优选情况下，所述反应促进剂A中硝酸锌和甘氨酸 的重量比为4-5 :1。
[0026] 在本发明中，尽管优选情况下，所述反应促进剂A的用量为式（I)所示的化合物重 量的5-15% ;进一步优选情况下，所述反应促进剂A的用量为式（I)所示的化合物重量的 8-10%〇
[0027] 优选情况下，所述混合溶剂中水与1，4-二氧六环的体积比为1:2-5 ;进一步优选 情况下，述混合溶剂中水与1，4-二氧六环的体积比为1:2-3。
[0028] 在本发明提供的方法的步骤（1)中，2-氨基吡啶和3, 4-二卤代-丁酸酯的用量并 没有特别的限定，可以根据各原料的实际情况决定，例如2-氨基吡啶与3, 4-二卤代-丁酸 酯的摩尔用量比为1. 1-1. 5:1。
[0029] 本发明提供的方法，步骤（2)水解反应可以按照本领域常规方法进行，优选情况 下，步骤（2)的水解反应的过程为：将式（II)所示的化合物与2-4倍摩尔当量的氢氧化钠 在水中温度40-60°C下搅拌反应1-2小时，然后用1MHC1调节溶液pH为4-5,过滤即得式 (III)所示的化合物。
[0030] 本发明提供的方法，步骤（3)磷酸化反应可以按照本领域常规方法进行，优选情 况下，，步骤（3)的磷酸化反应的过程为：将式（III)所示的化合物与3倍摩尔当量的亚磷 酸和3倍摩尔当量的三氯氧磷在甲苯中85-95°C下反应3-4小时，将甲苯倒出，然后加入盐 酸继续反应1-2小时，减压浓缩，甲醇重结晶即得米诺膦酸。
[0031] 在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例 如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应 过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0032] 根据本发明的方法制备的米诺膦酸可以根据本领域的现有技术结晶成不同晶型 的产品，并且可以根据需要作为有效成分做成各种剂型用于治疗骨质疏松疾病。
[0033] 与现有技术相比，本发明的优点在于：1.采用3, 4-二卤代-丁酸酯与2-氨基吡 啶采用直接环合生成2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）乙酸酯，为米诺膦酸的制备开发了 新的路径；2.采用本发明的反应促进剂A直接促进了环合反应，反应速度大大提升，收率有 效提尚（单步最尚达到94%以上），副广物少并且该步骤广品易于分尚和纯化，特别适合大 批量生产。
[0034] 就本发明制备方法所带来的有益效果，虽然理论性需要进一步进行验证，但发明 人推测过程中步骤（1)中所采用的反应促进剂与3, 4-二卤代-丁酸酯形成了利于环合反 应的过渡中间体，加速了其与2-氨基吡啶向生成2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基）乙酸酯 的方向反应，并且后续反应后反应促进剂还能与少量未反应的2-氨基吡啶形成发生作用， 使得残余2-氨基吡啶易于除去，不会对后续反应以及最终产品的质量产生影响。
[0035] 本发明的其它特征和优点将在随后