一种米诺膦酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药合成技术领域，具体涉及一种治疗骨质疏松症和高血巧症药物米诺 麟酸的制备。
【背景技术】
[0002] 米诺麟酸2(1-羟基-2-(咪哇并[l，2-a]化巧-3-基）己焼-1,1-双麟酸）是 由日本Yamanouchi公司开发的新型杂环双麟酸类化合物，于2009年上市，米诺麟酸通过 抑制破骨细胞内的焦磯酸法尼醋合成酶，抑制破骨细胞的骨吸收功能，进而使骨代谢循环 减退。用于治疗由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高巧血症。药理实验结果表明本品抑制骨 吸收的活性，其抗骨吸收活性分别是英卡麟酸二轴（disodiuminca化onate)、阿仑麟酸轴 (alen化onate)和帕米麟酸二轴（disodiumpami化onate)的2，10和100倍，且能枯抗骨髓 瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种米诺膦酸的制备方法，步骤如下： (1) 以2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2- 丁烯酸乙酯为原料，控温60~80°C反应6-8h， TLC检测反应终点,然后加入碱性水溶液水解,水解完毕加酸调pH为5-8,搅拌析晶,抽滤， 得到滤饼用氢氧化钾溶液室温搅拌溶解，加入稀盐酸调节PH6-7搅拌析晶，抽滤，滤饼50~ 60°C真空干燥，得到白色固体2-(咪唑并[l，2-a]吡啶）乙酸； (2) 将2-(咪唑并[1，2-a]吡啶）乙酸、催化剂及浓磷酸置反应器中，加热80~120°C 反应，然后降至70~80°C，缓慢滴加三氯化磷，滴加完毕，逐渐升温至90~100°C，保温2~ 3h，加蒸馏水，趁热过滤，滤液加热回流1~2h，然后浓缩，将浓缩液倾入析晶溶剂中，搅拌， 析出白色固体，室温搅拌析晶2-4小时后抽滤，烘干得米诺膦酸。
2. 根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（1)中2-氨基吡啶和 反式-4-氧基-2- 丁烯酸乙酯重量比为1: (0. 5~1. 5)。
3. 根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（1)中TLC监测的条 件为体积比乙酸乙酯：乙醇=4:1。
4. 根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（1)中碱性水溶液为 氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾的水溶液。
5. 根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（1)中水解完毕加酸 调PH酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种。
6. 根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（2)中2-(咪唑并 [1，2-a]吡啶）乙酸与浓磷酸和三氯化磷的质量比为1 :0? 5~3 :1~5。
7. 根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（2)反应温度控制在 90~KKTC、反应时间为1~6小时。
8. 根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（2)加入析晶的溶剂 为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正己烷或石油醚中的一种。
9. 根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（2)催化剂为无机酸、 有机酸或Lewis酸。
10. 根据权利要求9所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（2)催化剂为硫酸、 三氟乙酸、六氟磷酸、磷酸、硝酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或三氯化铝中的一种。
【专利摘要】本发明属医药合成技术领域，涉及一种治疗骨质疏松症和高血钙症药物米诺膦酸的制备；2-氨基吡啶100.0g和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料，通过一锅法制备米诺磷酸关键中间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸；本发明能够缩短生产时间，大大降低成本，收率、纯度明显提高。
【IPC分类】C07F9-6561, C07D471-04
【公开号】CN104725422
【申请号】CN201310697335
【发明人】赵志全, 高鹏, 潘高峰
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年12月18日