共同施用类固醇和唑来膦酸以预防和治疗骨关节炎的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明总体涉及共同施用类固醇和唑来膦酸以预防和治疗骨关节炎（"0A"）的使 用方法。类固醇施用可以经口、肠胃外、吸入或者通过栓剂。本发明还涉及将7. 5mg甲基泼 尼松龙与4mg或5mg唑来膦酸混合并以生理盐水输注的物质组合物。
【背景技术】
[0002] 唑来膦酸，商品名：择泰/密固达/密固（Zometa/Aclasta/Reclast)，是一种含氮 的二磷酸盐，可用于治疗恶性高钙血症、用于治疗恶性肿瘤例如前列腺癌和乳癌相关的骨 转移、用于预防和治疗骨质疏松症以及用于治疗佩吉特氏病。唑来膦酸可通过静脉输注施 用，每3-4周给予4mg(择泰），用于多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤的骨转移或者每年一次给 予5mg(密固达/密固）用于非肿瘤适应症。其还可根据需要用于治疗恶性高钙血症。
[0003] 施用唑来膦酸的并发症称为"给药后综合征"（PDS)，其可影响约44%的患者，如 择泰处方信息中所述（http://www.pharma,us.novartis.com/product/pi/pdf/Zometa. pdf)。所述综合征的特征是发烧、恶心、骨痛、关节痛、肌痛、畏寒等。此外，施用唑来膦酸 可引起骨关节炎患者的关节痛恶化，如择泰/密固达/密固处方信息所述。该现象的病原 学尚未被鉴定，但与肿瘤坏死因子（TNF)、白细胞介素6(IL-6)和γ-干扰素（ylFN)水 平的升高相关（DicuonzoGetal2003,SchweitzerDHetal1995,ThiebaudDetal 1997)。这些细胞因子通常由T细胞产生。唑来膦酸可引起一组T细胞称为γδT细胞的 刺激（1&^&1113 6丨&1 2005)。这些细胞，特别是￥丫9/￥丫21'细胞，受激后可构成达10% 的循环⑶3T细胞。受唑来膦酸激发后，所述γδΤ细胞产生白细胞介素2(IL-2)和TNF。 IL-2继而可刺激产生其他细胞因子例如IL-6和γIFN。因此，唑来膦酸处理可刺激一组T 细胞，其可通过产生和释放促炎细胞因子导致给药后综合征。
[0004] 可避免产生给药后综合征的组合物和方法是有利的。本发明提供了这样的组合物 和方法。
[0005] 骨关节炎（0Α)是受遗传和环境因素影响的最常见的骨和关节疾病。骨关节炎是 耗弱性病症，每年可影响数百万患者。用于治疗骨关节炎的许多疗法必须每天给予，并且在 某些情况下每天给予多次以产生缓解。持续给予所述治疗剂包括非类固醇抗炎药（NSAIDS) 可随时间产生肝障碍和胃肠穿孔。此外，其可引起肾功能损伤。其他治疗0Α的措施包括直 接将透明质酸注入膝关节，其可产生3到6个月的缓解。其不可用于除膝关节以外的任意 其它关节。关节内类固醇可用于治疗0Α，但是以除关节内途径之外的任何途径给予时其具 有短暂效应并且是无效的。因此，经口、静脉内、直肠、吸入和局部给予类固醇对于治疗0Α 是无用的。所有的关节内治疗具有注射过程疼痛和可能关节感染的副作用。所有这些药物 可治疗疼痛，但对所述疾病没有任何效果。因此，没有疾病改善剂可治疗0Α。提供可更低频 率给予、具有较少副作用并且有效的针对骨关节炎的另外的治疗是有利的。最后，疾病改善 药物是非常有益的。除经鉴定患有骨关节炎的患者外，还有骨关节炎高危的患者。有公认 的医学测试可鉴定所述患者。例如，相关性研究已揭示了 0Α背后的遗传因素，其易感基因， 这使得医师可基于基因型信息预测疾病发生。预测测定可筛选单个易感基因，或者更优选 地筛选易感基因组合。但是，几乎没有可用于发生骨关节炎高危患者的预防性治疗。
[0006] 提供可预防经鉴定为发生骨关节炎高危患者中骨关节炎发生的组合物和方法是 更有利的。
[0007] 本发明提供了所述组合物和方法。
【发明内容】
[0008] 在一个实施方案中，本发明涉及共同施用类固醇和唑来膦酸以预防或治疗骨关节 炎。类固醇可经口（以凝胶剂、胶囊、片剂、粉剂、液体或其他药学上可接受的形式提供）、静 脉内、肌肉内、或吸入形式、栓剂或者直接注入关节中施用。
[0009] 共同施用类固醇可减低上述细胞因子的产生，因此可减低唑来膦酸的促炎效应。 共同施用类固醇和唑来膦酸可治疗骨关节炎，并帮助预防具有骨关节炎风险的患者中的骨 关节炎发生。目前的骨关节炎治疗是频繁给予的，例如每天一次或者每天数次。相反地，该 组合可每年一次、半年一次、每季度一次或者每月一次给予。
【具体实施方式】
[0010] 描述了可用于治疗和预防骨关节炎的组合物和方法。所述组合物包含唑来膦酸和 类固醇。
[0011] 晔来膦酸
[0012] 唑来膦酸如下式：
[0013]
[0014] 唑来膦酸通常以二磷酸盐形式施用，并且可以药学上可接受的盐的形式施用。
[0015] 唑来膦酸类似物公开于例如美国专利No.4, 939, 130中，所述类似物也意图包含 在本发明的范围内并可在本发明的每个实施方案中替代唑来膦酸。所述类似物通常具有下 式：
[0016] 其中，札是5元杂芳基，其含有2到4个N-原子或者1 或2个N-原子以及1个0-或S-原子作为杂原子，并且其是未经取代的，或者是由低级烷 基，苯基或者由低级烷基、低级烷氧基和/或卤素取代的苯基C-取代的，或由低级烷氧基、 羟基、二-低级烷基氨基、低级烷硫基和/或卤素C-取代的；和/或在能够被低级烷基、低 级烷氧基和/或卤素取代的N-原子位点N-取代的，并且R2是氢、羟基、氨基、低级烷硫基 或卤素。
[0017] 含有2到4个N-原子或者1或2个N-原子以及1个0-原子或S-原子作为杂原 子的5元杂芳基的实例包括：咪唑基，例如咪唑-1-基、咪唑-2-基或咪唑-4-基，吡唑基， 例如吡唑-1-基或吡唑-3-基，噻唑基，例如噻唑-2-基或噻唑-4-基，或者次优选地，噁唑 基，例如噁唑-2-基或噁唑-4-基，异噁唑基，例如异噁唑-3-基或异噁唑-4-基，三唑基，例 如 1H-1，2, 4-三唑-1-基、4H-1，2, 4-三唑-3-基或 4H-1，2, 4-三唑-4-基或 2H-1，2, 3-三 唑-4-基，四唑基，例如四唑-5-基，噻二唑基，例如1，2, 5-噻二唑-3-基，和噁二唑基，例 如1，3, 4-噁二唑-2-基。所述基团可含有一种或多种相同或不同的、优选一种或两种相同 或不同的选自开始述及的基团的取代基。
[0018] 基闭
[0019] 所述未被取代的或者被取代的氏，例如是咪唑-2-基或咪唑-4-基，其是未被取 代的或者被苯基或如所述取代的苯基C-取代的，或者其是被Q4烷基例如甲基C-取代或 N-取代的，并且典型地是咪唑-2-基，1-(：14烷基咪唑-2-基，例如1-甲基咪唑-2-基，或 者2-或5-Q4烷基咪唑-4-基，例如2-或5-甲基咪唑-4-基，未被取代的噻唑基，例如噻 唑-2-基，或者未被取代的或者被Q4烷基例如甲基取代的1H-1，2, 4-三唑基，例如1-Ci4 烷基-1H-1，2, 4-三唑-5-基，例如1-甲基-1H-1，2, 4-三唑-5-基，或者咪唑-1-基，吡 唑-1-基，1H-1，2, 4-三唑-1-基，4H-1，2, 4-三唑-4-基，或者未被取代的或者被苯基或如 所述取代的苯基或者被Q4烷基例如甲基C-取代的四唑-1-基，例如咪唑-1-基、2_，4-或 5-Q4烷基咪唑-1-基，例如2_，4-或5-甲基咪唑-1-基，吡唑-1-基，3-或4-Ci4烷基吡 唑-1-基，例如3-或4-甲基吡唑-1-基，1H-1，2, 4-四唑-1-基，3-Q4烷基-1H-1，2, 4-三 唑-1-基，例如3-甲基-1H-1，2, 4-三唑-1-基，4H-1，2, 4-三唑-1-基，3-Q4烧 基-4H-1，2, 4-三唑-4-基，例如3-甲基-4H-1，2, 4-三唑-4-基或1H-1，2, 4-四唑-1-基。
[0020] 下文中由术语"低级"限定的基团和化合物应被理解为典型地意指含有多达7个 碳原子（包括7个碳原子），优选含有多达4个碳原子（包括4个碳原子）。一般术语例如 具有如下含义：
[0021] 低级烷基是例如Q4烷基，例如甲基、乙基、丙级或丁基以及异丁基、仲丁基或者叔 丁基，并且还可以是C5 7烷基，例如戊基、己基或庚基。
[0022] 苯基-低级烷基是例如苯基4烷基，优选1-苯基-Ci4烷基例如苄基。
[0023] 低级烷氧基是例如G4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异 丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
[0024] 二-低级烷基氨基是例如二_(：14烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙 基-N-甲基氨基、二丙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或者二丁基氨基。
[0025] 低级烧硫基是例如G4烧硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基，以及异丁硫 基、仲丁硫基或叔丁硫基。
[0026] 卤素是例如具有多达35(包括35)的原子数的卤素，例如氟、氯或溴。
[0027] 唑来膦酸或者式I的其他化合物的药学上可接受的盐，优选地包括其与药学上可 接受的碱的盐，例如来自la、Ib、IIa和lib族金属的无毒金属盐，例如碱金属盐优选钠盐或 钾盐，碱土金属盐优选钙盐或镁盐、铜盐、铝盐或锌盐，以及铵盐其具有氨或有机胺或季铵 碱例如游离的或者C-羟基化的脂肪族胺优选单-、二-或三-低级烷基胺例如甲胺、乙胺、 二甲胺或二乙胺，单-、二-或三-(羟基-低级烷基）胺例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、 三（羟基甲基）氨基甲烷或2-羟基-叔-丁胺、或N-(羟基-低级烷基）-N，N-二-低级 烷基胺或者N-(多羟基-低级烷基）-N-低级烷基胺例如2-(二甲基氨基）乙醇或D-葡萄 糖胺，或者季铵脂族氢氧化物例如四丁基氢氧化铵。
[0028] 唑来膦酸以及式I的其他化合物还可以内盐的形式存在，只要&基团足够碱性。 所述化合物因而也可被转化为相应的酸加成盐，通过强质子酸例如氢卤酸、硫酸、磺酸例如 甲磺酸或对-甲苯磺酸或者氨基磺酸例如N-环己基氨基磺酸处理。
[0029]