在一个实施方案中，唑来膦酸是经FDA许可施用的，即通过输注，典型地每年1次 或者每两年1次输注约4到5mg的输注液用于绝经后妇女。在另一个实施方案中，唑来膦 酸施用更频繁，例如每半年1次、每季度1次或者每月1次。
[0030] 当以输注液施用时，唑来膦酸是以适于静脉施用至人或其他动物患者的形式施用 的。
[0031] 本文中，"适于静脉施用至人或其他动物患者"是指包含利福拉齐和一种或多种药 学上可接受的赋形剂例如盐（其形成盐溶液）的水性溶液。适于静脉施用至人或其他动物 患者的溶液不包括可危害患者健康的赋形剂。例如，某些有机溶剂（例如二甲基亚砜、乙 醇、丙醇、丙酮和二甲基甲酰胺）易与水混合，并可用于制备不溶性化合物的水性溶液。但 是所述有机溶剂在某些浓度是有毒的，因此在有害浓度时不应静脉施用至患者。此外，适于 静脉施用至人的溶液典型地具有介于4和9之间的pH。因此，所述溶液可适当地缓冲，例如 使用磷酸盐缓冲盐水缓冲。
[0032] "输注"意指持续静脉施用唑来膦酸、或式I的其他化合物或其药学上可接受的盐， 超过5分钟的时间，其中所述化合物理想地以恒定或接近恒定的速率施用。
[0033] 所述实施方案的一方面，患者补充钙和/或维生素D，如果食物摄入不充足。是否 需要补充可由医师容易地确定。
[0034] 所述实施方案的另一方面，为预防给予糖皮质激素至少12个月可能引起患者糖 皮质激素诱导的骨质疏松症，每年1次通过静脉输注施用挫来膦酸5mg，施用时间不短于约 5分钟，优选不短于约15分钟。为预防绝经后妇女的骨质疏松症，每2年1次静脉内通过静 脉输注施用唑来膦酸5mg，时间不短于15分钟。因此，给予绝经后妇女的频率可以是每2年 1次。患者必须充分地补充钙和维生素D，如果食物摄入不充足。绝经后妇女每天需要平均 1200mg钙和800到1000国际单位维生素D。
[0035] 但是，在另外的实施方案中，通过注射施用唑来膦酸。唑来膦酸的半衰期（tl/2a) 约0. 24小时，并且其施用已知与许多患者亚群的一些副作用相关。共同施用类固醇可帮助 最小化或消除这些副作用。"共同施用"意指类固醇可在唑来膦酸之前或其后的2小时之内 施用，典型地在唑来膦酸之前或其后的1小时之内施用，并且更典型地同时施用或者在唑 来膦酸之前或其后的半小时之内施用。
[0036]类固醇
[0037] 适合的类固醇包括例如氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、替可的松匹 伐酯、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、 地奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米 松磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-戊酸酯、阿氯米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、倍他 米松二丙酸酯、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯 (fluocortilonecaproate)、氟可龙匹伐酯、以及醋酸氟甲叉龙、氢化可的松-17- 丁酸酯、 17-醋丙酯、17-丁丙酸酯和泼尼卡酯。施用的类固醇的合适剂量可由本领域技术人员例 如治疗医师容易地确定。但是，在一个实施方案中，类固醇的剂量不超过50mg当量的泼尼 松龙，并且不少于5mg当量的泼尼松。类固醇可经口给予（例如7.5mg泼尼松）、单独输注 (例如7. 5mg甲泼尼龙）、与唑来膦酸混合在同一输注液中，或者经肌内、皮下、直肠栓剂、吸 入剂施用，或者直接注入关节。
[0038] 考虑到将类固醇与唑来膦酸或式I的其他化合物或其药学上可接受的盐一起施 用，明确哪些适于口服、哪些适于注射（肌肉注射（頂）或静脉注射（IV))是有利的。下表 列出了适于口服和/或注射的类固醇。
[0039]表1
[0040]
[0043] 另外的治疗剂
[0044] 另外的治疗剂可与类固醇和唑来膦酸一起施用。例如，可施用镇痛剂和麻醉剂。麻 醉剂是可阻断神经冲动从不舒适区域到脑的任意化合物。代表性麻醉剂包括局部麻醉剂， 例如丁哌卡因、普鲁卡因（奴佛卡因）、氯普鲁卡因（盐酸氯普鲁卡因）、可卡因、利多卡因、 丁卡因（阿美索卡因、潘妥卡因）、甲哌卡因、依替卡因（盐酸衣卡因）、布比卡因（丁哌卡 因）、地布卡因（辛可卡因、奴白卡因）、丙胺卡因（盐酸丙胺卡因）、奥布卡因（盐酸奥布卡 因）、丙对卡因（爱尔卡因、opthaine和opthetic)、苯佐卡因（对氨基苯甲酸乙酯）、氨苯 丁酯（对氨苯甲酸丁酯）、奥布卡因、普莫卡因、丙美卡因和α_2肾上腺素能受体激动剂例 如右美托咪啶和异丙酚。
[0045] 麻醉剂的选择将取决于需要缓解的不舒适的类型，并且是麻醉领域技术人员公知 的。例如，利多卡因和丁哌卡因通常与可的松或氢化可的松一起直接注入关节中。
[0046] 除施用唑来膦酸时给予另外的治疗剂外，患者可通过摄入葡糖氨基聚糖例如透明 质酸、葡糖胺、软骨素等补充所述治疗。所述葡糖氨基聚糖典型地以口服剂型施用，例如丸 剂、片剂、胶囊等，并且透明质酸可与唑来膦酸或其药学上可接受盐以及类固醇一起直接注 入膝、肩（优选地，肩关节）、腰椎及其他关节，如果需要。
[0047] 治疗方法
[0048] 为治疗骨关节炎患者，可给予患者唑来膦酸和类固醇的组合。为获得最大效果，应 在骨关节炎（"0Α"）发病早期或者至少尽早开始治疗。
[0049] 所述施用例如可以每年1次。在一个实施方案中，通过同时注射施用唑来膦酸和 类固醇。
[0050] 所述实施方案的一个方面，可将7. 5mg甲泼尼龙和约4mg到约5mg唑来膦酸一起 溶于适合的媒介例如生理盐水或磷酸盐缓冲盐水（高达l〇〇cc)中（通过室温轻轻搅拌1 分钟）用于注射。所述混合物保存在室温时理想地在混合的5分钟之内使用，冷藏保存时 理想地在1小时内使用，以最小化形成沉淀的可能。
[0051 ] 另一个实施方案中，经口或通过吸入给予类固醇，通过输注给予唑来膦酸。
[0052] 另一个实施方案中，将唑来膦酸或式I的其他化合物与类固醇的混合物直接注入 关节，例如膝、肩或髋关节。所述实施方案中，可将唑来膦酸与类固醇与麻醉剂组合，或者可 将麻醉剂在唑来膦酸和类固醇的组合之前或其后不久给予。
[0053] 所述实施方案的代表性麻醉剂包括利多卡因和丁哌卡因。
[0054] 所述实施方案的代表性类固醇包括可的松、氢化可的松及其药学上可接受的盐。
[0055] 预测骨关节炎发牛的方法
[0056] 本文中用于治疗骨关节炎的方法也可用于预防具有产生骨关节炎风险患者骨关 节炎的发生。
[0057] 为获得最大效能，应在患者处于0A发病早期时开始治疗（见，例如，Yuet al.，''Efficacyofzoledronicacidintreatmentofosteoarthritisisdependenton thediseaseprogressionstageinratmedialmeniscaltearmodel，''ActaPharmacol Sin. 2012Jul;33 (7) :924-34)。相应地，其可用于鉴定具有发生骨关节炎风险的患者，并最 小化对其关节的损伤。
[0058] 文献中描述了多种可预测人和其他哺乳动物骨关节炎的方法。所述方法包括 例如评估关节可动性和使用已知可预兆骨关节炎的等位基因进行遗传测试。例如，可预 测拉布拉多猎犬的髋部骨关节炎的方法可见于Corfield，etal.，"Assessmentofthe hipreductionangleforpredictingosteoarthritisofthehipintheLabrador Retriever,"AustVetJ. 2007Jun;85(6):212-6。可预测人髋部骨关节炎的方法可见于 例如Birrelletal. ,"Predictingradiographichiposteoarthritisfromrangeof movement,'，OxfordJournalsMedicineRheumatology,第 40 卷，第 5 期，Ρρ· 506-512。 运动范围受限可预测新呈现者中0Α的存在以对髋部疼痛进行初级保健，并且检查结果可 用于提示使用本发明的方法进行治疗的决策。
[0059] 可预测膝骨关节炎的方法可见于例如Takahashietal.，"Predictionmodel forkneeosteoarthritisbasedongeneticandclinicalinformation,'，Arthritis Research&Therapy2010, 12:R187。骨关节炎（0A)是受遗传和环境因素影响的最常见的 骨和关节疾病。近来相关的研究发现了 0A背后的遗传因素，其易患基因，这使得可基于基 因型信息预测疾病发生。预测可基于单个易患基因的效应，或者使用基于多于1种基因的 0A-预测模型。可评估的风险等位基因包括3种易患基因，无孢蛋白（ASPN)、生长分化因子 5 (GDF5)和双血管性血友病因子A结构域（DVWA)。临床信息和风险等位基因数量可用于0A 预测。
[0060] 通过以下非限定性实施例可更好地理解本发明。
[0061] 实施例1:使用唑来膦酸和类固醇治疗骨关节炎患者
[0062] 8位骨关节炎患者通过单次单独输注唑来膦酸（4位患者）或者单次输注泼尼松和 唑来膦酸的组合（ZP，4位患者）进行治疗。所有4位输注唑来膦酸的患者都发生ros。相 反地，接受ZP的患者没有一个发生ros。
[0063] 8位受试者中，5位具有骨关节炎。所述5位中，3位用ZP治疗，2位用唑来膦酸治 疗。所有3位用ZP治疗的受试者单次输注后关节疼痛减轻6个月（VAS衡量），1位受试者 单次输注后关节疼痛减轻达到1年。与单次输注之前相比，唑来膦酸治疗的2位患者具有 相同（1位）或者更差（1位）水平的疼痛。
[0064] 另外的研究中，这项单盲、单中心研究，20位膝骨关节炎受试者以1:1比例随机接 受ZP或ZA静脉注射。跟踪受试者6个月。通过疼痛变化以偏离本底（平均值）100mm