含多奈哌齐游离碱的薄膜制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于口腔给药的薄膜制剂以及制备该薄膜制剂的方法，所述薄膜 制剂包括多奈哌齐游离碱作为活性成分。
[0002] 本申请主张于2013年5月10日在韩国递交的韩国专利申请No. 10-2013-0053355 的优先权，在此全文援引加入该专利申请的公开内容。
【背景技术】
[0003] 多奈哌齐（Donepezil)是用于治疗阿尔茨海默病的各种市售药剂中的一种具有 代表性的治疗剂，市场上可以买到含盐酸多奈哌齐的片剂制剂形式。
[0004] 有些需要阿尔兹海默病治疗剂的病患经常会拒绝服用药物或是对吞咽或咀嚼该 药物感到不舒服。因此，当必须使用阿尔兹海默病治疗剂时，就可运输性而言，优选使用通 常被称为"条带"的薄膜形式。
[0005] 但是，现已在市售的盐酸多奈哌齐不容易配制成薄膜形式，由此出于下述原因，含 盐酸多奈哌齐作为活性成分的薄膜制剂制备受限于其：
[0006] 首先，盐酸多奈哌齐具有刺激和辛辣的气味，使得很难将其配制成用于口腔给药 的薄膜形式。
[0007] 其次，为了掩盖盐酸多奈哌齐的气味并且预计它的吸收模式（例如，C_，T_)，需 要相当大量的吸收模式调节剂以及相当大的涂覆量。由此，薄膜中负载的各种试剂的重量 会增加，或者为了在有限尺寸的薄膜中负载高含量的吸收模式调节剂，盐酸多奈哌齐和其 它添加剂的含量将受到限制，因此不能满足该薄膜所需的活性效果、性能和操控。
【发明内容】
[0008] 抟术问题
[0009] 本发明旨在解决上述问题，因此本发明的一个目的在于提供一种含多奈哌齐的薄 膜及制备这种薄膜的方法，所述薄膜没有刺激气味，且具有适于给药的厚度和尺寸，以及具 有优良的操控和卓越的性能。
[0010] 抟术方案
[0011] 为了实现本发明的上述目的，根据本发明的一个方面，本发明提供一种用于制备 含有无味的多奈哌齐游离碱作为活性成分的薄膜的方法，以及由该方法制备的薄膜。更具 体地，本发明提供一种含多奈哌齐游离碱的薄膜的制备方法以及由该方法制备的薄膜，所 述方法的特征在于是将其中分散有（基本上没有溶解）多奈哌齐游离碱的聚合物溶液进行 干燥。
[0012] 由于在口腔中呈现出特别刺激辛辣的气味，市售的盐酸多奈哌齐不适用于制备口 腔给药的薄膜制剂。因此，本发明人一直力图研发一种适用于薄膜制剂的新形式的多奈哌 齐，且发现了多奈哌齐游离碱在口腔中是无味的，可适用于制备薄膜制剂。
[0013] 而且，本发明人已经发现，盐酸多奈哌齐因其在水中的溶解性而不适于分散（悬 浮），然而多奈哌齐游离碱几乎不溶于水以实现本发明所需的目的。
[0014] 此外，本发明人已经发现，多奈哌齐游离碱在聚合物溶液中悬浮（分散）而其基本 上不溶解，以使得形成包含所需量的多奈哌齐且具有适于给药的厚度和尺寸以及具有所需 性能的薄膜。
[0015] 特别是，本发明人已经发现，乙烯基聚合物类的化合物可以用来解决由多奈哌齐 游离碱的水不溶性所致的层分离或非均相的问题，从而提供优良的分散稳定性。
[0016] 在本发明中，所述薄膜可以称为条带、口服溶解薄膜或口服崩解薄膜，该薄膜是指 通过将在舌头上面或下方、口腔粘膜和嘴里附着薄膜并溶解来进行给药的制剂。根据本发 明的薄膜制剂具有无水给药的优点。
[0017] 如在此所使用的，术语"悬浮而基本上不溶解"是指多奈哌齐游离碱的溶解量占其 所使用的总量的15wt%或更少，优选10wt%，更为优选7wt%，还更优选4wt%，最为优选 2wt% 〇
[0018] 基于干燥后薄膜的总重，多奈哌齐游离碱可以5_30wt%的量存在。若是多奈哌齐 游离碱的量少于5wt%，其不够经济，会在制备过程中引发问题。若是多奈哌齐游离碱的量 高于30wt%，该薄膜的强度会被降低。
[0019] 在根据本发明的薄膜制剂中，多奈哌齐游离碱基本上不溶解，这限制了多奈哌齐 和成膜所用的聚合物之间的相互作用。由此，即便是所形成的薄膜包括高的多奈哌齐游离 碱量，也可以预料到该薄膜呈现出所需的性能，但是本发明并不限于此。
[0020] 对多奈哌齐而言，由于多奈哌齐的不溶性，多奈哌齐的颗粒会表现出很差的分散 或在分散后再次聚集。因此，根据本发明的薄膜制剂会需要分散剂以使得多奈哌齐游离碱 在该薄膜中均匀分散，基本上不溶解多奈哌齐游离碱。
[0021] 在本发明中，可用于分散多奈哌齐游离碱的分散剂包括乙烯基聚合物类化合物。 添加乙烯基聚合物可以最大化在薄膜中的分散稳定性而不溶解多奈哌齐游离碱，并可抑制 在获得薄膜溶液之后颗粒的再次聚集。
[0022] 如在此所使用的，术语"乙烯基聚合物类化合物"是指通过具有乙烯基（_CH=CH2) 的单体的加成聚合所得的一组聚合物，除非在此另有所指，其与术语"乙烯基聚合物"具有 相同的含义。
[0023] 在本发明中，可用作分散剂的乙烯基聚合物类化合物的实例包括聚乙烯醇（PVA)、 聚乙二醇/聚乙烯醇的共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮/聚 醋酸乙烯酯的物理组合物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯的共聚物、和聚己内酰胺-聚醋酸 乙烯酯-聚乙二醇的接枝共聚物。更优选地，可以使用聚乙烯醇或聚乙烯醇类共聚物、聚醋 酸乙烯酯或聚醋酸乙烯酯类共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮类共聚物、或 是上述的混合物作为本发明中的分散剂。
[0024] 在本发明中，基于干燥后薄膜的总重，分散剂可以0.l_50wt%，优选5_20wt%的 量存在。若是分散剂的量少于〇.lwt%，在制备好的薄膜中会发生多奈哌齐颗粒的再次聚 集，使得多奈哌齐难以均匀分散。若是分散剂的量高于50wt%，其不够经济，会产生特殊的 气味和味道，并且会在制备过程中引发问题。
[0025] 在本发明中，乙烯基聚合物类化合物被用于多奈哌齐的分散稳定性。乙烯基聚合 物类化合物作为分散剂的使用使得多奈哌齐游离碱在聚合物链间的分散相较于简单悬浮 的多奈哌齐游离碱的分散溶液而更为稳定，并能够降低其它用来减少多奈哌齐颗粒的聚集 的添加剂的量。例如，可以降低所使用的分散剂、增塑剂和表面活性剂的总含量。特别是， 可以降低非离子表面活性剂（例如，聚山梨醇酯80)和阴离子表面活性剂（例如，月桂基硫 酸钠）的量，因此克服了这些表面活性剂溶解一部分的多奈哌齐颗粒以致呈现出特别刺激 的气味的问题。
[0026] 除了乙烯基聚合物类化合物以外，可用于所述薄膜的分散剂、增塑剂和表面活性 剂的实例包括多库酯钠、月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、 聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯、丙三醇及上述的混合物，但不限于此。 如果不劣化本发明的目的，也可使用本领域中的其它已知化合物。
[0027] 基于干燥后薄膜中存在的分散剂、增塑剂和表面活性剂的总重，乙烯基聚合物类 化合物的量可以是〇· 2-100wt%，优选5_50wt%。
[0028] 在本发明中，优选的是，在制膜溶液中所用的溶剂包括含量为90wt%或更多、优 选95wt%或更多、更优选98wt%或更多的水，以便避免多奈哌齐游离碱溶解于该制膜溶液 中。考虑到包括在涂覆制膜溶液时的薄膜厚度、干燥速率、制膜溶液的粘度在内的各个方 面，相对于1重量份的干燥后残留的其它薄膜成分，在制备薄膜中所