专利名称：纳米磁控咽麻复方制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于将纳米磁性材料与药物相结合应用于医疗的技术领域，具体地是涉及将局部麻醉药和/或抗菌消炎药、抗肿瘤药、消泡剂等加载于纳米磁性载体材料、尤其是磁 性液体中，在颈项部外周施以的磁场导向控制下，药物定位于咽喉部，以起到辅助胃镜检查 的用途、咽喉部炎症、肿瘤等疾病的治疗用途。
背景技术：
Freemen于20世纪60年代初首次提出磁性微粒制剂后，近二三十年来，磁控靶 向药物制备与治疗的理论和应用研究获得了巨大的进步，但多数是使用纳米磁性固体微 粒制备的抗肿瘤药物，对于运用磁性液体在治疗诊断方面的研究相对较少，国内有张军的
是将磁性液体用于磁热疗的报道。本发明所述的纳米磁控咽麻复方制剂的提出是基于以下的医疗技术现状。众所周知，胃镜检查技术是上消化道疾病诊治的十分重要的常规手段之一。可以 预见，在今后的几十年内，其对于病灶的直观性优势是其它诊治技术所无法替代的，但是由 于在胃镜检查时，其前端插入患者咽喉的过程中，极易引起患者强烈的呕吐、恶心的应激反 应，绝大多数患者均会对胃镜检查心存畏惧感，部分患者无法耐受，使镜检难以顺利进行， 以往临床上采取的措施是向患者提供具有表面麻醉作用的口服麻醉剂，如“利多卡因胶 浆”、“达克罗宁胶浆”等。但由于患者的不时吞咽动作和药剂的流动性，药物仅能在咽喉部 短暂滞留，即很快进入胃内，需要反复多次给药，这样就造成了无法避免的用药总量大，而 药物在咽喉部的有效浓度低，不仅麻醉效果不理想，药物的副作用亦相应增大的弊病。黄彩 娥在《护理与康复》2004 · (02) 119-120中报道的“胃镜检查前使用利多卡因胶浆的效果观 察”的结果表明利多卡因胶浆的显效率仅能达到58. 5%。近年来国内逐渐推广欧美国家的“无痛胃镜术”，即是将具有中度或深度镇静作用 的麻醉剂，通过静脉给药的方式，使病人处于半清醒或睡眠状态后，再行胃镜检查术，此法 虽可基本上解除患者的呕恶反应，但药物不良反应的风险和检查费用也随着大幅增加，适 宜人群受到严格限制，且需要经过专门培训的医师才有资格从事此项操作，使其难以得到 普遍应用。徐海荣在“无感觉胃镜临床应用体会”四川医学· 2007 · 28(02) 116-167中 详细阐述了无痛胃镜术药物不良反应的医疗风险。当患有咽喉疾病时，现有的外用药治疗方法是将药物用普通喷雾瓶或超声雾化的 方式喷雾于咽喉部，但由于药物的流动性，药物无法在病灶区滞流较长时间，一天需多次给 药。不仅治疗时间长，治疗效果亦有限。当患有咽喉肿瘤疾病时，目前尚缺乏合适的外用疗法和剂型药物。为克服上述的 医疗技术的弊病，本发明提出了以下的技术解决方案。
发明内容
本发明的目的之1在于提供纳米磁控咽麻复方制剂，使之在颈项外周施的磁场导向控制下，定位于咽喉部，起辅助胃镜检查的用途；起咽喉部炎症的治疗用途。起咽喉部肿 瘤的治疗用途。本发明目的之2在于提供目的1所述的纳米磁控咽麻复方制剂的部分制备方法。本发明所述的纳米磁控咽麻复方制剂是由纳米磁性载体材料，局部麻醉药和/或抗菌消炎药、抗肿瘤药为基本组分，可以选择添加分散剂、消泡剂、润滑剂、助悬剂、Ph值调 节剂、。本发明所述的纳米磁性载体材料可以是Fe3CV CoFe2O4, NiFe2O4^ NiFe、磁铁矿 (I-Fe2O3)等的固体微粒，以及由它们所制成的磁性液体。优选Fe3O4的固体微粒及其磁性 液体。其中纳米磁性固体微粒的粒径可在2_300mm之间；磁性液体中的磁粒粒径应在 2-30mm之间，其载液和磁粒表面的包覆剂应符合生物相容性和可生物降解的药用要求。所述的局部麻醉药可以是利多卡因、达可罗宁、甲哌卡因、花椒提取物。优选利多 卡因、达可罗宁所述的抗菌消炎药可以是罗红霉素、阿奇霉素、冬凌草、穿心莲、蒲公英等所述的抗肿瘤药可以是5_氟尿嘧啶、顺泊、甲基斑蟊胺、三氧化二砷等。所述的分散剂可以是茁霉多糖、白芨胶所述的消泡剂可以是二甲基硅油、西甲基硅油、甘油聚醚，优选二甲基硅油、西甲 硅油所述的润滑剂可以是二甲基硅油、甘油、丙二醇、优选二甲基硅油、甘油所述的助悬剂可以是蘑芋精粉、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆所述的PH调节剂可以是乳酸、乳酸钠。本发明制剂具体配方组成如下U40-50ff% V Fe3O4磁流体2. 0-20. 0、局部麻醉药(利多卡因1. 0-2. 5、达克罗宁
0.5-1. 0，任选一种)、二甲基硅油或西甲硅油2 5、复合乳化剂(Span80与Tween60各等 量的混合物)0. 3-1. 0、甘油5-10、丙二醇3-15、白芨胶0. 5_5、蘑芋精粉0. 5_0、茁霉多糖 0-2. 0、去离子水加至100 V)。2,40-50ff% V Fe3O4磁流体2. 0-20. 0、局部麻醉药(利多卡因0. 5-1. 0，达克罗 宁0. 5-1. 0，任选一种)、白芨胶5-0、茁霉多糖0-3、泊洛沙姆2-10、抗菌消炎药(罗红霉素
1.5-3. 0、冬凌草提取物1-5，任选一种)、去离子水加至100 V)。3、Fe3O4L 0-20.0、局部麻醉药0-1.0、抗肿瘤药(顺钼0.2-0. 5，甲基斑蝥胺 0. 5-1. 0，三氧化二砷0. 05-0. 1，任选一种)、白芨胶0. 5-10、泊洛沙姆1_25、羟丙基甲基纤 维素5-20、赋形剂适量、蒸溜水加至100 V)。制成硬膏剂实现本发明的制备方法1、准确称取所需量的局部麻醉药和甘油、丙二醇一同加入适量的去离子水，搅拌 均勻使充分溶解，边搅拌边加白芨胶、蘑芋精粉或茁霉多糖、使充分溶解，静置12_24h，此为 A液。将二甲基硅油与复合乳化剂混合，充分研磨或搅拌，静置10-30min，边搅拌边缓缓加 适量去离子水，充分搅勻，再将A液缓缓加入，搅拌30min，超声波分散10-30min，此为B液。 将Fe3O4磁流体升温至50-6(TC，边搅拌边将B液缓缓倾入，继续搅拌60min，调酸碱度至6_7 后用超声波分散30min，继续用机械搅拌和超声波分散各二次，即得。
2、准确称取所需量的局部麻醉药、抗菌消炎药、用足量去离子水溶解、混勻，加入泊洛沙姆或白芨胶搅拌使全溶，此为A液。将Fe3O4磁流体升温至50-60°C，边搅拌边将B液 缓缓倾入，搅拌60min，调酸碱度至6-7后用超声波分散30min，继续用机械搅拌和超声波分 散各二次，即得。本发明的技术关键1、根具本发明所制备的制剂须先在患者颈项部外周施加磁场后使用。2、所选择的局部麻醉药、抗菌消炎药、抗肿瘤药及其它辅剂不应与磁性载体材料 发生化学反应和配伍禁忌。3、磁粒的表面包覆剂及磁性液体的载液应符合生物相容性和可生物降解的药用 的要求。4、磁性液体中的磁粒粒径应控制在2-30nm之间。5、制备过程中的加液先后不能颠倒，分散必须充分，超声波的分散是必要的。6、制剂的最终Ph值应为6-7。7、局部麻醉剂的称量必须准确。本发明具有以下优点1、药物可在颈项部外周施加的磁场导向下，定位于咽喉部，作用、治疗时间可控。2、药物在咽喉部浓集，用药量少，药物不良反应小、作用、治疗效果好。3、较静脉注射药的胃镜检查术相比，操作简易，不需专业培训，病人可自行施药， 适应人群广，药物不良反应的医疗风险可大幅降低、检查费用可显著降低(可降低4成)，易 于普及推广。4、配方1尚兼有胃内消泡、腔道润滑的作用。5、生产工艺简单、可实现工业化生产。
具体实施例方式实施例1 准确称取利多卡因15g、甘油60g、丙二醇40g、倾入600ml去离子水中， 充分搅拌至全溶，边搅拌边加入白芨胶Sg、茁霉多糖5g，充分搅拌至全溶，静置12 24小 时，为A液。取二甲基硅油30g与复合乳化剂6g混勻，充分研磨或搅拌均勻，静置10 30min，然后边搅拌边缓缓加去离水200ml，充分搅勻，边搅拌边加A液，搅拌30min为B液， Fe3O4磁流体50ml升温至50 60°C边搅拌边加B液，搅拌1小时加余量去离子水至1000ml， 调酸碱度至6-7，继续交替用机械搅拌和超声分散各2次即得。实施例2 准确称取达克罗宁10g、甘油60g、丙二醇40g、倾入600ml去离子水中， 充分搅拌全溶，边搅拌边加入白芨胶12g、蘑芋精粉lg，充分搅拌全溶，静置12 24小时， 为A液。取二甲基硅油25g、复合乳化剂5g混勻，充分研磨或搅拌均勻，静置10 30min， 然后边搅拌边缓缓加去离水200ml，充分搅勻，边搅拌边加A液，搅拌30min为B液。Fe3O4 磁流体80ml升温至50 60°C边搅拌边加B液，搅拌1小时加余量去离子水至1000ml，调 酸碱度至6-7，继续交替用机械搅拌和超声波分散各2次即得。实施例3 准确称取利多卡因10g、倾入800ml去离子水中，阿奇霉素2. 5g充分搅 拌至全溶，边搅拌边加白芨胶8g，泊洛沙姆50g充分搅拌至全溶，静置12 24小时，为A 液。Fe3O4磁流体50ml升温至50 60°C边搅拌边加A液，搅拌1小时加余量去离子水至1000ml，调酸碱度至6-7，继续交替用机械搅拌和超声波分散各2次即得。 实施例4 准确称取达克罗宁6g、倾入800ml去离子水中，冬凌草提取物15g充分 搅拌至全溶，边搅拌边加白芨胶18g，泊洛沙姆IOg充分搅拌至全溶，静置12 24小时，为 A液。Fe3O4磁流体80ml升温至50 60°C边搅拌边加A液，搅拌1小时加余量去离子水至 1000ml，调酸碱度至6-7，继续交替用机械搅拌和超声波分散各2次即得。
权利要求
纳米磁控咽麻复方制剂及其用途，其特征在于以纳米磁性载体材料，局部麻醉药和/或抗菌消炎药、抗肿瘤药为基本组分，可以选择添加分散剂、消泡剂、润滑剂、助悬剂、PH调节剂等。
2.根据权利要求1所述的纳米磁控咽麻复方制剂及其用途，其特征在于纳米磁控咽 麻复方制剂，在颈项外周施加的磁场导向控制下，定位于咽候部，起辅助胃镜检查的用途； 起咽喉炎症的治疗用途；起咽喉肿瘤的治疗用途
3.根据权利要求1所述的纳米磁控咽麻复方制剂，其特征在于纳米磁性载体材料可 以是Fe304、COFe204、NiFe204、NiFe、磁铁矿(r_Fe203)等的固体微粒，也可以是由它们所制成 的磁性液体，其磁粒的表面包覆剂与磁性液体的载液应符合生物相容性和可生物降解的药 用要求；优选Fe3O4固体微粒及其磁性液体。局部麻醉药可以是利多卡因、达可罗宁、丁卡因、甲哌卡因、花椒提取物。优选利多卡 因、达克罗宁。抗菌消炎药可以是罗红霉素、阿奇霉素、冬凌草、穿心莲、蒲公英等 抗肿瘤药可以是5_氟尿嘧啶、顺泊、甲基斑蟊胺、三氧化二砷等。 分散剂可以是茁霉多糖、白芨胶消泡剂可以是二甲基硅油、西甲硅油、甘油聚醚。优选二甲基硅油、西甲硅油。 润滑剂可以是二甲基硅油、甘油、丙二醇。优选二甲基硅油、甘油。 助悬剂可以是磨芋精粉、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素。 Ph调节剂可以是乳酸、乳酸钠。
4.根据权利要求1所述的纳米磁控咽麻复方制剂，其特征在于其配方组成为1)40-50W % V Fe3O4磁流体2. 0-20,局部麻醉药(利多卡因1. 0-2. 5、达克罗宁 0. 5-1. 0，任选一种)、二甲基硅油或西甲硅油2 5、复合乳化剂(Span80与Tween60各等 量的混合物)0. 3-1. 0、甘油5-10、丙二醇3-15、白芨胶0. 5_5、蘑芋精粉0. 5_0、茁霉多糖 0-2. 0、去离子水加至100 V)。2)40-50W % V Fe3O4磁流体2. 0-20,局部麻醉药(利多卡因0. 5-1. 0、达克罗宁0.5-1. 0，任选一种)、白芨胶0-5、茁霉多糖3-0、泊洛沙姆2-10、抗菌消炎药(罗红霉素1.5-3. 0、冬凌草提取物1-5，任选一种)、去离子水加至100 V)。3)Fe3O4L 0-20. 0、抗肿瘤药(顺钼0. 2-0. 5、甲基斑蝥胺0. 5-1. 0、三氧化二砷 0. 05-0. 1，任选一种)、白芨胶0. 5-10、泊洛沙姆1-25、羟丙基甲基纤维素5-20、蒸溜水加至 100 (ff% V)0制成硬膏剂。
5.根据权利要求1所述的纳米磁控咽麻复方制剂，其特征在于其制备方法为1)准确称取所需量的局部麻醉药和甘油、丙二醇一同加入适量的去离子水，搅拌均勻 使充分溶解，边搅拌边加白芨胶、蘑芋精粉或茁霉多糖、使充分溶解，静置12-24h，此为A 液。将二甲基硅油与复合乳化剂混合，充分研磨或搅拌，静置10-30min后边搅拌边缓缓加 适量去离子水，充分搅勻，再将A液缓缓加入，搅拌30min，超声波分散10-30min，此为B液。 将Fe3O4磁流体升温至50-60 °C，边搅拌边将B液缓缓倾入，继续搅拌60min后酸碱度至6_7， 用超声波分散30min，继续用机械搅拌和超声波分散各二次，即得。2)准确称取所需量的局部麻醉药、抗菌消炎药、用足量去离子水溶解、混勻，加入泊洛 沙姆或白芨胶搅拌使全溶，此为A液。将Fe3O4磁流体升温至50-60°C，边搅拌边将B液缓缓倾入，继续搅拌60min，调酸碱度至6-7， 用超声波分散30min，继续用机械搅拌和超声波 分散各二次，即得。
全文摘要
本发明属于将纳米磁性载体材料应用于医疗的技术领域，具体地是将局部麻醉药和/或抗菌消炎药、抗肿瘤药、消泡剂等加载于纳米磁性载体材料、尤其是磁性液体中，以达到辅助胃镜检查以及咽喉部炎症、肿瘤疾病治疗的用途。具有药物磁控、定位咽喉、时间可调、麻醉、治疗效果好；用药量少、药物副作用小；操作简易、检查费用低的性能特点。具有材料来源广泛、生产工艺简单、易于工业化生产的实施特点。
文档编号A61K47/38GK101816795SQ20091012645
公开日2010年9月1日 申请日期2009年2月28日 优先权日2009年2月28日
发明者杨书堂 申请人:杨书堂