专利名称：治疗骨质失调的氨亚烷基膦酸酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用氨亚烷基膦酸酯治疗骨质失调例如骨质疏松症。
本发明涉及氨亚烷基膦酸酯的应用，例如，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四亚甲基膦酸(DOTMP)和3，6，9，15-四氮杂双环[9.3.1]十四烷-1(15)，11，13-三烯-3，6，9-三亚甲基膦酸(PCTMP)用于抑制骨吸收。本申请涉及在预防和/或治疗骨质疾病例如骨质疏松症中的使用。骨是运动组织，不断进行重建。骨的主要无机物成分，羟基磷灰石，经常被沉积和吸收。在病理情况下，例如骨质疏松症，这两个过程之间的平衡的偏移导致矿化组织净减少。这种减少导致损害的骨骼功能和临床骨折。骨质疏松症是一个关系到公众健康的重大问题，仅在美国就影响多达两千五百万人。作为一种普遍病，按照发病率、死亡率和经济学指标，给社会带来令人吃惊的开支。随着人口老龄化的发展，这一问题自然会变得更加重要。
目前只有三种药——雌激素、降钙素和阿米屈酯得到了美国食品医药局(FAD)的批准用于骨质疏松症治疗。雌激素和降钙素都有一些缺点(例如，雌激素——患子宫内膜癌的危险，降钙素——过敏反应)并且不是总能成功。最近批准的双膦酸阿米屈酯(4-氨基-1-羟亚丁基双膦酸酯)是一类因其治疗骨相关疾病的潜在可能已经受到很多注意的化合物中的一种。
所有双膦酸酯包含基本结构P-C-P。例如羟乙膦酸酯(1-羟基-亚乙基双膦酸酯)、羟吡啶膦酸酯[1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基双膦酸酯]、氨羟膦酸酯(3-氨基-1-亚丙基膦酸酯)、氯苯硫膦酸酯(4-氯苯基硫代亚甲基双膦酸酯)已经被批准用于治疗叫做佩吉特病的少见骨质疾病。
氨亚烷基膦酸酯类在此方面用途还没有研究过。现在知道这类化合物对骨具有强亲和力(例如，EDTMP和DOTMP放射药物治疗骨质药剂)并在软组织中具有低定位力。它们具有独特的性能例如在非常低的浓度下抑制磷酸钙的结垢。
已经发现，氨亚烷基膦酸酯可以抑制骨质矿物密度的损失。事实上，在一个卵巢切除老鼠模型上，多种氨亚烷基膦酸酯的筛选研究现已表明，PCTMP在抑制骨质矿物密度损失的能力上与阿米屈酯匹敌，甚至更好。
本发明涉及预防或最小化哺乳动物骨质矿物质损失的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效预防或最小化骨质矿物质密度损失的量的氨亚烷基膦酸酯。
在另一方面，本发明涉及氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐在制备预防或最小化哺乳动物骨质矿物质损失的药物中应用。
用于此处的术语“氨亚烷基膦酸酯”是指膦酸盐和膦酸，其包括一个胺基部分，无论是脂肪族结构还是环状结构，经胺基氮通过亚烷基结合到膦酸盐和膦酸部分上。本发明所述的氨亚烷基膦酸酯应该具有至少一个R-N(Alk-PO3H2)2基团或至少两个RR’N-Alk-PO3H2基团，其中，R和R’可以相同或不同，是脂肪族或环状结构，Alk是具有1至4个碳原子的亚烷基。
本发明所述氨亚烷基膦酸酯的胺基部分在上述的基团R-N(Alk-PO3H2)2和RR’N-Alk-PO3H2中以R-N＝和RR’N-表示，其衍生自脂肪族或环状聚酰胺，其中与胺基部分氮原子结合的氢原子由烷基膦酸酯基团部分或全部取代。在本发明实施中，适于作为胺基部分的胺基的不限定实例为乙二胺(EDA)、二亚乙基三胺(DETA)、三亚乙基四胺(TETA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、3，6，9，15-四氮杂双环[9.3.1]十四烷-1(15)，11，13-三烯、2，11-二氮杂[3.3](2，6)吡啶并环烷、2-(氨甲基)吡啶、2，6-双(氨甲基)吡啶。
在上述结构式中用Alk表示的具有1至4个碳原子的亚烷基基团可以是直链或支链亚烷基基团。此种亚烷基基团的不限定实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基和亚丁基。优选的亚烷基基团是亚甲基基团(-CH2-)。
优选的氨亚烷基膦酸酯是氨亚甲基膦酸酯。尤其优选的氨亚烷基膦酸酯是1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四亚甲基膦酸(DOTMP)、3，6，9，15-四氮杂双环[9.3.1]十四烷-1(15)，11，13-三烯-3，6，9-三亚甲基膦酸(PCTMP)、N，N’-二(亚甲基膦酸)-2，11-二氮杂[3.3](2，6)吡啶并环烷(BP2MP)和N，N’-二(亚甲基膦酸)-2-(氨甲基)吡啶(AMPDMP)。
本发明考虑的氨亚烷基膦酸酯在本技术领域广为人知并且其多种制备方法已被公开。例如，参见，美国专利No.3,288,846(Irani等)和美国专利No.4,898,724(Simon等)，其内容在此引入作为参考。
本发明中的氨亚烷基膦酸酯是以预防或最小化骨质矿物质损失的有效量使用。有效量将随着哺乳动物种类、具体使用的氨亚烷基膦酸酯种类和施用方法(例如，口服或注射)而改变。本技术领域的普通技术人员将知道怎么确定氨亚烷基膦酸酯的有效量。
本发明中的氨亚烷基膦酸酯可以以日用量或周用量为基础施用给哺乳动物。一般地，平均50千克的哺乳动物，有效的周注射剂量范围是从约0.01毫克到约500毫克，优选地从约0.1毫克到约250毫克，最优选地是从约0.1毫克到约70毫克。一般地，对于平均50千克的哺乳动物，有效的日口服剂量的范围是从0.1毫克到约40克，优选地从约0.1毫克到约10克，最优选地从0.1克到约5克。
在本发明的实施中，氨亚烷基膦酸酯可以单独使用或是作为药物上可以接受的组合物的组分使用。
所以，本发明可以通过将氨亚烷基膦酸酯以药物制剂的形式予以实施，以用于兽用或人类医疗用途。该药物制剂包括活性成分(氨亚烷基膦酸酯)和一种或多种药物学上可接受载体以及任选的任何其他药物成分。在与制剂中与其他成分相容方面，载体必须是药物学上可以接受的，并且对被施用者没有不适当的害处。如上所述，氨亚烷基膦酸酯以有效剂量使用，并以达到期望剂量的适当量使用。
制剂包括适于口服，直肠用药、局部用药、鼻部用药、眼部用药或注射用药(包括皮下注射、肌内注射和静脉注射)的那些制剂。制剂可以使用制药技术领域已知的任何方法制备。这些方法包括将氨亚烷基膦酸酯引入载体形成缔合物的步骤，该载体构成一种或多种辅助成分。总的来说，制剂可以通过均一而密切地将氨亚烷基膦酸酯引入液体载体、细分的固体载体或两者而形成缔合物，然后，如果需要，将产品成形至期望的制剂。另外，本发明的制剂还可以包括一种或多种辅助成分，其选自稀释剂、缓冲液、调味剂、粘结剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、滑润剂、防腐剂。
为说明本发明提供了下面的实施例，并且不应解释为限定本发明。实施例1用商购的老鼠饲料饲养11周龄的雌性Sprague-Dawley实验老鼠(75)并且随意让其饮水。它们成对饲养在空调环境中，每天接受14小时的光照。对10只老鼠做假手术(sham-operated)，用做“非骨质减少”对照组。其他所有老鼠在12周龄时做卵巢切除手术。所有手术是在注射麻醉的状态下进行。接受卵巢切除手术的老鼠中的10只用作“骨质减少但不治疗”对照组，不接受任何膦酸酯治疗。剩余老鼠以十个为一组给予不同的膦酸酯化合物。
膦酸酯(5毫克/千克)是皮下施用的(以确保较好的生物药效率)。在第一周里给老鼠用药三次，其后每周一次。
试验化合物的结构式如下面的
图1所示。
图1.试验中化合物的结构(实施例1) 骨质矿物质密度在老鼠处于注射麻醉情况下，用单光子吸收计测定。所有老鼠的股骨后端末梢以一周的时间间隔扫描十周。
下面的图2表示以假手术对照组为正常值，卵巢切除(OVX)对照组和治疗组的骨质矿物密度平均下降值。
图2.骨质矿物密度(BMD)的平均变化(以假手术对照组为正常值＝0) 如图所示，相对于假手术对照组，卵巢切除(OVX)对照组随着时间损失骨质矿物密度(BMD)。三种氨亚烷基膦酸酯组，即DOTMP、EDTMP和DETA-膦酸酯组，都损失比卵巢切除组多的骨质矿物密度(在此剂量水平上)。阿米屈酯和PCTMP都维持了骨质矿物密度。(因为分子量的差别，以摩尔为基准，PCTMP实际上比阿米屈酯的使用较低水平的剂量。)到第十周为止，存在三组统计群。假手术对照组、阿米屈酯组和PCTMP组在统计学上相当的。卵巢切除对照组单独在一组，其他三个氨亚烷基膦酸酯组也是如此。
再次如图所示，相对于假手术对照组，卵巢切除对照组在研究期间损失了显著的骨质矿物密度。与前面一样，PCTMP组表现出比卵巢切除组的改善。AMPDMP和BP2MP都看起来更好，但是试验中的最好化合物是0.5毫克/千克的DOTMP。在这个剂量水平，其等效于假手术对照组。图3.试验化合物的结构式 图4.骨质矿物密度的平均变化(以假手术对照组为正常＝0)
权利要求
1.一种预防或最小化哺乳动物骨质矿物质损失的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效预防或最小化骨质矿物质密度损失的量的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯具有至少一个R-N(Alk-PO3H2)2基团，其中R可以是脂肪族或环状基团，Alk是具有1至4个碳原子的亚烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯具有至少两个RR’N-Alk-PO3H2基团，其中，R和R’可以相同或不同，是脂肪族或环状基团，Alk是具有1至4个碳原子的亚烷基。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中，在R-N(Alk-PO3H2)2和RR’N-Alk-PO3H2基团中由R-N＝和RR’N-表示的氨亚烷基膦酸酯的胺基部分衍生自脂肪族或环状多胺，其中，在胺基部分中与氮原子结合的氢原子被烷基膦酸酯部分或全部取代。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是氨亚甲基膦酸酯。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是3，6，9，15-四氮杂双环[9.3.1]十四烷-1(15)，11，13-三烯-3，6，9-三亚甲基膦酸(PCTMP)。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四亚甲基膦酸(DOTMP)。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是N，N’-二(亚甲基膦酸)-2，11-二氮杂[3.3](2，6)吡啶并环烷(BP2MP)。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是N，N’-二(亚甲基膦酸)-2-(氨甲基)吡啶(AMPDMP)。
10.氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐在制备预防或最小化哺乳动物骨质矿物质损失的药物中的应用。
11.如权利要求10所述的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐的应用，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯具有至少一个R-N(Alk-PO3H2)2基团，其中R可以是脂肪族或环状基团，Alk是具有1至4个碳原子的亚烷基。
12.如权利要求10所述的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐的应用，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯具有至少两个RR’N-Alk-PO3H2基团，其中，R和R’可以相同或不同，是脂肪族或环状基团，Alk是具有1至4个碳原子的亚烷基。
13.如权利要求11或权利要求12所述的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐的应用，其中，所述在R-N(Alk-PO3H2)2和RR’N-Alk-PO3H2基团中由R-N＝和RR’N-表示的氨亚烷基膦酸酯的胺基部分衍生自脂肪族或环状多胺，其中，在胺基部分中与氮原子结合的氢原子被烷基膦酸酯部分或全部取代。
14.如权利要求10所述的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐的应用，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是氨亚甲基膦酸酯。
15.如权利要求10所述的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐的应用，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是3，6，9，15-四氮杂双环[9.3.1]十四烷-1(15)，11，13-三烯-3，6，9-三亚甲基膦酸(PCTMP)。
16.如权利要求10所述的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐的应用，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四亚甲基膦酸(DOTMP)。
17.如权利要求10所述的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐的应用，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是N，N’-二(亚甲基膦酸)-2，11-二氮杂[3.3](2，6)吡啶并环烷(BP2MP)。
18.如权利要求10所述的氨亚烷基膦酸酯或其药物学上可以接受的盐的应用，其中，所述的氨亚烷基膦酸酯是N，N’-二(亚甲基膦酸)-2-(氨甲基)吡啶(AMPDMP)。
全文摘要
一种预防或最小化哺乳动物骨质矿物质损失的方法,该方法包括给哺乳动物施用有效预防或最小化骨质矿物质密度损失的的量的氨亚烷基膦酸酯。本发明的氨亚烷基膦酸酯应该具有至少一个R－N(Alk－PO
文档编号A61P3/14GK1378454SQ00814123
公开日2002年11月6日 申请日期2000年10月17日 优先权日1999年10月18日
发明者R·K·弗兰克 申请人:陶氏化学公司