双重粘合剂经皮药物释放系统的制作方法

专利名称：双重粘合剂经皮药物释放系统的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及经皮和经粘膜药物释放(TDD)装置。尤其是本发明涉及一种双重载药粘合剂层压TDD装置，其用于以不同速率释放药物，例如释放芬达尼和其有效止痛的衍生物来减轻手术后和晚期癌症疼痛。
背景技术：
一些全身作用药物的效力可以通过以快速产生疗效血液等级的方式施药而得到优化。完成这种目标的最普通方法是大剂量注射。根据药物经由肠道被吸收进入循环的性能，口服也可以给予疗效血液等级的快速开始。经皮的药物释放，其经常看作为比注射或口服剂量施药更有益的一种方式，尤其用于产生恒定的长期药物释放，通常不认为是一种用于快速获得高药物血液等级的实用方法。这是因为大部分经皮药物释放装置以一种方式操作，其导致将该装置放在皮肤上和达到所需或理想的血液等级之间明显的延时(用于施药后把所给治疗药剂达到有效血液浓度所需的时间)。
设想一快速活性开始的药物代表是止痛剂，其用于控制或治疗手术后和晚期癌症的疼痛。芬达尼和其止痛有效衍生物(以下称为“衍生物”)例如噻呱苯胺、双苯呱、洛芬太尼和阿芬太尼、类似的主药及它们的盐类，作为极有力和有效麻醉剂和止痛剂已经公开很久。芬达尼的化学名称为N-苯基-N-[1-(2-苯基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺。由于芬达尼的止痛效果是吗啡的50-500倍，其已用作综合镇静剂来减轻手术后或晚期癌症的疼痛。芬达尼有效止痛血浆浓度从一个受治疗者到另一个受治疗者进行变化，然而，对于手术后施药和手术中施药来说，芬达尼平均浓度分别约为1ng/mL和3ng/mL。芬达尼血浆浓度达到10ng/mL对治疗晚期癌症和类似情况中所经受的疼痛已经显示出有效性。
传统地通过静脉或肌肉注射施药芬达尼一直作为减轻疼痛的方式。其通常以大剂量注射、输入或者连续输入的方式来施药。虽然这些传统的方法提供了一种止痛效果，但还存在某些缺点。例如，芬达尼必须以多种剂量和超量来施药，因为芬达尼具有相对短的生物活性半衰期(血浆浓度中为3.7小时和0.78L/hr/kg全身清除率)。而且，芬达尼的反复过量施药可以引起对芬达尼抗药性和身体依赖性的增加，使用其它镇静药也经常出现这种情况。另外，静脉注射芬达尼可能引起呼吸不足。
已经提出用于各种各样药物施加的经皮药物释放技术的应用并已公开了实现这种应用的多个系统。近年来，芬达尼经皮药物释放系统得到发展了，克服了上述传统方法的缺陷。经皮释放系统可以减小由于例如抗药性和身体依赖性等副作用而产生的病人对芬达尼施药的拒绝，这种副作用是由释放进身体期间口服或可注射药剂的脉冲特性而产生的，在施药期间可以以恒定的等级来保持芬达尼浓度，这样消除了在药物注射期间经常看到的血液等级的波峰-波谷现象。而且，注射后血液芬达尼浓度立即剧烈增加的事实可能是非常有害的，支持该想法的是经皮释放系统，其在安全和功效方面将是非常有益的。
美国专利US4626539公开了一种镇静剂的经皮的释放和用于增强镇静剂经皮的渗透性的多种媒介物的使用。美国专利US4588580公开了一种储藏型芬达尼经皮释放系统，其已经商品化。公开的装置使用乙醇作为渗透增加强剂，芬达尼-乙醇混合物以液态形式容纳在储藏器里。然而，即使在施药结束后，大量芬达尼仍然未使用，这引起了可以恢复剩余的芬达尼和误用于除了预期治疗使用之外的其它目的安全问题，其中。而且，这个系统需要多步骤制造工艺，对于要实现的最佳止痛效果来说，施药后还需要10小时延时，因此需要与注射结合来实施初始的施药以用于更有效治疗疼痛。
使用经皮释放系统遭遇的共同问题是存在现延时。美国专利US5352456公开了一种经皮药物释放系统，通过在层压层内建立一层可挥发渗透加强层，其能够根据应用，使较大量治疗药剂释放到全身。
美国专利US5820875公开了一种储藏药物释放系统，其组合一种非挥发性渗透加强剂和一种挥发性渗透加强剂，来向皮肤提供一个所给治疗药剂的初始爆发。然而，所给的治疗药剂的挥发程度随着使用系统的环境而不同，将所给治疗药剂的皮肤通量保持在恒定水平是困难的，由此使得制造工艺更加复杂和相应药物释放易变。
美国专利US5186939公开了一种施加芬达尼的层压经皮系统，其特征在于使用丙二醇酯作为渗透加强剂，硅树脂粘合剂作为治疗药剂储藏器。然而，由于硅树脂粘合剂中芬达尼相对低的溶解度，这个系统不能容纳多于2wt％治疗药剂。与上述美国专利US4588580相比，有一个较短的治疗药剂释放持续时间，因为储藏的治疗药剂被快速释放掉，例如24小时之内。因此这个系统不能保持恒定的和持续的血液治疗药剂浓度。
美国专利US5843472公开了一种用于经皮施药(tamsulosin)的药物释放系统。该系统是层压复合材料，其包含一背层、一药物储藏器和把该复合材料粘贴到皮肤上的粘合设备。所述储藏器由聚合基层材料组成，其包含(tamsulosin)和渗透加强剂。在优选实施例中，该系统包含两个药物储藏器，其由聚合粘合剂材料组成，一个覆盖在另一个上和它们通过一层无纺布吸收源层来分开。
美国专利US5626866公开了一种制造经皮药物释放装置的方法，其用于热敏和挥发药物。用于给皮肤施药的该装置由含药粘合剂复合材料层组成，其具有一种层压到远端表面的不透性衬背材料和一种适应的邻近的可剥离不透性衬背材料。将凝胶形式的药挤在第一或第二粘合剂薄片的至少一个暴露面上，紧接着把第一和第二粘合剂薄片的暴露面层压在一起，由此粘合剂层和凝胶药组合起来形成含药粘合剂复合材料。
一些药物例如芬达尼和其衍生物，是高效的、快速代谢药物，其具有相对窄的治疗指数，当过量时其产生过度的非理想的副作用，最明显是呼吸衰退，如果未检验出，可能会导致死亡。这些药物也相对昂贵和具有较高的滥用的可能性。因此，理想的是该装置以大致恒定的速率释放药物以维持持久的时间，例如至少24小时，而同时没有长的延时。这个装置还将药量保持在耗尽系统所达到最小量之内。理想的是该装置具有可控的释放速率，由此不会释放超量药物。
本发明的概述因此本发明提供一种含药层压经皮释放系统，其中该药物在施药早期可以快速释放和快速达到全身治疗水平，然后保持持续的长期疗效。
本发明的一个实施方案是含芬达尼层压经皮释放系统，其适合于治疗在晚期疾病，例如癌症期间所经受的一些手术后或慢性的剧烈疼痛。
本发明的含药层压经皮释放系统包含至少两个邻近含药压敏粘合剂(PSA)层，其具有不同的药物溶解度。每层的一个表面层压到不透性衬背载体上，相应的相对表面适于应用和粘合到穿用者的皮肤上。为了制造和保存的目的，粘接到皮肤上的表面用可剥离背层覆盖，其在使用前被剥离。每个粘合剂层具有一定表面积或层与层的比例，其依据影响药物释放的因素来定，例如每个粘合剂中药物溶解度。因此，在本发明的装置里，一定量药物在施药早期阶段从具有相对低药物溶解度的粘合剂聚合物层中可以快速释放，这样通过减少达到治疗血液水平所需的时间来触发药物疗效较早开始。在施药持续一定时间后，药物可以以恒定速率从具有相对高药物溶解度的粘合剂聚合物层中释放并由此保持持续的长期疗效。
本发明尤其适用于高效、快速代谢药物经皮释放，其具有相对窄治疗指数，当超量时其可以产生过度的非理想的副作用，例如芬达尼和其衍生物，其是治疗急性手术后或癌症晚期疼痛的良好治疗药剂。
本发明也提供制造和使用经皮药物释放装置的方法，其中该药物在施药早期期间可以快速释放和快速达到全身治疗水平，然后保持持续的长期疗效。
附图的简要说明

图1示出了本发明含药层状经皮释放系统的透视图，示出一载体层(1)，双层含药粘合剂层(2a和2b)和一可剥离背层(3)。
图2表示用于图解目的打开的含药层状穿过皮肤释放系统的透视图，表示两层含药层，其中一层(2a)粘附在载体层(1)上和第二层(2b)粘附在可剥离背层(3)上。
图3(a)～(d)是表示粘合剂层(2a和2b)不同结构的截面图，其可以制成薄片覆盖到载体层(未示出)和用可剥离层覆盖(未示出)。
优选实施例的详细描述在公开和描述制造用于穿过皮肤药物释放的压敏粘合剂基片的方法之前，要理解的是本发明不局限于此处公开的特殊结构、工艺步骤和材料，在此这种结构、工艺步骤和材料可以有几分变化。由于本发明的范围只通过附属的权利要求和其等价物来限定，因此要理解的是此处使用的术语仅仅用于描述特殊实施例的目的而不是用来限定。
必须注意，在本说明书和附属的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非上下文清楚地指示别的方式。这样，例如，引用释放“一种药物”用的组合物包括引用两种或多种这种药物，引用“一种粘合剂”包括引用两种或更多种这种粘合剂，和引用一种“渗透加强剂”包括引用两种或更多种这种渗透增强剂。
在本发明的说明书和权利要求书中，下列术语将根据下面公布的定义来使用。
正如此处使用的，“有效量”意思是药物或药理活性剂的量，其是无毒的但充分提供理想的局部或全身作用和以合理的利益/冒险比率执行一些医学治疗。例如此处使用的有效量渗透加强剂意思是这样选择量以使得能在皮肤渗透性和投药比率方面提供一有选择的增加。
正如此处所使用的，“药物”、“药剂”、“药理有效剂”或其它类似的术语意思是任何化学或生物材料或混合物，其适用于使用本技术领域中以前公开的方法和/或本发明中讲授的方法进行经皮释药，可诱导设想的生物或药理效应。这种效应可以是局部的，例如用于局部麻醉效应，或可以是全身的。本发明没有提出新药物或新种类有效剂。它涉及剂量形式装置和制造药剂或药物剂量形式的方法，其存在于该技术领域或随后可以确认为有效剂，和其适用于本发明的释放来完成初始快速释放而后较慢的持续释放的双重释放效应。这种物质包括广泛的混合物种类，通过身体表面或薄膜包括皮肤释放入身体。通常，这包括但不局限于抗传染剂例如抗生素和抗病毒剂、镇痛剂和镇痛剂化合物、减食欲药、抗肠虫剂、抗关节炎药、防气喘药、防惊厥剂、抗镇静剂、防糖尿病药物、抗腹泻药、抗组胺药、消炎药、防偏头痛制剂、抗呕吐剂、抗肿瘤药、抗帕金森氏综合症药物、抗瘙痒剂、防精神病药、抗发热药、抗痉挛药、抗胆硷能药、拟交感神经药、黄嘌呤诱导剂、心血管制剂包括钾和钙通道阻滞剂、β阻滞剂、α阻滞剂和抗心律失常药、抗高血压药、利尿剂和抗利尿剂、血管舒张药包括总冠状的、末梢的和小脑的、中枢神经系统兴奋剂、血管收缩药、咳嗽和感冒制剂包括减充血剂、激素例如雌二醇和其它类固醇，包括皮质类固醇、安眠药、免疫抑制剂、肌肉弛缓药、副交感神经阻滞药、精神兴奋剂、镇静剂和镇定药。
正如此处所使用的，“基于溶剂压敏粘合剂”是疏水压敏粘合剂，其溶解于有机溶剂中，“基于水压敏粘合剂”是疏水压敏粘合剂，其是不溶解水的和已经分散于水中成为不溶解于水的颗粒。压敏粘合剂是“一种在室温下通过临时单独应用压力粘合到表面上的粘合剂。”防护物、粘合剂手册343(3d编辑，1984)。已经用来形成压敏粘合剂基底的典型聚合物是天然橡胶、嵌段共聚物、合成橡胶(丁基橡胶和聚异丁烯)、丁苯橡胶(SBR)、聚丙烯酸酯、美国D.Satas的压敏粘合剂和粘合剂产品，其在压敏粘合剂技术手册4(D.Satas编辑，2d编辑，1989)中，乙烯醋酸乙烯酯聚合物，D.Satas的不同性质的聚合物，在压敏粘合剂技术手册524(D.Satas编辑，2d编辑，1989)中，和硅树脂，L.A.Sobieski&T.J.Tangney的硅树脂压敏粘合剂，在压敏粘合剂技术手册508(D.Satas编辑，2d编辑，1989)中。Benedek和Heymans已经讨论过粘合剂生材料的物理状态。
为了能覆盖在正面原料材料上，粘合剂必须是液态的。这个状态一般可以通过熔化(热熔化酞磺醋胺PSA)、溶解(基于溶剂粘合剂)或分散(粘合剂分散体)PSA(酞磺醋胺)…来实现，有含水和基于溶剂的粘合剂溶液和含水或基于溶剂的粘合剂分散体。最重要的是粘合剂(基于溶剂的粘合剂)的有机溶剂溶液和基于水的粘合剂分散体(基于水的粘合剂)。
I.Benedek &L.J.Heymans，压敏粘合剂技术34(1997)。
正如此处所使用的，“渗透加强剂”、“穿透加强剂”、“化学加强剂”或类似术语指的是化合物和化合物的混合，其可加强药物穿透过皮肤。
化学加强剂包含两种基本组分，也就是细胞膜无序化合物和溶剂或包含细胞膜无序化合物和溶剂的两要素合成物系统。后者是本领域公知的，例如美国专利US4863970和US4537776，在此作为参考。
本发明提供一种双重压敏粘合剂含药经皮释放系统，其包含邻接的第一和第二压敏粘合剂层，其具有释放药物的不同组分和溶解度，其中邻接的压敏粘合剂层粘接到不透性压敏背层或层压在一个表面上，和用可剥离层覆盖在相对的表面上，在将这种表面应用到用户皮肤上之前，可以将该剥离层撕掉。每层含药压敏粘合剂层具有一定表面积或层与层的表面比，以便来优化药物从每层中释放以达到预定目的。术语“第一层”或“第一叠层”意思是一个含药压敏粘合剂的层，其层压到衬背或载体层，术语“第二层”或“第二叠层”意思是第二或邻接含药压敏粘合剂层，其层压到衬背或载体层。所述第一和第二叠层是邻接的和可以处于相互邻接位置和它们都层压到不透性或载体层的一个表面上。因此，一定量的药物或治疗药剂可以从第一层粘合剂聚合体中快速释放，其在药剂释放早期具有相对低药物溶解度，这样通过减少达到全身治疗水平所需的时间来引发较早疗效开始。一定持续时间的释放后，药物能够以恒定速率从第二层粘合剂聚合体中释放，其具有相对高药物溶解度，由此保持持续的长期疗效。本装置特别适用于高效的、快速代谢药物的经皮释放，其具有相对窄的治疗指数和当过剂量时产生过度的不想要的副作用，例如芬太尼和其衍生物，其是治疗急性手术后或晚期癌症疼痛的良好治疗药剂。
如图1中所示，本发明提供一种含药层压经皮释放系统，包含一层不透性衬背或载体层(1)，第一层含药压敏粘合剂(2a)，其具有层压到背层(1)的一表面，和第二层含药压敏粘合剂(2b)，其具有也层压到背层(1)的一表面。所述层(2a和2b)用压敏粘合剂聚合体做成，具有不同的药物溶解度。在使用之前，层(2a和2b)的相对表面用可剥离背层(3)覆盖。层压到衬背(1)的每一层表面积(2a和2b)是粘合剂中药物溶解度和理想释放速率的函数。层(2a和2b)在载体层(1)上相互邻接和如果想要可以是相邻的。经皮药物释放装置，其包含一层不透性背层，层叠到一含药压敏粘合剂层并用一可剥离层覆盖，其是本领域众所周知的和传统地称为基层装置。通过在背层上撒粘合剂和在粘合剂上覆盖一层可剥离层来制造这样装置的方法是公知的。然而，具有相邻粘合剂层的基层装置相信是新颖的，每个具有不同经皮释放的药物溶解度。
不透性载体层(1)优选为25-200μm，更优选的是25-75μm厚。第一叠层(2a)包含粘合剂聚合体，其包含约0.1～5.0wt％药物和优选为0.5～2.0wt％药物，其中粘合剂聚合体中药物溶解度是1～20mg/mL，优选为2～10mg/mL。第二叠层(2b)更好地包含粘合剂聚合体，其包含约1～20wt％药物，其中粘合剂聚合体中药物溶解度优选为30～200mg/mL。可剥离背层(3)在含药粘合剂层(2a和2b)的顶部脱落，在制造和储存之间保护含药粘合剂层叠片和在使用前轻易地剥去。
本发明经皮释放系统的衬背或载体层(1)给系统提供耐用性。载体层可以由封闭的(不透水性)或者非封闭的(透水性)物质组成。然而，优选的是载体层由封闭物质组成，来抑制或最小化药物从层压含药粘合剂聚合体层中蔓延进载体层。优选的载体层是具有25-200μm厚度来保护和支撑。如果厚度小于25μm，不能达到载体层理想的耐用性，而如果超过200μm，最后的经皮释放系统将不具有适当的柔韧性，由此它可以适当地粘合到人体曲线表面上。载体层可以通过使用一种或更多种组分做成，其从聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚氨酯和金属箔构成组中选择。
本发明必要特征是第一叠层(2a)和第二叠层(2b)，其包含两种具有不同的要释放药物溶解度的粘合剂聚合体。它们相邻地排成一行或并列在载体层(1)上，这样每个具有一与皮肤接触的表面区域，其将优化药物的释放达到如上所述的初始快速释放和随后的持续释放。
本发明的一个实施例是一种含芬太尼层压经皮释放系统。图2以一种方式示出了这样一种实施例，其表示第一粘合剂层(2a)和第二粘合剂层(2b)是单独的粘合剂。如图2所示，第一粘合剂层(2a)粘接到载体层(1)上而第二粘合剂层(2b)粘贴到可剥离背层(3)上。图1表示相同的实施例，载体层(1)形成装置10的一面和可剥离层(3)形成该装置的相对的面。粘合剂层(2a和2b)以一种并排关系插入到外层之间。显而易见，与粘合到剥离层(3)相比，粘合剂层(2a和2b)被层压和更紧密地粘合到载体层(1)上。否则，在应用时剥离层(3)不能剥离以暴露出用于粘合到皮肤上层(2a和2b)表面。
第一粘合剂层(2a)包含压敏粘合剂聚合体，其具有1.0～20mg/mL范围内的芬达尼溶解度，优选为2～10mg/mL。由于芬达尼在短期时间内从第一粘合剂层释放，在芬达尼释放开始后约一天所述层中几乎没有剩余芬达尼。因此，在产生施药早期，芬达尼经由全身循环迅速释放。紧接着这个芬达尼初始爆发，芬达尼以较持久速率从第二粘合剂层中释放，由此使得本系统能够减少施药开始和得到有效血清级芬达尼之间的延时，其用于快速开始和持久的疼痛控制。如果第一粘合剂层中芬达尼的溶解度小于1.0mg/mL，在施药早期期间不能得到理想的芬达尼快速释放，因为溶入到粘合剂聚合体中的芬达尼量太少。然而，如果溶解度超过20mg/mL，芬达尼不能快速释放，其将非理想地增加使用后所述层中的芬达尼剩余量。
使用J.Pharm.Sci.(1983)，72968，描述的方法作为参考来检测芬达尼从第一叠层透过皮肤的通量，其可以表示为0.2～3.0μg/cm2/hr。包含在第一粘合剂层中的芬达尼量优选为0.01～0.5mg/cm2，和更优选的为0.05～0.2mg/cm2。从数量方面来看，第一粘合剂层中的芬达尼量或浓度优选为0.1～5.0wt％和更优选为0.5～2.0wt％。如果芬达尼量小于0.1wt％，不能得到芬达尼理想的释放速率。然而，如果芬达尼量超过5.0wt％，作为结晶形式，芬达尼不能完全地溶解或提取，因为它超出芬达尼溶解度极限。
第一层也可以用于调解对皮肤的粘合，其用于经皮芬达尼释放。因此，用于制造第一叠层的聚合体优选为具有胶粘性和优选的胶粘聚合体是硅树脂粘合剂或改性的硅树脂粘合剂，例如聚二甲基硅氧烷。
本发明的第二粘合剂层(2b)是第二含药层，其包含芬达尼和压敏粘合剂聚合体，其具有30～200mg/mL范围内的芬达尼溶解度，优选为50～150mg/mL。因此，第二含药粘合剂层可以调解芬达尼慢释放达到相对长的时间段并且也保持血液中芬达尼恒定浓度。如果第二层粘合剂聚合体中芬达尼的溶解度小于30mg/mL，芬达尼释放速率变得太快而不能维持理想的恒定血液浓度。然而，如果第二层粘合剂聚合体中芬达尼溶解度超过200mg/mL，芬达尼释放速率变得如此慢以至于使用后装置中剩余芬达尼量增加到不想要的量。
芬达尼从第二粘合剂层经过皮肤的通量优选为在0.5～6.0μg/cm2/hr范围内，和更优选的为在1.0～4.0μg/cm2/hr范围内，如使用J.Pharm.Sci.(1983)，72968中描述的方法所检测的。包含在第二粘合剂层中的芬达尼量优选为在0.1～2.0mg/cm2范围内，和更优选的为在0.2～0.6mg/cm2范围内。从数量方面来看，第二粘合剂层(2b)中的芬达尼量优选为1.0～20wt％和更优选为2.0～6.0wt％。如果芬达尼量小于1.0wt％，不能实现芬达尼理想的长期释放，因为所述层中芬达尼含量不充分。然而，如果芬达尼量超过20wt％，作为结晶形式，芬达尼不能完全地溶解和沉淀。
第二粘合剂层(2b)也可以用于调解叠层的粘合，其用于经皮芬达尼释放。因此，用于制造第二叠层的聚合体优选为具有胶粘性，优选的胶粘聚合体是一种或更多种，其从丙烯酸酯粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂、异丁烯粘合剂构成组中选择。用于第二叠层的更优选的粘合剂聚合体是聚丙烯酸树脂粘合剂。
如上所述，本发明的含药粘合剂层(2a和2b)可以在施药早期期间快速使芬达尼血液浓度达到有效水平和仍然保持持久的药物释放。这通过以下来完成，从具有较低药物溶解度的第一粘合剂层(2a)中快速释放，紧接着，从具有较高药物溶解度的第二粘合剂层(2b)中恒定药物释放。甚至在第一粘合剂层耗尽药物后，第二粘合剂层可以继续以恒定速率提供充分药物量。因为从第一粘合剂层中快速释放，可以减少达到有效血液浓度所需的时间来得到理想药效。因此，本发明的装置对于芬达尼释放特别有用，因为它提供一快速开始和一相对长期的止痛效果，和这样可以用于减轻伴随手术的或癌症晚期的急剧疼痛。
用于接触皮肤的粘合剂层(2a和2b)的基础表面积通常在5～50cm2范围内，和优选的在10～40cm2范围内。也优选为，第一粘合剂层和第二粘合剂层之间的表面比在1∶9到3∶2范围内，更优选的为在1∶4到2∶3范围内。因此，在这些参数中，经皮释放的芬达尼有效量应该是足以用来缩短达到有效芬达尼血液浓度所需的时间，同时抑制由于超量施药芬达尼造成的任何副作用，而且还提供相对长期的止痛效果。
作为选择，皮肤渗透加强剂可以加入到第一和/或第二粘合剂层(2a，2b)来提高药物经皮的速率。这种渗透加强剂优选为一种或更多种，其从由乙醇、十四烷酸、肉豆蔻酸甲酯、聚乙二醇单酯、丙二醇和其衍生物、具有8-20碳原子脂肪酸、乙醇酸、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、亚油酸和吡咯烷酮及其衍生物构成组中选择。
可剥离背层(3)作为释放衬垫，在使用前其可以从经皮释放系统中脱离，由此可以暴露含药叠层(2a和2b)。这层由本领域众所周知的聚合物做成，其是天生可剥离的或从聚合物中，其通过用硅树脂或碳氟化合物处理表面来提供药物不透性，其很容易脱落。
根据本发明通过皮肤经由双重粘合剂经皮释放系统的药物，也就是芬达尼稳定状态通量优选为在0.5～8.0μg/cm2/hr范围内，和更优选的为在1.0～6.0μg/cm2/hr范围内和能用三天。芬达尼第一天通量优选为在2.0～8.0μg/cm2/hr范围内，和更优选的为在3.0～5.0μg/cm2/hr范围内。芬达尼第一天后通量优选为在0.5～6.0μg/cm2/hr范围内，和更优选的为在1.0～4.0μg/cm2/hr范围内。图3(a)～(d)示出了第一和第二粘合剂层(2a和2b)的其它典型结构，其可以用于本发明。如图3(a)所示，层(2a和2b)的形状可以是矩形。如图3(b)所示，层(2a和2b)的形状可以是同心圆。图3(c)表示层(2a和2b)为交替矩形和图3(d)示出了层(2a和2b)为正常圆形排列中的交替三角形。这些只限于功能性说明，还可以采用其它组成图案或自由顺序的布置。
本发明进一步由下列例子进行说明。这些例子不应该以任何方式限制本发明的范围。
实施例1包含0.7wt％芬达尼的第一粘合剂层(2a，40μm厚)基底如下制造。通过把芬达尼基底溶入60wt％聚二甲基硅氧烷溶液中，然后溶入乙酸乙酯(Dow CorningBIO-PSA 7-4302)在70℃下干燥20分钟来制造粘合剂溶液。然后撒粘合剂溶液来覆盖载体层(1)一半表面，其由铝涂层聚酯膜组成(3M Scotchpak 1009)。
包含10wt％芬达尼的第二粘合剂层(2b，40μm厚)基底如下制造。通过把芬达尼基底溶入38.5wt％丙烯酸酯/醋酸乙烯酯共聚物溶液中，然后溶入乙酸乙酯(National starch DUROTAK 97-4098)在70℃下干燥20分钟来制造另一种粘合剂溶液。然后撒粘合剂溶液来覆盖可剥离背层(3)的一半表面，其由碳氟化合物涂层聚酯膜组成(3M，1022)。
如图2所示，布置层压到它们各自薄膜载体的第一和第二粘合剂层来形成层压的夹层结构片，其把第一粘合剂层(2a)安装进可剥离背层(3)的非撒区域，和把第二粘合剂层(2b)安装进载体层(1)的非撒区域。剪切最后的层压片来产生容纳3cm2第一粘合剂层(2a)和7cm2第二粘合剂层(2b)的表面，得到最后的层压芬达尼装置10，其包含用于芬达尼经皮释放的双重粘合剂系统。对于传统的应用来说，可剥离层(3)将从装置中脱离，暴露每个粘合剂层(2a，2b)的一个表面，其将粘贴到皮肤上和通过每层的粘性来使其处于适当位置。
对于在体外(in vitro)检测来说，在该可剥离层从该装置中剥离后，然后评估上述经皮芬达尼释放系统的皮肤通量。特别是，准备用于检测的扩散细胞，其容积是50ml和采样面积是10cm2。对于皮肤通量的评估使用传统的方法来执行，如参考J.Pharm.Sci.(1983)，72968中所述方法。在把它剪切成适合扩散细胞的形状后，使用上面的层压经皮芬达尼释放系统，通过尸体皮肤测量芬达尼通量。施药后对于第一个24小时来说结果是4.0μg/cm2/hr，和施药后对于24-72小时期间来说结果是1.5μg/cm2/hr。
作为一种间接测量本发明经皮释放系统关于止痛效果和其作用初期效果的方法，测量从该系统中释放的芬达尼累积量达到50μg/cm2的所需时间，它是12小时。施药72小时后系统中芬达尼剩余量是出现在初始层压系统中芬达尼总量的32％，表示68％芬达尼在该段时间期间得到释放。
实施例2使用实施例1中描述的相同方法得到一种层压含芬达尼粘合剂系统，除了第二粘合剂层(2b)中的芬达尼基底浓度是13wt％和第一粘合剂层(2a)和第二粘合剂层(2b)的表面积均为5cm2。
该系统的芬达尼通量测量为施药后对于第一个24小时来说是4.6μg/cm2/hr，和施药后对于24-72小时期间来说是1.4μg/cm2/hr。从本发明系统中释放的芬达尼累积量达到50μg/cm2的所需时间是10小时和施药72小时后系统中芬达尼剩余量是29％。
实施例3使用实施例1中描述的相同方法得到一种层压含芬达尼粘合剂系统，除了第一粘合剂层(2a)具有60μm厚粘合剂层，且芬达尼基底浓度为1.0wt％，第二粘合剂层(2b)具有60μm厚粘合剂层，且芬达尼基底浓度为13wt％，和第一粘合剂层(2a)和第二粘合剂层(2b)的表面积分别为7cm2和3cm2。
该系统的芬达尼通量测量为施药后对于第一个24小时来说是5.2μg/cm2/hr，和施药后对于24-72小时期间来说是1.2μg/cm2/hr。从本发明系统中释放的芬达尼累积量达到50μg/cm2的所需时间是7小时和施药72小时后系统中芬达尼剩余量是28％。
实施例4使用实施例1中描述的相同方法得到一种层压含芬达尼粘合剂系统，除了下列。一种32.5wt％丙烯酸酯聚合物(Monsanto，Gelva 737)溶入到乙酸乙酯、甲苯和乙醇混合的溶剂中，其用来形成第二粘合剂层。第一粘合剂层(2a)具有60μm厚粘合剂层，且芬达尼基底浓度为0.7wt％，第二粘合剂层(2b)具有60μm厚粘合剂层，且芬达尼基底浓度为6wt％，第一粘合剂层(2a)和第二粘合剂层(2b)的表面积分别为2cm2和8cm2。
芬达尼通量测量为施药后对于第一个24小时来说是4.0μg/cm2/hr，和施药后对于24-72小时期间来说是1.4μg/cm2/hr。从本发明系统中释放的芬达尼累积量达到50μg/cm2的所需时间是12小时和施药72小时后系统中芬达尼剩余量是29％。
实施例5使用实施例1中描述的相同方法得到一种层压含芬达尼粘合剂系统，除了下列。一种附加的60wt％聚二甲基硅氧烷溶液的10μm厚粘合剂层(Dow CorningBIO-PSA 7-4302)溶入到不含芬达尼的乙酸乙酯中，其放在可剥离背层(3)的上部。另外，包含芬达尼的第二粘合剂层(2b，例1中的丙烯酸酯/醋酸乙烯酯共聚物)含有12wt％芬达尼基底且具有30μm厚度，放在聚二甲基硅氧烷上，使得粘合剂层具有40μm总厚度。和具有40μm厚的第一粘合剂层与例1中一样。换句话说，第一和第二粘合剂层的总皮肤接触表面是聚二甲基硅氧烷聚合物。
芬达尼通量测量为施药后对于第一个24小时来说是4.1μg/cm2/hr，施药后对于24-72小时期间来说是1.6μg/cm2/hr。从本发明系统中释放的芬达尼累积量达到50μg/cm2的所需时间是12小时和施药72小时后系统中芬达尼剩余量31％。芬达尼的通量和剩余量非常接近例1中的。然而，在72小时期间，另外增加的硅氧烷层的粘合度表示优越于例1中第二粘合剂层(2b)的粘合度。
比较例1关于芬达尼的通量和剩余量的测量通过使用传统的芬达尼储存片(Durogesic)来执行。传统使用的芬达尼储存片是具有圆边的矩形片。该片包含芬达尼基底(2.5mg)-包含凝胶、适当量的羟乙基纤维素、乙醇和纯净水，其填充进载体层和释放控制层之间的空间，载体层由聚酯/亚乙基乙烯醋酸盐层压薄膜构成，释放控制层由亚乙基乙烯醋酸盐组成。所述释放控制层用粘合剂层和可剥离背衬层进行层压。
芬达尼通量测量为施药后对于第一个24小时来说是2.8μg/cm2/hr，和施药后对于24-72小时期间来说是1.3μg/cm2/hr。从本发明系统中释放的芬达尼累积量达到50μg/cm2的所需时间是16小时和施药72小时后系统中芬达尼剩余量46％。当这个例子与使用例5的双重粘合剂层压系统得到的结果进行比较，可以看出例5中的芬达尼初始通量、从24小时到72小时持久释放、达到50μg/cm2花费的时间和留在装置中剩余的芬达尼在每个检测区域里都优于商业系统的。
比较例2一种具有50μm厚的压敏粘合剂层以及12wt％芬达尼基底通过在载体层顶部撒粘合剂溶液来制成，其由铝涂层聚酯膜组成(3M Scotchpak 1009)。通过把芬达尼基底溶入38.5wt％丙烯酸酯/醋酸乙烯酯共聚物溶液中，然后溶入溶液中(National starch DUROTAK 97-4098)其中丙烯酸酯/醋酸乙烯酯共聚物作为一种粘合剂溶入乙酸乙酯，接着在70℃下干燥20分钟。一种由碳氟化合物涂层聚酯膜(3M，Scotchpak 1022)组成的可剥离背层放在所得片的顶部和剪切其来产生10cm2三叠层复合材料。
芬达尼通量测量为施药后对于第一个24小时来说是3.0μg/cm2/hr，和施药后对于24-72小时期间来说是1.5μg/cm2/hr。从本发明系统中释放的芬达尼累积量达到50μg/cm2的所需时间是15小时和施药72小时后系统中芬达尼剩余量40％。当从这个例子中得出数据与例5中的结果进行比较，可以看出例5中的芬达尼初始通量、从24小时到72小时持久释放、达到50μg/cm2花费的时间和留在装置中剩余的芬达尼在每个检测区域里都优于该例子中得到的。
虽然上述例子和说明示出了一种用于芬达尼经皮释放的含芬达尼层压粘合剂系统的结构，但相同的技术可以用来释放其它活性渗透或药物经皮或粘膜。因此，上述例子仅仅是完整和优选的实施例的说明，其可以用于本发明的实践中。本发明直接公开了双重含药粘合剂层压经皮释放系统，其中在施药早期期间该药可以依靠一层具有限定药物溶解度的粘合剂层迅速释放，和依靠第二层具有较大药物溶解度的粘合剂层，达到全身治疗水平和保持持续的长期疗效。因此，在此处出现的指标范围内，本领域技术人员很容易执行得到优化配置的一定量试验。因此，本发明的范围只由下面权利要求和其功能等价物来限定。
权利要求
1.一种双重含药粘合剂经皮药物释放系统，包含1)载体层，2)第一含药粘合剂层和第二含药粘合剂层，所述每层具有邻近和远端表面，其中每层设置相互邻近且每层具有层压到所述载体层的远端表面，以及3)可剥离背层，其设置和层压在所述第一和第二粘合剂层的邻近表面层上。
2.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第二粘合剂层具有比所述第一粘合剂层更大的所述药物溶解度。
3.根据权利要求2所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第一粘合剂层聚合物的药物溶解度在1.0～20mg/ml范围之内。
4.根据权利要求2所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第二粘合剂层聚合物的药物溶解度在30～200mg/ml范围之内。
5.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第一粘合剂层药物含量在0.1～5.0wt％范围之内。
6.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第二粘合剂层药物含量在1.0～20wt％范围之内。
7.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第一粘合剂层的粘合剂聚合物选自硅树脂粘合剂、改性硅树脂粘合剂和其混合物中的一种成分。
8.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第二粘合剂层的粘合剂聚合物选自丙烯酸酯粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂、异丁烯粘合剂和其混合物中的一种成分。
9.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述层压含药粘合剂层还包含渗透加强剂。
10.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述药物是从下组中选择一种，该组由以下药物构成抗生素和抗病毒剂、镇痛剂、减食欲药、抗肠虫剂、抗关节炎药、防气喘药、防惊厥剂、抗镇静剂、防糖尿病药物、抗腹泻药、抗组胺药、消炎药、防偏头痛制剂、抗呕吐剂、抗肿瘤药、抗帕金森氏综合症药物、抗瘙痒剂、防精神病药、抗发热药、抗痉挛药、抗胆硷能药、拟交感神经药、黄嘌呤诱导剂、心血管制剂、抗心律失常药、抗高血压药、利尿剂和抗利尿剂、血管舒张药、血管收缩药、减充血剂、激素、免疫抑制剂、肌肉弛缓药、副交感神经阻滞药、精神兴奋剂、镇静剂和镇定药。
11.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述药物是止痛剂。
12.根据权利要求1所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述药物是芬达尼。
13.根据权利要求12所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第一粘合剂层聚合物的芬达尼溶解度在1.0～20mg/ml范围之内和所述第二粘合剂层聚合物的芬达尼溶解度在30～200mg/ml范围之内。
14.根据权利要求12所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第一粘合剂层的芬达尼含量在0.1～5.0wt％范围之内和所述第二粘合剂层的芬达尼含量在1.0～20wt％范围之内。
15.根据权利要求12所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述第二粘合剂层的粘合剂聚合物是丙烯酸酯共聚物粘合剂。
16.根据权利要求12所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述双重含药粘合剂层的第一和第二粘合剂层具有在1∶9～3∶2范围内的表面比。
17.根据权利要求12所述的双重含药粘合剂经皮药物释放系统，其中所述双重含药粘合剂层的第一和第二粘合剂层具有在1∶4～2∶3范围内的表面比。
全文摘要
一种双重含药粘合剂经皮药物释放系统,其包含:一载体层;第一含药粘合剂层和第二含药粘合剂层,所述每层具有邻近和远端表面,其中每层设置相互邻近且每层具有层压到所述载体层的远端表面;一可剥离背层,其设置和层压在所述第一和第二粘合剂层的邻近表面层上。
文档编号A61K47/32GK1378471SQ00814079
公开日2002年11月6日 申请日期2000年10月6日 优先权日1999年10月11日
发明者崔永权, 柳贤硕, 尹蕙情, 金浩镇 申请人:株式会社三养社