一种伊班膦酸钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种原料药的合成工艺，特别是伊班膦酸钠的合成工艺，属于药物合 成工艺领域。
【背景技术】
[0002] 双膦酸盐类药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨 质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等，应用前景十分广阔。
[0003] 伊班膦酸钠（IbandronateSodium)是继奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠之 后的新一代双膦酸盐类药物，是最新一代双膦酸盐类药物，具有高效、低毒和使用方便等优 点，同时有口服和静脉两种剂型。
[0004] 伊班膦酸钠化学名为：[1_羟基-3- (N-甲基-N-戊胺基）亚丙基]双膦 酸单钠盐一水合物，英文名：[l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylaino)propylidene] bisphosphonicacidmonosodiumsalt，其结构式为：
【主权项】
1. 一种伊班膦酸钠的制备方法，其特征是包含以下步骤： (1) 焦磷酸盐酸盐制备： 由原料3- (N-甲基-N-正戊基胺)丙酸盐酸盐、亚磷酸和三氯化磷直接加热反应，得到 焦磷酸盐酸盐，产物直接用于下一步； (2) 伊班膦酸钠粗品制备 向上述步骤得到的焦磷酸盐酸盐加纯化水升温溶解后，搅拌回流6~10小时后降至室 温，用50%氢氧化钠溶液调节pH4. 1~4. 8,加入活性炭室温搅拌0. 5h，过滤后滴加乙醇，析 晶完全后，过滤干燥得伊班膦酸钠粗品； (3) 伊班膦酸钠精制 将伊班膦酸钠粗品用乙醇与水，丙酮与水的混合溶剂各重结晶一次，得到伊班膦酸钠。
2. 根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：3-(N-甲基-N-正戊 基 胺）丙酸盐酸盐，亚磷酸和三氯化磷的摩尔比为：3-(N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐 酸盐：亚磷酸：三氯化磷=1 : 2. 4 : 2. 4。
3. 根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：在加回流装 置中，加入3-(N-甲基-N-戊胺基）丙酸盐酸盐和亚磷酸，搅拌升温至75~80°C，固 体融化透明，在70~80°C滴加三氯化磷1~2h，滴加时接尾气吸收装置吸收刺激性的酸性 气体，三氯化磷滴加完毕后溶液慢慢固化，停止搅拌固液反应6h。
4. 根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：焦磷酸盐酸盐：纯化 水=1:4(W/V)〇
5. 根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：伊班膦酸钠粗品：纯 化水：乙醇=1:4:3(W/V/V)。
6. 根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：伊班膦酸钠粗品：纯 化水：丙酮=1:4:3 (W/ V/V)。
7. 根据权利要求1所述的伊班膦酸钠的合成方法，其特征在于：向伊班膦酸钠粗品加 入纯化水，55~60°C搅拌澄清；过滤后，向母液中搅拌滴加乙醇，室温搅拌3~5h，过滤烘 干；再加入纯化水加热溶解，回流分出0. 3倍体积的溶剂，冷却至室温，加入丙酮搅拌6~ l〇h，过滤烘干。
【专利摘要】本发明是有关一种药物的合成方法，具体是伊班膦酸钠的制备方法，包括以下步骤：将3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐酸盐、亚磷酸和三氯化磷直接反应，得到1-羟基-3-（甲基戊基胺）-丙烷-1,1-双焦磷酸盐酸盐，水解后直接与氢氧化钠成盐得到伊班膦酸钠粗品，经乙醇与水、丙酮与水的混合溶剂各重结晶一次，得到伊班膦酸钠。本发明在合成焦磷酸盐酸盐的步骤中，未使用任何溶剂，进行固-液反应，无需搅拌，无需后处理，产物直接用于下一步。已报道的一些方法使用氯苯、碳酸二乙酯等有机溶剂来分散反应体系，生成物呈油块状，不利于搅拌和反应后处理，相比而言，本发明不仅减少了产品中的杂质种类，消除了氯苯或碳酸二乙酯等有机溶剂引起的毒性，而且避免了搅拌困难，粘附于搅拌器和瓶壁上，便于工业化生产。
【IPC分类】C07F9-38
【公开号】CN104628768
【申请号】CN201510099414
【发明人】王栋, 汪武卫, 刘兴超
【申请人】江苏正大清江制药有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年3月6日