一种利塞膦酸钠的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明及药物合成领域，特别涉及一种利塞膦酸钠的制备方法。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症是一种全身性骨代谢疾病，以骨量减少和骨结构破坏为特征，是老年 人尤其是绝经后妇女的常见病和多发病。利塞膦酸钠为美国宝洁公司与HoechstMarion Roussel公司联合开发的第三代双膦酸盐类药物，其片剂1999年10月在瑞典首次批准用 于骨质疏松症。2000年4月美国FDA批准本品用于妇女绝经后骨质疏松症和长期糖皮质 激素治疗导致的骨质疏松症的防治。而制备利塞膦酸钠的关键中间体为3-吡啶乙酸盐酸 盐，现有技术中制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法存在如下技术缺陷：1、多以烟酸为起始反应 物，反应步骤较多，反应时间较长，中间体的分离操作繁琐，导致利塞膦酸钠的产率很低；2、 反应条件苛刻，如使用昂贵的还原剂四氢铝锂和剧毒氰化物。
【发明内容】
[0003] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应步骤少、反应时间短、后处 理简单且产物收率较高的利塞膦酸钠的制备方法。
[0004] 本发明的技术方案是这样实现的：一种利塞膦酸钠的制备方法，包括如下步骤：
[0005] (1)将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来；
[0006] (2)3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式（I)所示的重氮酮化合物：
【主权项】
1. 一种利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来； (2) 3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式（I)所示的化合物：
(3) 在催化剂和水的共同作用下生成3-吡啶こ酸； (4) 加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3-吡啶こ酸盐酸盐； (5) 在三氯化磷和亚磷酸存在，3-吡啶こ酸盐酸盐转化为利塞膦酸； (6) 利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠。
2. 根据权利要求1所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，在步骤（1)中：在 15-25°C，将3-吡啶甲酰氯盐酸盐加入到中性有机溶剂和碱性有机溶剂组成的混合物中， 撹拌，静置分层，分离出中性有机溶剂层。
3. 根据权利要求2所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，所述中性有机溶剂为 醚类化合物、羧酸与醇形成的酯类化合物、以及煤油三者中的任意ー种或多种，所述碱性有 机溶剂为叔胺类化合物。
4. 根据权利要求3所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，在步骤（2)中， 在-KTC~_5°C，将重氮甲烷溶于こ醚得到饱和重氮甲烷こ醚溶液，重氮甲烷与3-吡啶甲 酰氯盐酸盐的物质的量之比为1:1，然后在撹拌下将中性有机溶剂层加入到饱和重氮甲烷 こ醚溶液中，搅拌反应2-10小时。
5. 根据权利要求4所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，在步骤（3)中：所述 催化剂为氧化银和氧化铜中的ー种或两种，反应温度为30-40°C，反应时间大于或等于5小 时，过滤除去固体不溶物。
6. 根据权利要求5所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，在步骤（4)中：在反应 温度为40~50 °C°C时，将质量百分比浓度为15-25%的盐酸加入到步骤（3)得到的滤液 中，盐酸与步骤（3)得到的滤液的体积比为1:1，撹拌5-10小时，分离有机相和无机相，将无 机相浓缩后直接用于下ー步反应或浓缩后得到3-吡啶こ酸盐酸盐。
7. 根据权利要求6所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，在步骤（5)中：将步骤 (4)中得到的3-吡啶こ酸盐酸盐或浓缩液、亚磷酸和氯苯加入到三颈瓶中，撹拌加热至回 流，滴加三氯化磷，滴加完毕继续回流，冷却至室温，倾去氯苯，剰余物中加入浓盐酸和水， 回流，加活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至干，剰余物加入无水こ醇，过滤，滤饼用水重结 晶，干燥，得到的白色固体即为利塞膦酸。
8. 根据权利要求3-7任一所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，所述醚类化合 物为直链烷基叔丁基醚，所述酯类化合物为こ酸こ酯、こ酸丙酯或こ酸丁酯，所述叔胺类化 合物为三辛胺或三葵胺。
9. 根据权利要求8所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，所述中性有机溶剂为 甲基叔丁基醚、こ酸丁酯和煤油按照体积比3~6 :0. 3~0. 8 :10~15组成的混合物。
10.根据权利要求7任一所述的利塞膦酸钠的制备方法，其特征在于，在步骤（6)之后 还包括如下利塞膦酸钠纯化步骤：将得到利塞膦酸钠溶解在水、异丙醇和乙二醇二こ醚的 混合溶液中，水、异丙醇和乙二醇二こ醚的体积比为30:8:17,加热至60°C，并持续加热至 固体全部溶解，用活性炭脱色，冷却至5°C时过滤，滤饼用5°C的水洗涤，40°C干燥2小时得 精制利塞勝酸纳。
【专利摘要】本发明公布了一种利塞膦酸钠的制备方法包括如下步骤：(1)将3-吡啶甲酰氯盐酸盐中的3-吡啶甲酰氯游离出来；(2)3-吡啶甲酰氯与重氮甲烷反应生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物；(3)在催化剂和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸；(4)加入盐酸，分离有机相和无机相，将无机相蒸发浓缩，得3-吡啶乙酸盐酸盐；(5)在三氯化磷和亚磷酸存在，3-吡啶乙酸盐酸盐转化为利塞膦酸；(6)利塞膦酸与氢氧化钠溶液反应生成利塞膦酸钠。本发明利塞膦酸钠的制备方法具有反应步骤少、反应时间短、后处理简单且产物收率较高的优点。
【IPC分类】C07F9-58
【公开号】CN104628770
【申请号】CN201510101045
【发明人】何新蕾, 丁素君, 睢超霞, 于栋, 张会芬
【申请人】何新蕾
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年3月9日